Eficacia y seguridad de upatinib en el tratamiento de fístulas anal activas en la enfermedad de Crohn

La enfermedad de Crohn (CD) es una enfermedad inflamatoria crónica no específica del intestino, y la fístula anal es la lesión perianal más común en la EC. La fístula anal activa se refiere a la infección de la fístula, que causa dolor perianal, secreción, enrojecimiento, hinchazón e incluso fiebre en los pacientes. Los biológicos son actualmente los medicamentos más utilizados para tratar la fístula anal de CD. Los estudios con la curación de la fístula como el punto final principal de la observación muestran que la tasa de remisión clínica de la fístula es de aproximadamente el 50% como máximo. La fístula anal de CD es difícil de tratar, tiene una alta tasa de recurrencia, afecta seriamente la calidad de vida de los pacientes y consume una gran cantidad de recursos médicos.

La fístula anal de CD es un subtipo especial de CD, y explorar la fístula anal de CD tiene una importancia clínica muy importante. La incidencia de la fístula anal en pacientes con EC asiáticos es significativamente mayor que la de los pacientes con EC occidental; El pronóstico de los pacientes con EC con fístula anal es peor, y el riesgo de estenosis o perforación intestinal es de 3 a 4 veces mayor que el de los pacientes sin fístula anal; Aproximadamente el 10% de los pacientes presentan la fístula anal como la primera manifestación de la EC, y los síntomas de la fístula anal afectan más la calidad de vida de los pacientes durante el curso de la enfermedad; Los genes de susceptibilidad de los pacientes con fístula anal de CD son diferentes de los de otros pacientes con EC, y los genes de susceptibilidad de la población de EC asiática son diferentes de los de la población occidental. Nuestro estudio anterior incluyó pacientes con EC HAN del sur de China para su análisis y encontró que los polimorfismos en los genes IRGM, AOX1 y NKX2-3 están asociados con el desarrollo de fístula anal. Los productos biológicos son proteínas complejas que requieren inyección para el tratamiento, tienen inmunogenicidad, son propensas a la insuficiencia secundaria y son relativamente caras. En contraste, los medicamentos de molécula pequeña tienen un peso molecular relativamente pequeño, son más fáciles de pasar a través de las membranas celulares; Tener una vida media corta y se puede tomar por vía oral; no tiene antigenicidad o inmunogenicidad, y tiene una mejor eficacia sostenida; y tienen costos de producción más bajos.

Upadacitinib fue aprobado para el tratamiento de la EC el 30 de junio de 2023, y es el primer fármaco de molécula pequeña aprobada para el tratamiento de EC en China. El New England Journal of Medicine publicó recientemente los resultados de un estudio clínico de fase 3 de upadacitinib para EC [8]: en el estudio del período de inducción, la tasa de remisión clínica del grupo de tratamiento de 45 mg de upadacitinib fue más alta que la del grupo placebo (estudio U-Excel, 49.5% vs. 29.1%; Estudio U-Exceed, 38.9% frente a 21.1%), y la tasa de respuesta endoscópica también fue más alta que la del grupo placebo (estudio U-Excel, 45.5% frente a 13.1%; Estudio U-Excede, 34.6% frente a 3.5%); En el estudio del período de mantenimiento (endure U), las tasas de remisión clínica (37.3% y 47.6%) y las tasas de respuesta endoscópica (27.6% y 40.1%) de los grupos de tratamiento Upadacitinib 15 mg y 30 mg en la semana 52 fueron más altas que las del grupo placebo (15.1% y 7.3%). Los resultados del estudio anteriores muestran que upadacitinib es efectivo en el tratamiento de CD. Sin embargo, como un nuevo fármaco de molécula pequeña, la eficacia de upadacitinib para el subtipo especial de la fístula anal de CD no está clara.

JAK/STAT está involucrado en la inmunidad innata y adaptativa. Después de la activación, la señal se transmite rápidamente desde la membrana hasta el núcleo, y luego se activan las citocinas, se promueve el transporte de glóbulos blancos y se inicia la proliferación celular, lo que desencadena la inflamación intestinal y juega un papel importante en la patogénesis de la CD. La vía de señalización JAK/STAT también puede ser un mecanismo patogénico importante de la fístula anal de CD. Manreet et al. descubrió que los pacientes con fístula anal de CD tienen variaciones genéticas en la vía de señalización JAK/STAT [9]. Upadacitinib se dirige e inhibe JAK1. Mecánicamente, puede ser efectivo para la fístula anal de CD. En la actualidad, solo están disponibles datos de análisis de subgrupos post hoc de los tres estudios clínicos mencionados sobre CD (aún no publicado). En estos estudios, las tasas de remisión completa de pacientes con fístulas activas tratadas con diferentes dosis de upadacitinib en la semana 52 fueron del 25% (3/12) y 10% (1/10), respectivamente, que fueron superiores al grupo placebo (0%, 0/23 y 0/7). Sin embargo, el número de casos activos de fístula incluidos en este análisis de subgrupos post hoc fue relativamente pequeño, y los sujetos del estudio eran en su mayoría poblaciones occidentales. Por lo tanto, se necesitan más datos de eficacia sobre este nuevo fármaco de molécula pequeña para fístulas de CD en la población china.

Por lo tanto, este estudio tiene la intención de incluir pacientes con EC con fístulas activas y usar un enfoque de estudio clínico de un solo brazo para explorar la eficacia de upadacitinib en el tratamiento de pacientes con fístula de CD china. Esto se preparará para los ensayos controlados aleatorios (ECA) posteriores para investigar más a fondo la eficacia de las diferentes dosis de upadacitinib en el tratamiento de fístulas y comparar la eficacia de upadacitinib con otros agentes biológicos en el tratamiento de fístulas, y también proporciona más evidencia médica basada en evidencia para la selección de drogamas de fístulas CD.

Nuestro hospital es uno de los mayores centros de enfermedad inflamatoria intestinal del país. Además, debido a la reputación del departamento de cirugía anorrectal, ha reunido una gran cantidad de pacientes con fístula, proporcionando una garantía para el número de casos en este estudio.