放射疗法加上苯甲酸(QL1706),再丙替尼和Capox作为PMMR/MSS LARC的新辅助治疗。
短期放疗与苯甲酸(QL1706),雷德拉非尼和Capox Neoadjuvant疗法结合使用,用于局部晚期直肠癌:多中心,前瞻性,随机,II期临床试验
这项研究是一项多中心,前瞻性,随机,双臂,II期临床试验,旨在评估短期放疗的功效,结合了苯甲酸(QL1706)(QL1706),雷莫拉菲尼,Capox和Capox作为新辅助治疗局部晚期直肠癌的疗效。 此外,该研究旨在探索血液,尿液,粪便和肿瘤组织中的生物标志物与治疗功效之间的关系。
合格的参与者(PMMR/MSS局部晚期直肠癌)以1:1的比例随机分配,而MRF随机分为随机分析(+ vs.-)。
参与者将:
- A组患者接受了两个QL1706,再丙替尼和Capox诱导疗法的循环,然后进行顺序的短道放射疗法,然后继续进行四个QL1706,Regorafenib和Capox巩固疗法的四个周期。
- B组患者接受了短途放射疗法,然后接受了六个QL1706,雷莫非尼和Capox巩固疗法的循环。
在A组中进行了两个新辅助治疗和B组六个周期的两个循环后,评估了功效,并根据功效做出了有关手术或注意等待的决定。
研究概览
地位
条件
详细说明
结直肠癌(CRC)是全球第三大最常见的恶性肿瘤。 局部晚期直肠癌(LARC)的标准治疗方法包括新辅助化学疗法,全肠直肠切除术(TME)和术后辅助化疗。 但是,遥远的转移和术后并发症仍然是主要挑战。 通过将辅助化学疗法推进新辅助阶段,新辅助治疗(TNT)已显着提高了患者的依从性和肿瘤反应率。 MSKCC研究表明,在TNT方案下,肿瘤反应率高达90%,其中30%的患者达到了病理或临床完全反应(PCR或CCR)。 计时试验进一步证实,TNT显着提高了PCR率,而不会增加副作用或手术并发症。
免疫疗法在DMMR/MSI-H CRC中显示出显着的功效。 利基研究表明,双重免疫疗法在DMMR结直肠癌患者中获得了100%的病理反应。 但是,PMMR/MSS CRC对免疫疗法不敏感,但是某些患者可能仍会受益于抗血管生成剂(例如雷莫非尼)或CTLA-4 4抗体。 Regonivo研究表明,PMMR/MSS CRC患者的客观缓解率(ORR)为36.0%,而RIN研究将ORR进一步增加到27.6%。
放射疗法与免疫疗法相结合已成为LARC的一种新治疗方式。 联盟研究发现,短期放疗,然后是顺序的PD-1抗体和Capox化学疗法将PCR率提高到39.8%。 火炬研究探讨了短期放疗与PD-1抗体和Capox化学疗法相结合的有效性,达到了50%以上的CR率。 里贾纳(Regina)的研究进一步进行,使用短期放疗与雷莫非尼(Regorafenib)和尼伏光(Nivolumab)相结合,达到了CR率为44.4%。
Aiparolizumab(QL1706)是一种靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体,通过协同作用增强T细胞激活和抗肿瘤反应。 2024年9月,QL1706被批准用于治疗复发或转移性宫颈癌。 基于现有研究,短期放射疗法结合免疫疗法(PD-1抗体,CTLA-4抗体),再氨基替尼和Capox化学疗法可能会显着提高PMMR/MSS LARC患者的功效,保证进一步探索其安全性和有效性。
合格的参与者(PMMR/MSS局部晚期直肠癌)以1:1的比例随机分配,而MRF随机分为随机分析(+ vs.-)。 A组患者接受了两个QL1706,再丙替尼和Capox诱导疗法的循环,然后进行顺序的短道放射疗法,然后继续进行四个QL1706,Regorafenib和Capox巩固疗法的四个周期。 B组患者接受了短途放射疗法,然后接受了六个QL1706,雷莫非尼和Capox巩固疗法的循环。 在A组中进行了两个新辅助治疗和B组六个周期的两个循环后,评估了功效,并根据功效做出了有关手术或注意等待的决定。 术后辅助治疗的需求由研究者确定。
功效评估:实现临床完全反应的患者(CCR)可能会采取观察和等待策略; CCR接近CCR的患者可能会进行跨局部切除;患有部分反应(PR)或稳定疾病(SD)的患者将接受根本手术。 术后辅助治疗的需求由研究者确定。 根据目前的指南治疗局部进行性疾病(PD)或远处转移的患者。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名:Kai Han, M.D.
- 电话号码:+8618602042643
- 邮箱:hankai@sysucc.org.cn
学习地点
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Guangdong
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Guangzhou、Guangdong、中国、510060
- 招聘中
- Dept. of Colorectal Surgery, Sun Yat-sen University Cancer Center. Yuexiu District, Dongfeng East Road 651
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接触:
- Kai Han, M.D.
- 电话号码:+86-18602042643
- 邮箱:hankai@sysucc.org.cn
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首席研究员:
- Peirong Ding, M.D.
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准:
- 年龄:18-75岁。
- 病理学:组织学确认的直肠腺癌,较低的肿瘤边缘距离肛门边缘≤12cm。
初始临床阶段:CT3-4AN0M0或CT1-4AN+M0,无论MRF,EMVI或LLNM状态如何。
术前分期方法:胸部和腹部CT,骨盆MRI,内窥镜超声(EUS)或转直肠超声检查。
- PMMR/MSS状态:研究中心病理学部的免疫组织化学(IHC)确认的PMMR,或PCR或NGS确认的MSS/MSI-L。
- ECOG性能状态:0-1。
- 知情同意:自愿同意参加并签署知情同意书。
- 没有事先治疗:没有先前针对直肠腺癌的疗法,包括放疗,化疗或手术。
- 计划手术:计划在完成新辅助治疗后进行手术。
- 预期生存:≥6个月。
足够的器官和骨髓功能,符合以下所有(没有血液产品,生长因子或其他造血支持药物,在第一次给药前14天内使用):
血液学:
绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×10^9/L血小板计数≥100×10^9/L血红蛋白≥90g/L
血清生物化学:
血清白蛋白≥30g/l总胆红素≤1.5×ULN ALT≤2.5×ULN,AST≤2.5×ULN碱性磷酸酶(ALP)≤2.5×ULN
血清肌酐≤1.5×ULN,或肌酐清除率(CRCL)≥50mL/min,由Cockcroft-Gault公式计算:
避孕:
在第一个研究剂量之前的72小时内,有生育潜力的妇女必须在研究剂量之前的72小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验,并且在研究期间必须使用有效的避孕措施(例如,口腔内装置,口服避孕药或障碍法)以及最终剂量后的120天。
具有生育潜力伴侣的男性参与者必须在手术上是无菌的,或者必须同意在研究期间和最终剂量后120天使用有效的避孕。
- 合规性和后续行动:表现出良好的合规性,并同意参加后续访问。
- 生物样品:同意提供血液,尿液,粪便和肿瘤组织样品。
排除标准:
Active Autoimmune Disease: Any active autoimmune disease requiring systemic treatment (i.e., disease-modifying medications, corticosteroids, or immunosuppressive agents) within 2 years prior to enrollment (e.g., myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, interstitial pneumonitis, uveitis, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis,垂体炎,全身血管炎,肾炎,甲状腺功能亢进,甲状腺功能减退症,结缔组织疾病混合性组织)。
例外:白癜风或童年哮喘,在成年后完全解决了没有治疗。
需要支气管扩张剂治疗的哮喘是不合格的。 生理替代疗法(例如,用于肾上腺/垂体不足的甲状腺激素,胰岛素或低剂量类固醇)不被视为全身治疗。
- Concurrent Systemic Therapy: Use of systemic corticosteroids (≥10 mg/day of prednisone or equivalent) or other immunosuppressants (e.g., cyclosporine, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide) within 14 days before the first dose, or use of immunostimulants (e.g., interferon, interleukin-2) within 4 weeks在第一次剂量之前。
- 实时疫苗:在第一次剂量之前的30天内或在研究期内潜在的30天内接收活疫苗。
- 抗生素使用:在首次剂量前30天内通过任何途径对广谱抗生素进行施用。
- 先前的抗癌疗法:任何先前的抗肿瘤疗法(放疗,化学疗法,手术[不包括活检],PD-1/CTLA-4双免疫疗法,再丙替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂)。
- 无法切除的因素:被认为是无法切除的肿瘤或进行手术禁忌症的参与者或拒绝手术的肿瘤。
- 免疫缺陷:HIV感染,任何其他获得或先天性免疫缺陷障碍,或器官或同种异体骨髓移植史(不包括角膜移植)。
肝炎B/C共同感染:
HBsAg阳性和/或HBCAB阳性,HBV DNA> 10^4拷贝/ml(≈2000iu/ml)。
HCV-RNA> 10^3拷贝/ml抗HCV抗体阳性。 HBSAG和HCV-RNA呈阳性的患者被排除在外。
- 其他恶性肿瘤:过去5年内的任何其他恶性肿瘤或同时发生的恶性肿瘤,除了治疗的皮肤或宫颈癌的基底细胞癌。
- 不受控制的积液:不受控制的胸膜积液,心包积液或需要排水的腹水。
- 严重的肺部疾病:已知的活性肺结核,放射性肺炎,药物诱发的肺炎或其他严重的肺部疾病/障碍。
- 肾衰竭:需要血液透析或腹膜透析的肾衰竭。
- 主动感染或发烧:活跃感染,在研究治疗前7天内无法解释的38.5°C≥38.5°C,或基线WBC计数> 15×10^9/l。
心脏病:控制不善或临床意义的心脏病,包括:
NYHA II类或更高的心力衰竭,LVEF <50%不稳定的心绞痛心肌梗死在随机临床上临床意义上的心律不齐之前的1年内需要治疗或干预QTC> 450 ms(男性)或QTC> 470 ms(女性)
- 高血压:尽管降压治疗或高血压危机/脑病病史,控制不良(收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg)。
- 最近的血栓形成:入学前6个月内的动脉或静脉血栓形成(例如,中风,短暂性缺血性发作,脑出血,脑梗塞,深静脉血栓形成,深静脉血栓形成,肺栓塞)。
- 凝血病:已知的遗传性或获得性出血/血栓性疾病(例如,血友病,凝血病)。
- 大量出血:出血的证据或历史。 在研究治疗前4周内的任何≥3级出血(每CTCAE v5.0)。
- 血管侵袭:研究期间肿瘤侵袭主要血管或很可能,可能导致通过成像判断的威胁生命的出血。
- 伤口或溃疡:严重,未造成的或裂伤的伤口,活跃的溃疡或未治疗的裂缝。
- 主要血管疾病:研究治疗前6个月内的主要血管疾病(例如,需要手术修复动脉瘤或最近的周围动脉血栓形成)。
- 大手术:在研究治疗前4周内进行大手术(诊断除外),或计划在研究期间进行大手术(不包括计划的研究相关程序)。
- 腹瘘,穿孔或脓肿:研究治疗前6个月内的此类事件。
- 长期NSAID或抗凝剂:需要长期或高剂量NSAID(≥325mg阿司匹林)或抗凝治疗。
- 已知的药物过敏:对任何研究药物及其与该试验相关的研究的疑似或已知过敏。
- 单克隆抗体超敏反应:对任何单克隆抗体的严重超敏反应的病史,或已知的超敏反应/对QL1706,雷莫拉菲尼,奥沙利铂,capecitabine或任何成分的病史。
- 吞咽困难:无法或难以吞咽口腔研究药物。
- 怀孕或母乳喂养:怀孕或哺乳的妇女。
- 其他因素:可能影响研究结果或导致过早终止的任何其他因素,包括需要结合治疗的严重疾病(包括精神疾病),严重的实验室异常或家庭/社会环境,在研究人员的判断中,患者安全或研究综合性。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:随机化
- 介入模型:并行分配
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的:诱导化疗组
A组患者接受两个周期的QL1706、瑞戈非尼和CAPOX诱导治疗,随后进行短程序贯放疗,然后继续四个周期的QL1706、瑞戈非尼和CAPOX巩固治疗。
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A组患者接受了两个QL1706,再丙替尼和Capox诱导疗法的循环,然后进行顺序的短道放射疗法,然后继续进行四个QL1706,Regorafenib和Capox巩固疗法的四个周期。 LPAROMLIMAB和TUVONLALIMAB注射(QL1706):在新辅助治疗阶段,每3周(Q3W)在第1天,静脉注射(IV)5 mg/kg。 再丙替尼:80 mg,口服(PO),每天一次(QD),第1-14天,在新辅助治疗阶段每3周(Q3W)。 Capox:奥沙利铂(130 mg/m²,IV 2小时,第1天,每3周(Q3W))+卡皮替滨(1000 mg/m²,PO,PO,每天两次(BID),第1-14天,每3周(Q3W))。 短期放射疗法:总剂量为25G,包括5 Gy至临床目标体积的5个部分,而无需增强剂量。 B组患者接受了短途放射疗法,然后接受了六个QL1706,雷莫非尼和Capox巩固疗法的循环。 LPAROMLIMAB和TUVONLALIMAB注射(QL1706):在新辅助治疗阶段,每3周(Q3W)在第1天,静脉注射(IV)5 mg/kg。 再丙替尼:80 mg,口服(PO),每天一次(QD),第1-14天,在新辅助治疗阶段每3周(Q3W)。 Capox:奥沙利铂(130 mg/m²,IV 2小时,第1天,每3周(Q3W))+卡皮替滨(1000 mg/m²,PO,PO,每天两次(BID),第1-14天,每3周(Q3W))。 短期放射疗法:总剂量为25G,包括5 Gy至临床目标体积的5个部分,而无需增强剂量。 |
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实验性的:巩固化疗组
B组患者接受短程放疗,随后进行六个周期的QL1706、瑞戈非尼和CAPOX巩固治疗。
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A组患者接受了两个QL1706,再丙替尼和Capox诱导疗法的循环,然后进行顺序的短道放射疗法,然后继续进行四个QL1706,Regorafenib和Capox巩固疗法的四个周期。 LPAROMLIMAB和TUVONLALIMAB注射(QL1706):在新辅助治疗阶段,每3周(Q3W)在第1天,静脉注射(IV)5 mg/kg。 再丙替尼:80 mg,口服(PO),每天一次(QD),第1-14天,在新辅助治疗阶段每3周(Q3W)。 Capox:奥沙利铂(130 mg/m²,IV 2小时,第1天,每3周(Q3W))+卡皮替滨(1000 mg/m²,PO,PO,每天两次(BID),第1-14天,每3周(Q3W))。 短期放射疗法:总剂量为25G,包括5 Gy至临床目标体积的5个部分,而无需增强剂量。 B组患者接受了短途放射疗法,然后接受了六个QL1706,雷莫非尼和Capox巩固疗法的循环。 LPAROMLIMAB和TUVONLALIMAB注射(QL1706):在新辅助治疗阶段,每3周(Q3W)在第1天,静脉注射(IV)5 mg/kg。 再丙替尼:80 mg,口服(PO),每天一次(QD),第1-14天,在新辅助治疗阶段每3周(Q3W)。 Capox:奥沙利铂(130 mg/m²,IV 2小时,第1天,每3周(Q3W))+卡皮替滨(1000 mg/m²,PO,PO,每天两次(BID),第1-14天,每3周(Q3W))。 短期放射疗法:总剂量为25G,包括5 Gy至临床目标体积的5个部分,而无需增强剂量。 |
研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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完全缓解 (CR)
大体时间:围手术期
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完全缓解:病理学完全缓解和临床完全缓解
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围手术期
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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不良事件发生率
大体时间:最后一次治疗后最多 30 天
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通过不良事件通用术语标准 4.0 版进行评估。
将酌情使用卡方检验或费舍尔精确检验来比较治疗组之间的总体不良事件发生率和免疫相关不良事件发生率。
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最后一次治疗后最多 30 天
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无事件生存(EFS)
大体时间:2年
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EFS定义为从随机化到最早发生以下任何事件的时间: 肿瘤通过成像1.1的成像进展,肿瘤复发(局部或远处),通过成像或活检证实,用于手术后没有残留肿瘤的患者,任何原因死亡。 注意:第二个主要恶性肿瘤不被视为EFS事件。 |
2年
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总生存(OS)
大体时间:5年
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随机日期到死亡日期之间的时间间隔。
如果患者还活着,则将最后一次随访的时间作为整体生存期。
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5年
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客观缓解率 (ORR)
大体时间:新辅助治疗完成后3-4周
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根据RECIST v1.1评估,达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者比例。
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新辅助治疗完成后3-4周
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主要病理学反应 (MPR)
大体时间:原发性病灶手术后期间
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原发肿瘤病理学评估显示残留肿瘤细胞<u226410%的患者比例。
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原发性病灶手术后期间
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肿瘤消退等级(TRG)
大体时间:原发性病灶手术后期间
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根据第8版AJCC分期系统评估肿瘤退缩程度
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原发性病灶手术后期间
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R0切除率
大体时间:During the period after the primary lesion surgery
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外科手术患者中实现R0切除的比例。
R0切除:所有肉眼可见的病灶已被清除,显微镜检查显示所有手术切缘均无肿瘤细胞。
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During the period after the primary lesion surgery
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器官保存率 (OPR)
大体时间:新辅助治疗后1年
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1年器官保留率是指接受新辅助治疗后达到临床完全缓解或接近临床完全缓解的患者,随后进行非手术管理或局部切除术,在观察等待策略或局部切除术后1年内未进行根治性手术的比例。
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新辅助治疗后1年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员:Peirong Ding M.D.、Sun Yat-sen University Cancer Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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