Radioterapia plus aiparolizumab (QL1706), regorafenib i capox jako leczenie neoadjuwantowe dla Larc PMMR/MSS.

Kryteria włączenia:

1. Wiek: 18–75 lat.
2. Patologia: potwierdzony histologicznie gruczolakorak odbytnicy, z dolną krawędzią guza ≤12 cm od wiązki odbytu.

3. Początkowy etap kliniczny: CT3-4AN0M0 lub CT1-4AN+M0, niezależnie od statusu MRF, EMVI lub LLNM.

   Metody inscenizacji przedoperacyjnej: CT klatki piersiowej i brzucha, MRI miednicy, ultradźwięki endoskopowe (EUS) lub ultrasonografia transrektalna.

4. PMMR/MSS Status: PMMR potwierdzony przez immunohistochemię (IHC) w dziale patologii Centrum Studia lub MSS/MSI-L potwierdzone przez PCR lub NGS.
5. Status wydajności ECOG: 0-1.
6. Świadomowa zgoda: dobrowolnie zgadza się wziąć udział i podpisuje formularz świadomej zgody.
7. Brak wcześniejszego leczenia: brak poprzedniej terapii ukierunkowanej na gruczolakorak odbytnicy, w tym radioterapia, chemioterapia lub operacja.
8. Planowana operacja: Operacja jest planowana po zakończeniu terapii neoadjuwantowej.
9. Oczekiwane przeżycie: ≥6 miesięcy.

10. Odpowiednia funkcja narządu i szpiku kostnego, spełniając wszystkie następujące (bez produktów krwionośnych, czynników wzrostu lub innych leków na półtopoetyczne stosowane w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem):

    Hematologia:

    Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/L Liczba płytek krwi ≥100 × 10^9/L Hemoglobina ≥90 g/l

    Biochemia w surowicy:

    Albumina surowicy ≥30 g/l całkowita bilirubina ≤1,5 ​​× ULN ALT ≤2,5 × ULN, AST ≤2,5 × Fosfataza alkaliczna ULN (ALP) ≤2,5 × URN

    Surowica kreatynina ≤1,5 ​​× ULN lub klirens kreatyniny (CRCL) ≥50 ml/min, obliczony przez formułę Cockcroft-Gault:

11. Zapobieganie ciąży:

    Kobiety o potencjale porodu muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką badania i muszą stosować skuteczną antykoncepcję (np. Urządzenie wewnątrzmaciczne, doustną metodę antykoncepcyjną lub barierową) podczas badania i przez co najmniej 120 dni po ostatecznej dawce.

    Uczestnicy płci męskiej z partnerami o potencjale dziecięcej muszą być chirurgicznie sterylni lub zgodzić się na zastosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 120 dni po ostatecznej dawce.

12. Zgodność i kontynuacja: demonstruje dobrą zgodność i zgadza się uczestniczyć w wizytach kontrolnych.
13. Próbki biologiczne: zgadza się zapewnić próbki krwi, stolca i tkanki nowotworowej.

Kryteria wykluczenia:

1. Aktywna choroba autoimmunologiczna: każda aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (tj. Leki modyfikujące chorobę, kortykosteroidy lub środki immunosupresyjne) w ciągu 2 lat przed zapaleniem zapalenia płucnego (np. Myastenia, stempilowe zapalenie, stempilne zapalenie, a autoimmunitis, piszczanie remowe, obcyman, obcyman, płuc. ogólnoustrojowe zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, mieszana choroba tkanki łącznej).

   Wyjątki: bielactwo lub astma dziecięca, która w pełni rozwiązała się w wieku dorosłym bez terapii.

   Astma wymagająca terapii oskrzelowej jest nie kwalifikowalna. Fizjologiczna terapia zastępcza (np. Hormon tarczycy, insulina lub sterydy o niskiej dawce dla niewydolności nadnerczy/przysadki) nie jest uważane za leczenie ogólnoustrojowe.

2. Jednoczesna terapia ogólnoustrojowa: Zastosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (≥10 mg/dzień prednizonu lub równoważne) lub innych immunosupresyjnych (np. Cyklosporyna, cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomidu) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką, przed pierwszą dawką, pierwszą pierwszą) w ciągu 4 tygodni pierwszego roku. dawka.
3. Na żywo szczepionki: otrzymanie żywej lub osłabionej szczepionki na żywo w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką lub potencjalnie w okresie badania.
4. Zastosowanie antybiotyków: Podawanie antybiotyków o szerokim spektrum od dowolnej trasy w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką.
5. Poprzednie terapie przeciwnowotworowe: Wszelkie wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe (radioterapia, chemioterapia, operacja [z wyłączeniem biopsji], podwójną immunoterapię PD-1/CTLA-4, regorafenib lub inne inhibitory kinazy tyrozynowej).
6. Czynniki nieoperacyjne: guzy uważane za nieoperacyjne lub uczestników o przeciwwskazaniach chirurgicznych lub którzy odmawiają operacji.
7. Niedobór odporności: zakażenie HIV, każde inne nabyte lub wrodzone zaburzenie niedoboru odporności lub historia przeszczepu narządu lub allogenicznego szpiku kostnego (z wyłączeniem przeszczepu rogówki).

8. Zapalenie wątroby typu B/c Współpracowanie:

   HBSAG-dodatnie i/lub HBCAB-dodatnie z DNA HBV> 10^4 kopii/ml (≈2000 IU/ml).

   Przeciwciało przeciw HCV dodatnie z HCV-RNA> 10^3 kopie/ml. Pacjenci pozytywni zarówno dla HBSAG, jak i HCV-RNA są wykluczeni.

9. Inne nowotwory: Wszelkie inne nowotwory w ciągu ostatnich 5 lat lub jednoczesne nowotwory, z wyjątkiem leczonych raków komórkowych podstawy skóry lub raka in situ szyjki macicy.
10. Niekontrolowane wysięk: niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające drenażu.
11. Ciężkie warunki płuc: znana aktywna gruźlica płuc, zapalenie płuc promieniowania, zapalenie płuc wywołane lekiem lub inne ciężkie choroby/upośledzenia płuc.
12. Niewydolność nerek: niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnej.
13. Aktywna infekcja lub gorączka: aktywna infekcja, niewyjaśniona gorączka ≥38,5 ° C w ciągu 7 dni przed badaniem lub podstawową liczbę WBC> 15 × 10^9/L.

14. Warunki serca: słabo kontrolowane lub klinicznie istotne warunki serca, w tym:

    NYHA Klasa II lub wyższa niewydolność serca, LVEF <50% Niestabilny zawał mięśnia sercowego dławicy piersiowej w ciągu 1 roku przed randomizacją klinicznie znaczące arytmii wymagające leczenia lub interwencji QTC> 450 ms (mężczyzn) lub QTC> 470 ms (kobiety)

15. Nadciśnienie: słabo kontrolowane (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg) pomimo terapii przeciwnadciśnieniowej lub historii kryzysu/encefalopatii nadciśnieniowej.
16. Ostatnia zakrzepica: zakrzepica tętnicza lub żylna w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją (np. Udar, przejściowy atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgowy, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna).
17. Koagulopatia: znane dziedziczne lub nabyte zaburzenia krwawienia/zakrzepowe (np. Hemofilia, koagulopatia).
18. Znaczące krwawienie: dowody lub historia krwawienia. Każdy krwotok ≥3 w ciągu 4 tygodni przed badaniem (na CTCAE v5.0).
19. Inwazja naczyniowa: inwazja nowotworów głównych naczyń krwionośnych lub ich wysokie prawdopodobieństwo podczas badania, potencjalnie prowadząc do zagrażającego życiu krwawienia, co jest oceniane przez obrazowanie.
20. Rany lub wrzody: ciężkie, nieleczone lub rozczarowane rany, aktywne wrzody lub nieleczone złamania.
21. Główne choroby naczyniowe: główne zaburzenia naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed badaniem leczenia (np. Wymaganie naprawy chirurgicznej dla tętniaka lub niedawnej zakrzepicy tętnic obwodowych).
22. Główna operacja: poważna operacja (inna niż diagnostyka) w ciągu 4 tygodni przed badaniem lub planowaną poważną operację w okresie badania (z wyłączeniem planowanej procedury związanej z badaniem).
23. Przetoka brzucha, perforacja lub ropień: takie zdarzenia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem.
24. Długoterminowe NLPZ lub antykoagulanty: potrzeba długoterminowych lub wysokiej dawki NLPZ (≥325 mg aspiryny) lub leczenia przeciwzakrzepowego.
25. Znana alergia na leki: podejrzewana lub znana alergia na każdy badany lek lub jego składniki istotne dla tego badania.
26. Nadwrażliwość przeciwciał monoklonalnych: historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na dowolne przeciwciało monoklonalne lub znana nadwrażliwość/alergia na QL1706, regorafenib, oksaliplatynę, kapecytabinę lub dowolny z ich składników.
27. Trudność połykania: niezdolność lub trudność połykania doustnych leków.
28. W ciąży lub karmienia piersią: kobiety, które są w ciąży lub w okresie laktacji.
29. Inne czynniki: Wszelkie inne czynniki, które mogą wpływać na wyniki badań lub prowadzić do przedwczesnego rozwiązania, w tym w historii nadużywania alkoholu lub narkotyków, poważnych chorób (w tym zaburzeń psychicznych) wymagających leczenia skojarzonego, znacznych nieprawidłowości laboratoryjnych lub okoliczności rodzinnych/społecznych, które, w osądu badacza, naruszenie bezpieczeństwa pacjentów lub integralność badań.