Strahlentherapie plus Aiparolizumab (QL1706), Regorafenib und Capox als neoadjuvante Therapie für PMMR/MSS LARC.

Einschlusskriterien:

1. Alter: 18-75 Jahre.
2. Pathologie: Histologisch bestätigte rektales Adenokarzinom, wobei die niedrigere Tumorkante ≤ 12 cm vom Analkandel entfernt ist.

3. Erstes klinisches Stadium: CT3-4AN0M0 oder CT1-4AN+M0, unabhängig von MRF-, EMVI- oder LLNM-Status.

   Präoperative Staging -Methoden: Brust- und Abdominal -CT, Becken -MRT, endoskopischer Ultraschall (EUS) oder transektaler Ultraschall.

4. PMMR/MSS-Status: PMMR durch Immunhistochemistry (IHC) in der Pathologieabteilung des Studienzentrums oder MSS/MSI-L bestätigt durch PCR oder NGS.
5. ECOG-Leistungsstatus: 0-1.
6. Einverständniserklärung: Verpflichtet sich freiwillig der Teilnahme und unterzeichnet das Formular zur Einverständniserklärung.
7. Keine vorherige Behandlung: Keine frühere Therapie auf das rektale Adenokarzinom, einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie oder Operation.
8. Geplante Operation: Eine Operation ist nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie geplant.
9. Erwartetes Überleben: ≥ 6 Monate.

10. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion, die alle folgenden Treffer erfüllen (ohne Blutprodukte, Wachstumsfaktoren oder andere hämatopoetische Medikamente, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung verwendet werden):

    Hämatologie:

    Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/l Hämoglobin ≥ 90 g/l

    Serumbiochemie:

    Serumalbumin ≥ 30 g/l Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN Alt ≤ 2,5 × ULN, AST ≤ 2,5 × ULN -alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN

    Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CRCL) ≥ 50 ml/min, berechnet durch die Cockcroft-Gault-Formel:

11. Empfängnisverhütung:

    Frauen mit gebärztem Potenzial müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Studiendosis einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest haben und müssen während der Studie und mindestens 120 Tage nach der endgültigen Dosis eine wirksame Verhütung (z. B. intrauterines Gerät, orales Verhütungsmittel oder Barrieremethode) verwenden.

    Männliche Teilnehmer mit Partnern mit Geburtspotential müssen chirurgisch steril sein oder sich darauf einigen, während der Studie und 120 Tage nach der endgültigen Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen.

12. Compliance und Follow-up: zeigt eine gute Compliance und vereinbart, Follow-up-Besuche zu besuchen.
13. Biologische Proben: Einverstanden, Blut-, Urin-, Stuhl- und Tumorgewebeproben bereitzustellen.

Ausschlusskriterien:

1. Active Autoimmune Disease: Any active autoimmune disease requiring systemic treatment (i.e., disease-modifying medications, corticosteroids, or immunosuppressive agents) within 2 years prior to enrollment (e.g., myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, interstitial pneumonitis, uveitis, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, hypophysitis, systemic Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose, gemischte Bindegewebeerkrankung).

   Ausnahmen: Vitiligo oder Asthma im Kindesalter, das im Erwachsenenalter ohne Therapie vollständig gelöst ist.

   Asthma, die eine Bronchodilatator -Therapie erfordert, ist nicht förderfähig. Die physiologische Ersatztherapie (z. B. Schilddrüsenhormon, Insulin oder niedrig dosierte Steroide für Nebennieren-/Hypophysen-Insuffizienz) wird nicht als systemische Behandlung angesehen.

2. Concurrent Systemic Therapy: Use of systemic corticosteroids (≥10 mg/day of prednisone or equivalent) or other immunosuppressants (e.g., cyclosporine, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide) within 14 days before the first dose, or use of immunostimulants (e.g., interferon, interleukin-2) within 4 weeks before die erste Dosis.
3. Live -Impfstoffe: Erhalt eines lebenden oder abgeschwächten lebenden Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis oder möglicherweise während des Untersuchungszeitraums.
4. Antibiotika-Verwendung: Verabreichung von Breitbandantibiotika auf einer beliebigen Route innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis.
5. Frühere Antikrebstherapien: Frühere Antitumorbehandlungen (Strahlentherapie, Chemotherapie, Operation [ohne Biopsie], PD-1/CTLA-4-Doppel-Immuntherapie, Regorafenib oder andere Tyrosinkinase-Inhibitoren).
6. Nicht resezierbare Faktoren: Tumoren, die als nicht resezierbar angesehen werden, oder Teilnehmer mit chirurgischen Kontraindikationen oder die eine Operation ablehnen.
7. Immunschwäche: HIV -Infektion, andere erworbene oder angeborene Immunschwächestörung oder eine Vorgeschichte von Organ- oder allogener Knochenmarktransplantationen (ohne Hornhauttransplantation).

8. Hepatitis B/C-Koinfektion:

   HBSAG-positiv und/oder hbcab-positiv mit HBV-DNA> 10^4 Kopien/ml (~ 2000 IE/ml).

   Anti-HCV-Antikörper-positiv mit HCV-RNA> 10^3 Kopien/ml. Patienten, die sowohl für HBSAG als auch für HCV-RNA positiv sind, sind ausgeschlossen.

9. Andere maligne Erkrankungen: Alle anderen Malignitäten in den letzten 5 Jahren oder gleichzeitigen Malignitäten, mit Ausnahme des behandelten Basalzellkarzinoms des Haut oder des Karzinoms in situ des Gebärmutterhalses.
10. Unkontrollierte Ergüsse: Unkontrollierter Pleura -Erguss, Perikardguss oder Aszites, die eine Entwässerung erfordern.
11. Schwere Lungenerkrankungen: Bekannte aktive Lungentuberkulose, Strahlungspneumonitis, medikamenteninduzierte Pneumonitis oder andere schwere Lungenerkrankungen/Beeinträchtigungen.
12. Nierenversagen: Nierenversagen, die eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordern.
13. Aktive Infektion oder Fieber: Aktive Infektion, ungeklärtes Fieber ≥ 38,5 ° C innerhalb von 7 Tagen vor der Studienbehandlung oder der Grundlinie der WBC -Anzahl> 15 × 10^9/l.

14. Herzerkrankungen: schlecht kontrollierte oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich:

    NYHA -Klasse II oder höhere Herzinsuffizienz, LVEF <50% instabiler Angina -Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr vor der Randomisierung klinisch signifikanter Arrhythmien, die Behandlung oder Intervention qtc> 450 ms (MEN) oder QTC> 470 ms (Frauen) erfordern (Frauen)

15. Hypertonie: Trotz einer blutdrucksenkenden Therapie oder einer Vorgeschichte einer hypertensiven Krise/Enzephalopathie
16. Jüngste Thrombose: Arterielle oder venöse Thrombose innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme (z. B. Schlaganfall, transienter ischämischer Angriff, Gehirnblutung, Hirninfarkt, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).
17. Koagulopathie: Bekannte erbliche oder erworbene Blutungen/thrombotische Störungen (z. B. Hämophilie, Koagulopathie).
18. Signifikante Blutungen: Beweise oder Vorgeschichte von Blutungen. Jede Blutung ≥3 Blutung innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung (pro CTCAE v5.0).
19. Gefäßinvasion: Tumorinvasion wichtiger Blutgefäße oder eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie während der Studie zu einer lebensbedrohlichen Blutungen führen, wie durch die Bildgebung beurteilt.
20. Wunden oder Geschwüre: schwere, unheilte oder dehiszierende Wunden, aktive Geschwüre oder unbehandelte Frakturen.
21. Wichtige Gefäßenerkrankungen: Hauptbeschäftigungsstörungen innerhalb von 6 Monaten vor der Studienbehandlung (z. B. die chirurgische Reparatur für ein Aneurysma oder eine kürzlich durchgeführte periphere arterielle Thrombose).
22. Hauptoperation: Große Operation (außer diagnostisch) innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung oder geplante größere Operation während des Untersuchungszeitraums (ohne das geplante Studienverfahren).
23. Abdominalfistel, Perforation oder Abszess: Solche Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der Studienbehandlung.
24. Langzeit-NSAIDs oder Antikoagulanzien: Bedarf an Langzeit- oder hochdosierten NSAIDs (≥325 mg Aspirin) oder Antikoagulans-Therapie.
25. Bekannte Arzneimittelallergie: Verdacht oder bekannte Allergie gegen ein für diese Studie relevantes Studienmedikament oder ihre Komponenten.
26. Monoklonale Antikörper -Überempfindlichkeit: Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper oder bekannte Überempfindlichkeit/Allergie gegen QL1706, Regorafenib, Oxaliplatin, Capecitabine oder eine ihrer Komponenten.
27. Schwierigkeiten beim Schlucken: Unfähigkeit oder Schwierigkeiten, orale Studienmedikamente zu schlucken.
28. Schwanger oder stillen: Frauen, die schwanger oder stillend sind.
29. Andere Faktoren: Alle anderen Faktoren, die die Studienergebnisse beeinflussen oder zu vorzeitiger Beendigung führen können, einschließlich einer Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch, schwerwiegenden Krankheiten (einschließlich psychiatrischer Störungen), die eine Kombinationsbehandlung erfordern, signifikante Laboranomalien oder familiäre/soziale Umstände, die im Urteilsvermögen des Ermittlers die Patientensicherheit oder die Integrität des Patienten beeinträchtigen.