Radiotherapie plus aiparolizumab (QL1706), regorafenib en capox als neoadjuvante therapie voor PMMR/MSS LARC.

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd: 18-75 jaar.
2. Pathologie: histologisch bevestigd rectaal adenocarcinoom, met de onderste tumorrand ≤12 cm van de anale rong.

3. Eerste klinische fase: CT3-4An0M0 of CT1-4An+M0, ongeacht de MRF-, EMVI- of LLNM-status.

   Preoperatieve ensceneringsmethoden: CT- en buik CT, bekken MRI, endoscopische echografie (EUS) of transrectale echografie.

4. PMMR/MSS-status: PMMR bevestigd door Immunohistochemistry (IHC) op de Pathology Department van het onderzoekscentrum, of MSS/MSI-L bevestigd door PCR of NGS.
5. ECOG-prestatiestatus: 0-1.
6. Geïnformeerde toestemming: stemt vrijwillig in om deel te nemen en ondertekent het geïnformeerde toestemmingsformulier.
7. Geen eerdere behandeling: geen eerdere therapie gericht op rectaal adenocarcinoom, inclusief radiotherapie, chemotherapie of chirurgie.
8. Geplande chirurgie: chirurgie is gepland na voltooiing van neoadjuvante therapie.
9. Verwachte overleving: ≥6 maanden.

10. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, die aan het volgende voldoet (zonder bloedproducten, groeifactoren of andere hematopoietische-ondersteunende medicijnen die binnen 14 dagen vóór de eerste toediening worden gebruikt):

    Hematologie:

    Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5 × 10^9/L bloedplaatjestelling ≥100 × 10^9/l Hemoglobine ≥90 g/l

    Serum biochemie:

    Serumalbumine ≥30 g/L Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× uln alt ≤2,5 × uln, ast ≤2,5 x uln alkalinefosfatase (ALP) ≤2,5 x uln

    Serumcreatinine ≤1,5 ​​× uln, of creatinine-klaring (CRCL) ≥50 ml/min, berekend door de Cockcroft-Gault-formule:

11. Anticonceptie:

    Vrouwen met een vruchtbare potentieel moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste studiedosis een negatieve serum- of urine -zwangerschapstest hebben en moeten tijdens de studie effectieve anticonceptie (bijvoorbeeld intra -uteriene apparaat, orale anticonceptiemethode of barrièresmethode) gebruiken en gedurende ten minste 120 dagen na de uiteindelijke dosis.

    Mannelijke deelnemers met partners van het vruchtbare potentieel moeten chirurgisch steriel zijn of moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek effectieve anticonceptie te gebruiken en gedurende 120 dagen na de laatste dosis.

12. Naleving en follow-up: toont een goede naleving en stemt ermee in om vervolgbezoeken bij te wonen.
13. Biologische monsters: stemt ermee in om monsters van bloed-, urine-, ontlasting- en tumorweefselmonsters te leveren.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve auto-immuunziekte: elke actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (d.w.z. ziektemodificerende medicijnen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar voorafgaand aan inschrijving (bijv. Myasthenia Gravis, systemische lupus erythematosus, interstitiële pneumonitis, uveitis, uveitis, uveitis, uveitis, uveitis, uveitis. Hypofysitis, systemische vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, gemengde bindweefselziekte).

   Uitzonderingen: Vitiligo of astma bij kinderen die volledig op de volwassenheid is opgelost zonder therapie.

   Astma die bronchusverwijdertherapie vereist, komt niet in aanmerking. Fysiologische vervangingstherapie (bijv. Schildklierhormoon, insuline of lage dosis steroïden voor bijnier/hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als systemische behandeling.

2. Gelijktijdige systemische therapie: gebruik van systemische corticosteroïden (≥10 mg/dag prednison of gelijkwaardig) of andere immunosuppressiva (bijv. Cyclosporine, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis, of immunostimulanten (bijv., Interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon, interferon. dosis.
3. Levende vaccins: ontvangst van een levend of verzwakt levend vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis of mogelijk tijdens de studieperiode.
4. Antibioticagebruik: toediening van breedspectrumantibiotica per route binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
5. Eerdere antikankertherapieën: eerdere antitumorbehandelingen (radiotherapie, chemotherapie, chirurgie [exclusief biopsie], PD-1/CTLA-4 dubbele immunotherapie, regorafenib of andere tyrosinekinaseremmers).
6. Niet -resecteerbare factoren: tumoren beschouwd als niet -resecteerbare of deelnemers met chirurgische contra -indicaties, of die chirurgie weigeren.
7. Immunodeficiëntie: HIV -infectie, elke andere verworven of aangeboren of aangeboren immunodeficiëntiestoornis, of een geschiedenis van orgaan- of allogene beenmergtransplantatie (exclusief hoornvliestransplantatie).

8. Hepatitis B/C co-infectie:

   HBSAG-positief en/of HBCAB-positief met HBV DNA> 10^4 kopieën/ml (≈2000 IU/ml).

   Anti-HCV-antilichaam-positief met HCV-RNA> 10^3 kopieën/ml. Patiënten positief voor zowel HBsAg als HCV-RNA zijn uitgesloten.

9. Andere maligniteiten: andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar of gelijktijdige maligniteiten, behalve voor behandeld basaalcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals.
10. Ongecontroleerde effusies: ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die drainage vereisen.
11. Ernstige longaandoeningen: bekende actieve longtuberculose, stralingspneumonitis, door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of andere ernstige longziekten/stoornissen.
12. Nierfalen: nierfalen waarvoor hemodialyse of peritoneale dialyse vereist.
13. Actieve infectie of koorts: actieve infectie, onverklaarbare koorts ≥38,5 ° C binnen 7 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling of basislijn WBC -telling> 15 × 10^9/l.

14. Cardiale aandoeningen: slecht gecontroleerde of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder:

    NYHA Klasse II of hoger hartfalen, LVEF <50% onstabiel angina myocardinfarct binnen 1 jaar voorafgaand aan randomisatie klinisch significante aritmieën die behandeling of interventie QTC> 450 ms (Men) of QTC> 470 ms (vrouwen) vereisen vereist

15. Hypertensie: slecht gecontroleerd (systolische bloeddruk ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg) ondanks antihypertensieve therapie, of een geschiedenis van hypertensieve crisis/encefalopathie.
16. Recente trombose: arteriële of veneuze trombose binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving (bijvoorbeeld beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrale bloeding, cerebrale infarct, diepe veneuze trombose, longembolie).
17. Coagulopathie: bekende erfelijke of verworven bloeding/trombotische aandoeningen (bijv. Hemofilie, coagulopathie).
18. Aanzienlijke bloedingen: bewijs of geschiedenis van bloedingen. Elke graad ≥3 bloeding binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling (per CTCAE v5.0).
19. Vasculaire invasie: tumorinvasie van grote bloedvaten of een hoge waarschijnlijkheid daarvan tijdens de studie, wat mogelijk leidt tot levensbedreigende bloedingen zoals beoordeeld door beeldvorming.
20. Wonden of zweren: ernstige, niet -niet -gezeikte of ontzetterende wonden, actieve zweren of onbehandelde breuken.
21. Belangrijke vaatziekten: grote vaataandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan de studiebehandeling (bijv. Sirurgische reparatie vereist voor een aneurysma of recente perifere arteriële trombose).
22. Grote chirurgie: grote chirurgie (anders dan diagnostisch) binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling, of geplande grote chirurgie tijdens de studieperiode (exclusief de geplande onderzoeksgerelateerde procedure).
23. Buikfistel, perforatie of abces: dergelijke gebeurtenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan de studiebehandeling.
24. NSAID's of anticoagulantia op lange termijn: behoefte aan langdurige of hoge dosis NSAID's (≥325 mg aspirine) of anticoagulantietherapie.
25. Bekende medicijnallergie: vermoedelijke of bekende allergie voor een onderzoeksmedicijn of zijn componenten die relevant zijn voor deze studie.
26. Monoklonale antilichaamovergevoeligheid: geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op elk monoklonaal antilichaam, of bekende overgevoeligheid/allergie tegen QL1706, regorafenib, oxaliplatine, capecitabine of een van hun componenten.
27. Moeilijkheden in slikken: onvermogen of moeite met het slikken van geneesmiddelen voor mondelinge studies.
28. Zwanger of borstvoeding: vrouwen die zwanger zijn of lacteren.
29. Andere factoren: andere factoren die de resultaten van de studie kunnen beïnvloeden of leiden tot voortijdige beëindiging, inclusief een geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik, ernstige ziekten (inclusief psychiatrische stoornissen) die een combinatiebehandeling vereisen, significante laboratoriumafwijkingen of familie/sociale omstandigheden die, in het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt of de studie van de studie compromissen.