Лучевая терапия плюс айпаролизумаб (QL1706), регорафениб и капокс в качестве неоадъювантной терапии для LARC PMMR/MSS.

Критерии включения:

1. Возраст: 18-75 лет.
2. Патология: гистологически подтвержденная ректальная аденокарцинома с более низким краем опухоли ≤12 см от анальной грани.

3. Начальная клиническая стадия: CT3-4AN0M0 или CT1-4AN+M0, независимо от MRF, EMVI или статуса LLNM.

   Предоперационные методы постановки: КТ грудной клетки и брюшной полости, МРТ таза, эндоскопическое ультразвук (EUS) или трансректальная ультрасонография.

4. Статус PMMR/MSS: PMMR подтвержден иммуногистохимией (IHC) в отделе патологии исследуемого центра, или MSS/MSI-L, подтвержденный ПЦР или NGS.
5. Состояние производительности ECOG: 0-1.
6. Информированное согласие: добровольно соглашается участвовать и подписывает форму информированного согласия.
7. Нет предварительного лечения: нет предыдущей терапии, нацеленной на аденокарциному прямой кишки, включая лучевую терапию, химиотерапию или хирургию.
8. Запланированная операция: операция планируется после завершения неоадъювантной терапии.
9. Ожидаемая выживаемость: ≥6 месяцев.

10. Адекватная функция органа и костного мозга, выполняя все следующее (без продуктов крови, факторов роста или других гематопоэтических препаратов, используемых в течение 14 дней до первого введения):

    Гематология:

    Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 10^9/л. Количество тромбоцитов ≥100 × 10^9/л гемоглобин ≥90 г/л

    Биохимия сыворотки:

    Сывороточный альбумин ≥30 г/л Всего билирубин ≤1,5 ​​× uln alt ≤2,5 × uln, ast ≤2,5 × uln щелочная фосфатаза (ALP) ≤2,5 × uln

    Сывороточный креатинин ≤1,5 ​​× uln или клиренс креатинина (CRCL) ≥50 мл/мин, рассчитанная по формуле Cockcroft-Gault:

11. Контрацепция:

    Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или мочи в течение 72 часов до дозы первого исследования и должны использовать эффективную контрацепцию (например, внутриутробное устройство, пероральное противозачаточное или барьерное метод) во время исследования и в течение не менее 120 дней после окончательной дозы.

    Участники мужчин с партнерами по деторождению потенциал должны быть хирургически стерильными или соглашаться на использование эффективной контрацепции во время исследования и в течение 120 дней после окончательной дозы.

12. Соблюдение и последующее действие: демонстрирует хорошее соблюдение и соглашается посещать последующие визиты.
13. Биологические образцы: соглашается обеспечить образцы крови, мочи, стула и опухолевой ткани.

Критерии исключения:

1. Активное аутоиммунное заболевание: любое активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (то есть, модифицирующие заболевания лекарства, кортикостероиды или иммуносупрессивные агенты) в течение 2 лет до зачисления (например, миастения, гипер-эритемат, гипер-эритемат, аутоим-эритемат, аутоим-эриат-эритрийт, аутоим-эритрийт, аутоим-гиптит, аутоим-эрипат, аутоим-эрипат, аутоим-эрипат, аутоим-эритрийт, аутоим-эритемат. Системный васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз, смешанная заболевания соединительной ткани).

   Исключения: витилиго или детская астма, которая полностью разрешилась во взрослом возрасте без терапии.

   Астма, требующая терапии бронходилататорами, не подходит. Физиологическая заместительная терапия (например, гормон щитовидной железы, инсулиновые или низкие дозы стероидов для недостаточности надпочечников/гипофиза) не считается системным лечением.

2. Одновременная системная терапия: использование системных кортикостероидов (≥10 мг/день преднизона или эквивалентных) или других иммуносупрессантов (например, циклоспорин, циклофосфамид, азатиоприн, метеререксат, талидомид) в течение 14 дней до первого дозы или использования иммуностимата (. перед первой дозой.
3. Живые вакцины: получение живой или ослабленной живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы или потенциально в течение периода исследования.
4. Использование антибиотиков: введение антибиотиков широкого спектра по любому маршруту в течение 30 дней до первой дозы.
5. Предыдущая противоопухолевая терапия: любая предшествующая противоопухолевая обработка (лучевая терапия, химиотерапия, хирургия [исключая биопсию], PD-1/CTLA-4 двойная иммунотерапия, регуляфениб или другие ингибиторы тирозинкиназы).
6. Неоперационные факторы: опухоли, считающиеся неоперабельными или участниками с хирургическими противопоказаниями или которые отказываются от операции.
7. Иммунодефицит: ВИЧ -инфекция, любое другое приобретенное или врожденное расстройство иммунодефицита, или история трансплантации органа или аллогенного костного мозга (исключая трансплантацию роговицы).

8. Гепатит B/C Коэфлекция:

   HBSAG-позитивно и/или HBCAB-позитивно с ДНК HBV> 10^4 копии/мл (≈2000 МЕ/мл).

   Анти-HCV-антитело-позитивные с HCV-RNA> 10^3 копии/мл. Пациенты, положительные как для HBSAG, так и для HCV-РНК, исключаются.

9. Другие злокачественные новообразования: любые другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет или одновременные злокачественные новообразования, за исключением обработанного базально -клеточного рака кожи или карциномы на месте шейки матки.
10. Неконтролируемые выпоты: неконтролируемый плевральный выпот, выпот перикарда или асцит, требующий дренажа.
11. Тяжелые легочные состояния: известный активный туберкулез легких, радиационный пневмонит, индуцированный препаратом пневмонит или другие тяжелые заболевания легких/нарушения.
12. Почечная недостаточность: почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа.
13. Активная инфекция или лихорадка.

14. Сердечные условия: плохо контролируемые или клинически значимые сердечные состояния, в том числе:

    NYHA Class II или более высокая сердечная недостаточность, LVEF <50% нестабильный инфаркт миокарда стенокардии в течение 1 года до рандомизации Клинически значимые аритмии, требующие лечения или вмешательства QTC> 450 мс (мужчин) или QTC> 470 мс (женщины)

15. Гипертония: плохо контролируемая (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт. Ст.) Несмотря на антигипертензивную терапию или историю гипертонического кризиса/энцефалопатия.
16. Недавний тромбоз: артериальный или венозный тромбоз в течение 6 месяцев до регистрации (например, инсульт, временная ишемическая атака, кровоизлияние головного мозга, инфаркт мозга, тромбоз глубокого вены, легочная эмболия).
17. Коагулопатия: известные наследственные или приобретенные кровотечения/тромботические расстройства (например, гемофилия, коагулопатия).
18. Значительное кровотечение: доказательства или история кровотечения. Любое степень ≥3 кровоизлияния в течение 4 недель до обучения лечению (на CTCAE v5.0).
19. Сосудистая инвазия: инвазия опухоли в основные кровеносные сосуды или высокая вероятность их во время исследования, потенциально приводящих к опасному для жизни кровотечение, как оценивается по визуализации.
20. Раны или язвы: тяжелые, невозмутимые или разбивающиеся раны, активные язвы или необработанные переломы.
21. Основные сосудистые заболевания: основные сосудистые расстройства в течение 6 месяцев до изучения лечения (например, требуют хирургического восстановления для аневризмы или недавнего периферического артериального тромбоза).
22. Основная хирургия: Основная хирургия (кроме диагностики) в течение 4 недель до изучения лечения или запланированная серьезная операция в течение периода исследования (за исключением запланированной процедуры, связанной с исследованием).
23. Фистула брюшной полости, перфорация или абсцесс: такие события в течение 6 месяцев до изучения лечения.
24. Долгосрочные НПВП или антикоагулянты: потребность в долгосрочных или высоких дозах НПВП (≥325 мг аспирин) или антикоагулянтной терапии.
25. Известная аллергия на лекарства: подозреваемая или известная аллергия на любое исследовательское препарат или его компоненты, относящиеся к этому исследованию.
26. Гиперчувствительность моноклональных антител: история реакций тяжелой гиперчувствительности на любое моноклональное антитело или известная гиперчувствительность/аллергия на QL1706, регорафениб, оксалиплатин, капецитабин или любой из их компонентов.
27. Сложность глотания: неспособность или трудности с глотанием устных лекарств.
28. Беременная или грудное вскармливание: женщины, которые беременны или кормят.
29. Другие факторы: любые другие факторы, которые могут влиять на результаты исследования или привести к преждевременному прекращению, включая историю злоупотребления алкоголем или наркотиками, тяжелые заболевания (включая психические расстройства), требующие комбинированного лечения, значительных лабораторных аномалий или семейных/социальных обстоятельств, которые, по суждению исследователя, компроминяют безопасность пациента или целостность изучения.