Radioterapi plus Aiparolizumab (QL1706), regorafenib og capox som neoadjuvant terapi for PMMR/MSS LARC.

Inkluderingskriterier:

1. Alder: 18-75 år.
2. Patologi: Histologisk bekræftet rektal adenocarcinom med den nedre tumorkant ≤12 cm fra den analvegge.

3. Indledende klinisk fase: CT3-4AN0M0 eller CT1-4AN+M0, uanset MRF, EMVI eller LLNM-status.

   Preoperative iscenesættelsesmetoder: bryst og abdominal CT, bækken MR, endoskopisk ultralyd (EUS) eller transrektal ultrasonografi.

4. PMMR/MSS-status: PMMR bekræftet ved immunohistokemi (IHC) ved undersøgelsescentrets patologafdeling eller MSS/MSI-L bekræftet af PCR eller NGS.
5. ECOG Performance Status: 0-1.
6. Informeret samtykke: Frivilligt accepterer at deltage og underskriver formularen informeret samtykke.
7. Ingen forudgående behandling: Ingen tidligere terapi målrettet mod rektal adenocarcinom, herunder strålebehandling, kemoterapi eller kirurgi.
8. Planlagt kirurgi: Kirurgi er planlagt efter afslutningen af ​​neoadjuvant terapi.
9. Forventet overlevelse: ≥6 måneder.

10. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, opfylder alle følgende (uden blodprodukter, vækstfaktorer eller andre hæmatopoietiske-understøttende medicin, der bruges inden for 14 dage før første administration):

    Hematologi:

    Absolut Neutrophil Count (ANC) ≥1,5 × 10^9/L blodpladetælling ≥100 × 10^9/L hemoglobin ≥90 g/L

    Serumbiokemi:

    Serumalbumin ≥30 g/l Total bilirubin ≤1,5 ​​× Uln Alt ≤2,5 × Uln, AST ≤2,5 × Uln alkalisk phosphatase (ALP) ≤2,5 × ULN

    Serumkreatinin ≤1,5 ​​× Uln eller creatinine clearance (CRCL) ≥50 ml/min, beregnet af Cockcroft-Gault-formlen:

11. Svangerskabsforebyggelse:

    Kvinder af fødedygtige potentiale skal have en negativ serum eller urin graviditetstest inden for 72 timer før den første undersøgelsesdosis og skal bruge effektiv prævention (f.eks. Intrauterin enhed, oral prævention eller barriere -metode) under undersøgelsen og i mindst 120 dage efter den endelige dosis.

    Mandlige deltagere med partnere med fødedygtige potentiale skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge effektiv prævention under undersøgelsen og i 120 dage efter den endelige dosis.

12. Overholdelse og opfølgning: Demonstrerer god overholdelse og accepterer at deltage i opfølgende besøg.
13. Biologiske prøver: accepterer at tilvejebringe blod, urin, afføring og tumorvævsprøver.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv autoimmun sygdom: Enhver aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (dvs. sygdomsmodificerende medicin, kortikosteroider eller immunsuppressive midler) inden for 2 år før tilmelding (f.eks. Myastenia gravis, systemisk lupus erythematosus, interstitiel pneumonitis, uveitis, ulcerativ colcolitis, autoimmunematosus, interstitial pneumonitis, uveitis, ulcerativ colcerativ colcerativ colcerativ colcerativ colcerativ colcerativ colcerativ colcerativ colcoTis Autoimmunmun Hepatitis, hypophysitis, systemisk vaskulitis, nefritis, hyperthyreoidisme, hypothyreoidisme, blandet bindevævssygdom).

   Undtagelser: Vitiligo eller astma af barndommen, der er fuldt ud løst i voksen alder uden terapi.

   Astma, der kræver bronchodilatorbehandling, er ikke berettiget. Fysiologisk erstatningsterapi (f.eks. Skjoldbruskkirtelhormon, insulin eller lavdosis steroider til binyre/hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk behandling.

2. Samtidig systemisk terapi: Brug af systemiske kortikosteroider (≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressiva (f.eks. Cyclosporin, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid) inden for 14 dage før den første dosis eller anvendelse af immunostimulanter (f.eks 4 uger før den første dosis.
3. Levende vacciner: Modtagelse af en levende eller svækket levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis eller potentielt i undersøgelsesperioden.
4. Antibiotisk brug: Administration af bredspektret antibiotika på enhver rute inden for 30 dage før den første dosis.
5. Tidligere anticancerterapier: eventuelle tidligere antitumorbehandlinger (strålebehandling, kemoterapi, kirurgi [ekskl. Biopsi], PD-1/CTLA-4 dobbeltimmunoterapi, regorafenib eller andre tyrosinkinaseinhibitorer).
6. Uansættelige faktorer: Tumorer betragtes som ikke -omsættelige eller deltagere med kirurgiske kontraindikationer, eller som nægter operation.
7. Immunodeficiency: HIV -infektion, enhver anden erhvervet eller medfødt immundefektforstyrrelse eller en historie med organ eller allogen knoglemarvstransplantation (ekskl. Hornhindetransplantation).

8. Hepatitis b/c co-infektion:

   HBsAg-positive og/eller HBCAB-positive med HBV DNA> 10^4 kopier/ml (≈2000 IE/ml).

   Anti-HCV-antistof-positiv med HCV-RNA> 10^3 kopier/ml. Patienter, der er positive for både HBsAg og HCV-RNA, er udelukket.

9. Andre maligne lidelser: Eventuelle andre maligniteter inden for de sidste 5 år eller samtidige maligniteter, undtagen for behandlet basalcellekarcinom i huden eller karcinomet in situ i livmoderhalsen.
10. Ukontrollerede effusioner: Ukontrolleret pleural effusion, pericardial effusion eller ascites, der kræver dræning.
11. Alvorlige lungeforhold: kendt aktiv lunge tuberkulose, stråling pneumonitis, medikamentinduceret pneumonitis eller andre alvorlige lungesygdomme/svækkelser.
12. Nyresvigt: Nyresvigt, der kræver hæmodialyse eller peritoneal dialyse.
13. Aktiv infektion eller feber: Aktiv infektion, uforklarlig feber ≥38,5 ° C inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling, eller baseline WBC -tælling> 15 × 10^9/L.

14. Hjerteforhold: dårligt kontrollerede eller klinisk signifikante hjerteforhold, herunder:

    NYHA klasse II eller højere hjertesvigt, LVEF <50% ustabil angina myokardieinfarkt inden for 1 år før randomisering klinisk signifikante arytmier, der kræver behandling eller intervention QTC> 450 ms (mænd) eller QTC> 470 ms (kvinder)

15. Hypertension: dårligt kontrolleret (systolisk blodtryk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg) på trods af antihypertensiv terapi eller en historie med hypertensiv krise/encephalopati.
16. Nylig trombose: arteriel eller venøs trombose inden for 6 måneder før tilmelding (f.eks. Slag, kortvarigt iskæmisk angreb, cerebral blødning, cerebral infarkt, dyb venetrombose, lungeemboli).
17. Koagulopati: kendt arvelig eller erhvervet blødning/trombotiske lidelser (f.eks. Hemofili, koagulopati).
18. Betydelig blødning: Bevis eller historie om blødning. Enhver grad ≥3 blødning inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling (pr. CTCAE V5.0).
19. Vaskulær invasion: Tumorinvasion af større blodkar eller en stor sandsynlighed deraf under undersøgelsen, hvilket potentielt fører til livstruende blødning, der bedømmes ved billeddannelse.
20. Sår eller mavesår: Alvorlige, uhøjede eller dehiscent sår, aktive mavesår eller ubehandlede brud.
21. Større vaskulær sygdom: Større vaskulære lidelser inden for 6 måneder før undersøgelsesbehandling (f.eks. Kræver kirurgisk reparation for en aneurisme eller nylig perifer arteriel trombose).
22. Større kirurgi: Større kirurgi (bortset fra diagnostisk) inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling eller planlagt større kirurgi i undersøgelsesperioden (ekskl. Den planlagte studie-relaterede procedure).
23. Abdominal fistel, perforering eller abscess: sådanne begivenheder inden for 6 måneder før undersøgelsesbehandling.
24. Langvarige NSAID'er eller antikoagulanter: behov for langvarig eller højdosis NSAID'er (≥325 mg aspirin) eller antikoagulantbehandling.
25. Kendt lægemiddelallergi: mistænkt eller kendt allergi over for ethvert undersøgelsesmedicin eller dets komponenter, der er relevante for denne undersøgelse.
26. Monoklonalt antistof overfølsomhed: Historie om alvorlige overfølsomhedsreaktioner på ethvert monoklonalt antistof eller kendt overfølsomhed/allergi over for QL1706, regorafenib, oxaliplatin, capecitabin eller nogen af ​​deres komponenter.
27. Sværhedsspidsoptagelse: manglende evne eller vanskeligheder med at sluge orale undersøgelsesmedicin.
28. Gravid eller amning: Kvinder, der er gravide eller ammende.
29. Andre faktorer: Eventuelle andre faktorer, der kan påvirke undersøgelsesresultater eller føre til for tidlig afslutning, herunder en historie med alkohol- eller stofmisbrug, alvorlige sygdomme (inklusive psykiatriske lidelser), der kræver kombinationsbehandling, betydelige laboratorie abnormiteter eller familie/sociale forhold, der i efterforskerens vurdering kompromitterer patientsikkerhed eller undersøgelsesintegritet.