Strålbehandling plus aiparolizumab (QL1706), regorafenib och capox som neoadjuvantterapi för PMMR/MSS LARC.

Inkluderingskriterier:

1. Ålder: 18-75 år.
2. Patologi: Histologiskt bekräftat rektal adenokarcinom, med den nedre tumörkanten ≤12 cm från analgränsen.

3. Inledande kliniskt stadium: CT3-4An0M0 eller CT1-4An+M0, oavsett MRF, EMVI eller LLNM-status.

   Preoperativa iscensättningsmetoder: bröst- och buk CT, bäcken MRI, endoskopisk ultraljud (EUS) eller transrektal ultrasonografi.

4. PMMR/MSS-status: PMMR bekräftad av immunohistokemi (IHC) vid studiecentrets patologiavdelning, eller MSS/MSI-L bekräftad av PCR eller NGS.
5. ECOG-prestationsstatus: 0-1.
6. Informerat samtycke: Frivilligt samtycker till att delta och underteckna det informerade samtyckesformuläret.
7. Ingen tidigare behandling: Ingen tidigare terapi som riktar sig mot rektal adenokarcinom, inklusive strålbehandling, kemoterapi eller kirurgi.
8. Planerad kirurgi: Kirurgi planeras vid slutförandet av neoadjuvantterapi.
9. Förväntad överlevnad: ≥6 månader.

10. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion, som möter alla följande (utan blodprodukter, tillväxtfaktorer eller andra hematopoietiska stödjande mediciner som används inom 14 dagar före första administrationen):

    Hematologi:

    Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10^9/L blodplättantal ≥100 × 10^9/L hemoglobin ≥90 g/L

    Serumbiokemi:

    Serumalbumin ≥30 g/L Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ALT ≤2,5 × ULN, AST ≤2,5 × Uln Alkaline fosfatas (ALP) ≤2,5 × ULN

    Serumkreatinin ≤1,5 ​​× uln, eller kreatinin clearance (CRCL) ≥50 ml/min, beräknat av Cockcroft-Gault-formeln:

11. Prevention:

    Kvinnor med barnfödelsepotential måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar före den första studiedosen och måste använda effektiv preventivmedel (t.ex. intrauterin anordning, oralt preventivmedel eller barriärmetod) under studien och i minst 120 dagar efter den slutliga dosen.

    Manliga deltagare med partner med barnfödelsepotential måste vara kirurgiskt sterila eller måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under studien och i 120 dagar efter den slutliga dosen.

12. Efterlevnad och uppföljning: visar god efterlevnad och samtycker till att delta i uppföljningsbesök.
13. Biologiska prover: samtycker till att tillhandahålla blod, urin, avföring och tumörvävnadsprover.

Uteslutningskriterier:

1. Active Autoimmune Disease: Any active autoimmune disease requiring systemic treatment (i.e., disease-modifying medications, corticosteroids, or immunosuppressive agents) within 2 years prior to enrollment (e.g., myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, interstitial pneumonitis, uveitis, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, hypophysitis, systemic vaskulit, nefrit, hypertyreos, hypotyreos, blandad bindvävssjukdom).

   Undantag: Vitiligo, eller barns astma som helt har lösts i vuxen ålder utan terapi.

   Astma som kräver bronkodilatorterapi är inte berättigad. Fysiologisk ersättningsterapi (t.ex. sköldkörtelhormon, insulin eller lågdos steroider för binjur/hypofysinsufficiens) anses inte vara systemisk behandling.

2. Samtidig systemisk terapi: Användning av systemiska kortikosteroider (≥10 mg/dag av prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva medel (t. Första dosen.
3. Levande vacciner: Mottagande av ett levande eller dämpat levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen eller potentiellt under studieperioden.
4. Antibiotikaanvändning: administrering av bredspektrum antibiotika på vilken väg som helst inom 30 dagar före den första dosen.
5. Tidigare anticancerterapier: Eventuella tidigare antitumorbehandlingar (strålbehandling, kemoterapi, kirurgi [exklusive biopsi], PD-1/CTLA-4 dubbel immunterapi, regorafenib eller andra tyrosinkinasinhibitorer).
6. Oåterkallbara faktorer: Tumörer ansåg oåterkallelig eller deltagare med kirurgiska kontraindikationer eller som vägrar operation.
7. Immunbrist: HIV -infektion, alla andra förvärvade eller medfödda immunbriststörningar eller en historia av organ eller allogen benmärgstransplantation (exklusive hornhinnetransplantation).

8. Hepatit B/C saminfektion:

   HBsAg-positiva och/eller HbcAb-positiva med HBV-DNA> 10^4 kopior/ml (≈2000 IE/ml).

   Anti-HCV-antikroppspositiv med HCV-RNA> 10^3 kopior/ml. Patienter som är positiva för både HBSAG och HCV-RNA är uteslutna.

9. Andra maligniteter: Alla andra maligniteter under de senaste fem åren eller samtidiga maligniteter, med undantag för behandlat bascellcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen.
10. Okontrollerade effusioner: okontrollerad pleural effusion, perikardiell effusion eller ascites som kräver dränering.
11. Allvarliga lungtillstånd: Känd aktiv lungtuberkulos, strålningspneumonit, läkemedelsinducerad pneumonit eller andra allvarliga lungsjukdomar/nedsättningar.
12. Njursvikt: njursvikt som kräver hemodialys eller peritoneal dialys.
13. Aktiv infektion eller feber: aktiv infektion, oförklarlig feber ≥38,5 ° C inom 7 dagar före studiebehandling, eller baslinjen WBC -räkning> 15 × 10^9/L.

14. Hjärtförhållanden: dåligt kontrollerade eller kliniskt signifikanta hjärtförhållanden, inklusive:

    NYHA klass II eller högre hjärtsvikt, LVEF <50% instabil angina hjärtinfarkt inom 1 år före randomisering kliniskt signifikant arytmier som kräver behandling eller intervention QTC> 450 ms (män) eller QTC> 470 ms (kvinnor)

15. Hypertoni: Dåligt kontrollerat (systoliskt blodtryck ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg) trots antihypertensiv terapi, eller en historia av hypertensiv kris/encefalopati.
16. Nyligen trombos: arteriell eller venös trombos inom 6 månader före registrering (t.ex. stroke, övergående ischemisk attack, cerebral blödning, hjärninfarkt, djup ventrombos, lungemboli).
17. Koagulopati: känd ärftlig eller förvärvad blödning/trombotiska störningar (t.ex. hemofili, koagulopati).
18. Betydande blödning: Bevis eller historia om blödning. Varje grad ≥3 blödning inom fyra veckor före studiebehandling (per CTCAE v5.0).
19. Vaskulär invasion: tumörinvasion av stora blodkärl eller en hög sannolikhet därav under studien, vilket potentiellt leder till livshotande blödning enligt bedömning av avbildning.
20. Sår eller sår: allvarliga, ohelade eller avhisande sår, aktiva sår eller obehandlade frakturer.
21. Major vaskulär sjukdom: stora vaskulära störningar inom 6 månader före studiebehandling (t.ex. kräver kirurgisk reparation för en aneurysm eller nyligen perifer arteriell trombos).
22. Stora kirurgi: Stora kirurgi (annat än diagnostik) inom fyra veckor före studiebehandling, eller planerad större kirurgi under studieperioden (exklusive det planerade studierelaterade förfarandet).
23. Abdominal fistel, perforering eller abscess: sådana händelser inom 6 månader före studiebehandling.
24. Långsiktiga NSAID eller antikoagulantia: behov av långvariga eller högdoserade NSAID (≥325 mg aspirin) eller antikoagulantbehandling.
25. Känd läkemedelsallergi: misstänkt eller känd allergi mot något studiemedicin eller dess komponenter som är relevanta för denna studie.
26. Monoklonal antikropp överkänslighet: Historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner på någon monoklonal antikropp, eller känd överkänslighet/allergi mot QL1706, regorafenib, oxaliplatin, capecitabin eller någon av deras komponenter.
27. Svårigheter att svälja: oförmåga eller svårigheter att svälja orala studieläkemedel.
28. Gravid eller amning: kvinnor som är gravida eller ammande.
29. Andra faktorer: Alla andra faktorer som kan påverka studieresultaten eller leda till för tidig uppsägning, inklusive en historia av alkohol- eller drogmissbruk, allvarliga sjukdomar (inklusive psykiatriska störningar) som kräver kombinationsbehandling, betydande laboratorieavvikelser eller familj/sociala omständigheter som, i utredarens bedömning, äventyrar patientens säkerhet eller studieintegritet.