Radioterapia più Aiparlizumab (QL1706), Regorafenib e Capox come terapia neoadiuvante per PMMR/MSS LARC.

Criteri di inclusione:

1. Età: 18-75 anni.
2. Patologia: adenocarcinoma rettale istologicamente confermato, con il bordo del tumore inferiore ≤12 cm dall'assorbimento anale.

3. Stadio clinico iniziale: CT3-4An0m0 o CT1-4an+M0, indipendentemente dallo stato MRF, EMVI o LLNM.

   Metodi di stadiazione preoperatoria: TC al torace e addominale, risonanza magnetica pelvica, ecografia endoscopica (EUS) o ecografia transrettale.

4. PMMR/MSS Stato: PMMR confermato dall'immunohistochimica (IHC) presso il dipartimento di patologia del Centro di studio o MSS/MSI-L confermato da PCR o NGS.
5. Stato delle prestazioni ECOG: 0-1.
6. Consenso informato: accetta volontariamente di partecipare e firmare il modulo di consenso informato.
7. Nessun trattamento precedente: nessuna terapia precedente mirata ad adenocarcinoma rettale, tra cui radioterapia, chemioterapia o chirurgia.
8. Chirurgia pianificata: la chirurgia è pianificata al completamento della terapia neoadiuvante.
9. Sopravvivenza prevista: ≥6 mesi.

10. Funzione adeguata di organo e midollo osseo, incontrando tutti i seguenti (senza prodotti sanguigni, fattori di crescita o altri farmaci ematopoietici di supporto utilizzati entro 14 giorni prima della prima somministrazione):

    Ematologia:

    Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥1,5 × 10^9/L Conte di piastrine ≥100 × 10^9/L Emoglobina ≥90 g/L

    Biochimica sierica:

    Albumina sierica ≥30 g/l bilirubina totale ≤1,5 ​​× Uln alt ≤2,5 × Uln, AST ≤2,5 × Fosfatasi alcalina Uln (ALP) ≤2,5 × Uln

    Sierica creatinina ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina (CRCL) ≥50 ml/min, calcolato dalla formula Cockcroft-Gault:

11. Contraccezione:

    Le donne di potenziale di gravidanza devono avere un test di gravidanza siero o delle urine negativo entro 72 ore prima della prima dose di studio e devono utilizzare una contraccezione efficace (ad esempio, dispositivo intrauterino, contraccettivo orale o metodo di barriera) durante lo studio e per almeno 120 giorni dopo la dose finale.

    I partecipanti maschi con partner di potenziale di gravidanza devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 120 giorni dopo la dose finale.

12. Conformità e follow-up: dimostra una buona conformità e accetta di partecipare alle visite di follow-up.
13. Campioni biologici: accetta di fornire campioni di sangue, feci e tessuti tumorali.

Criteri di esclusione:

1. Malattia autoimmune attiva: qualsiasi malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (cioè farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o agenti immunosoppressivi) entro 2 anni prima dell'arruola Vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo, malattia del tessuto connettivo misto).

   Eccezioni: vitiligine o asma infantile che si è completamente risolto nell'età adulta senza terapia.

   L'asma che richiede la terapia con broncodilator non è ammissibile. La terapia di sostituzione fisiologica (ad es. Ormone tiroideo, insulina o steroidi a basso dosaggio per insufficienza surrenalica/ipofisaria) non è considerata un trattamento sistemico.

2. Terapia sistemica simultanea: uso di corticosteroidi sistemici (≥10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o altri immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide) entro 14 giorni prima del primo dose o l'uso di immunostimuranti (E.G. dose.
3. Vaccini vivi: ricezione di un vaccino vivo vivo o attenuato entro 30 giorni prima della prima dose o potenzialmente durante il periodo di studio.
4. Uso di antibiotici: somministrazione di antibiotici ad ampio spettro da qualsiasi percorso entro 30 giorni prima della prima dose.
5. Precedenti terapie antitumorali: qualsiasi precedente trattamenti antitumorali (radioterapia, chemioterapia, chirurgia [escluso la biopsia], PD-1/CTLA-4 Dual Immunoterapia, Regorafenib o altri inibitori della tirosina chinasi).
6. Fattori non resecabili: tumori ritenuti irresistibili o partecipanti con controindicazioni chirurgiche o che rifiutano la chirurgia.
7. Immunodeficienza: infezione da HIV, qualsiasi altro disturbo da immunodeficienza acquisita o congenita o una storia di trapianto di midollo osseo di organo o allogenico (escluso il trapianto corneale).

8. Cin-infezione da epatite B/C:

   HbsAg-positivo e/o HbCab-positivo con DNA HBV> 10^4 copie/ml (≈2000 IU/mL).

   Anticorpo anti-HCV positivo con HCV-RNA> 10^3 copie/ml. Sono esclusi i pazienti positivi per HBSAG e HCV-RNA.

9. Altre neoplasie: qualsiasi altra neoplasie negli ultimi 5 anni o neoplasie concomitanti, ad eccezione del carcinoma a cellule basali trattate della pelle o del carcinoma in situ della cervice.
10. Effusioni non controllate: versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiede un drenaggio.
11. Condizioni polmonari gravi: tubercolosi polmonare attiva nota, polmonite da radiazioni, polmonite indotta da farmaci o altre gravi malattie/menomazioni polmonari.
12. Insufficienza renale: insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale.
13. Infezione attiva o febbre: infezione attiva, febbre inspiegabile ≥38,5 ° C entro 7 giorni prima del trattamento dello studio o conteggio WBC basale> 15 × 10^9/L.

14. Condizioni cardiache: condizioni cardiache scarsamente controllate o clinicamente significative, tra cui:

    NYHA Classe II o insufficienza cardiaca superiore, LVEF <50% Infarto miocardico dell'angina instabile entro 1 anno prima della randomizzazione aritmie clinicamente significative che richiedono trattamento o intervento QTC> 450 ms (uomini) o QTC> 470 ms (donne)

15. Ipertensione: scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg) nonostante la terapia antiipertensiva o una storia di crisi ipertensiva/encefalopatia.
16. Trombosi recente: trombosi arteriosa o venosa entro 6 mesi prima dell'iscrizione (ad esempio, ictus, attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale, trombosi vena profonda, embolia polmonare).
17. Coagulopatia: disturbi eventi ereditari o di sanguinamento e trombotico acquisiti (ad es. Emofilia, coagulopatia).
18. Sanguinamento significativo: evidenza o storia di sanguinamento. Qualsiasi emorragia di grado ≥3 entro 4 settimane prima del trattamento dello studio (per CTCAE V5.0).
19. Invasione vascolare: invasione del tumore dei principali vasi sanguigni o un'alta probabilità durante lo studio, portando potenzialmente a sanguinanti potenzialmente letali come giudicato dall'imaging.
20. Ferite o ulcere: ferite gravi, non guarite o deiscenti, ulcere attive o fratture non trattate.
21. Malattia vascolare principale: principali disturbi vascolari entro 6 mesi prima del trattamento dello studio (ad esempio, che richiede una riparazione chirurgica per un aneurisma o una recente trombosi arteriosa periferica).
22. Chirurgia principale: chirurgia importante (diversa dalla diagnostica) entro 4 settimane prima del trattamento dello studio o di un intervento chirurgico previsto durante il periodo di studio (esclusa la procedura prevista per lo studio).
23. Fistola addominale, perforazione o ascesso: tali eventi entro 6 mesi prima del trattamento dello studio.
24. FANS a lungo termine o anticoagulanti: necessità di FANS a lungo o ad alte dosi (≥325 mg di aspirina) o terapia anticoagulante.
25. Allergia alla droga conosciuta: allergia sospetta o nota a qualsiasi farmaco di studio o ai suoi componenti rilevanti per questo studio.
26. Ipersensibilità dell'anticorpo monoclonale: storia di gravi reazioni di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale, o ipersensibilità/allergia nota a QL1706, Regorafenib, oxaliplatino, Capecitabina o uno qualsiasi dei loro componenti.
27. Difficoltà a deglutire: incapacità o difficoltà a deglutire i farmaci di studio orale.
28. Incinta o allattamento: donne incinte o allattanti.
29. Altri fattori: qualsiasi altro fattore che può influire sugli esiti dello studio o portare a una risoluzione prematura, tra cui una storia di abuso di alcol o droghe, malattie gravi (compresi i disturbi psichiatrici) che richiedono un trattamento di combinazione, significative anomalie di laboratorio o circostanze familiari/sociali che, nel giudizio dello investigatore, nel compromesso della sicurezza del paziente o nell'integrità dello studio.