Radioterapia mais aiparolizumab (QL1706), Regorafenib e Capóx como terapia neoadjuvante para PMMR/MSS LARC.

Critérios de inclusão:

1. Idade: 18 a 75 anos.
2. Patologia: adenocarcinoma retal confirmado histologicamente, com a borda do tumor inferior ≤12 cm da beira anal.

3. Estágio clínico inicial: CT3-4AN0M0 ou CT1-4AN+M0, independentemente do status MRF, EMVI ou LLNM.

   Métodos de estadiamento pré -operatório: TC de tórax e abdominal, RM pélvica, ultrassom endoscópico (EUS) ou ultrassonografia transretal.

4. Status PMMR/MSS: PMMR confirmado por imuno-histoquímica (IHC) no Departamento de Patologia do Centro de Estudo, ou MSS/MSI-L confirmado por PCR ou NGS.
5. Status do desempenho do ECOG: 0-1.
6. Consentimento informado: concorda voluntariamente em participar e assina o formulário de consentimento informado.
7. Nenhum tratamento anterior: Nenhuma terapia anterior direcionada ao adenocarcinoma retal, incluindo radioterapia, quimioterapia ou cirurgia.
8. Cirurgia planejada: a cirurgia é planejada após a conclusão da terapia neoadjuvante.
9. Sobrevivência esperada: ≥6 meses.

10. Função adequada de órgãos e medula óssea, atendendo a todos os seguintes (sem produtos sanguíneos, fatores de crescimento ou outros medicamentos de apoio hematopoiético usados ​​dentro de 14 dias antes da primeira administração):

    Hematologia:

    Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L Contagem de plaquetas ≥100 × 10^9/L Hemoglobina ≥90 g/L

    Bioquímica sérica:

    Albumina sérica ≥30 g/l Bilirrubina total ≤1,5 ​​× Uln Alt ≤2,5 × ULN, AST ≤2,5 × ULN Fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5 × ULN

    Creatinina sérica ≤1,5 ​​× Uln, ou depuração creatinina (CRCL) ≥50 ml/min, calculada pela fórmula Cockcroft-Gault:

11. Contracepção:

    As mulheres de potencial de gravidez devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose de estudo e deve usar contracepção eficaz (por exemplo, dispositivo intra -uterino, contraceptivo oral ou método de barreira) durante o estudo e pelo menos 120 dias após a dose final.

    Os participantes do sexo masculino com parceiros do potencial de gravidez devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar contracepção eficaz durante o estudo e por 120 dias após a dose final.

12. Conformidade e acompanhamento: demonstra uma boa conformidade e concorda em participar de visitas de acompanhamento.
13. Amostras biológicas: concorda em fornecer amostras de sangue, urina, fezes e tecidos tumorais.

Critérios de exclusão:

1. Active Autoimmune Disease: Any active autoimmune disease requiring systemic treatment (i.e., disease-modifying medications, corticosteroids, or immunosuppressive agents) within 2 years prior to enrollment (e.g., myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, interstitial pneumonitis, uveitis, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, hypophysitis, vasculite sistêmica, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo, doença do tecido conjuntivo misto).

   Exceções: vitiligo ou asma infantil que resolveu totalmente na idade adulta sem terapia.

   A asma que requer terapia broncodilatadora é inelegível. A terapia de reposição fisiológica (por exemplo, hormônio da tireóide, insulina ou esteróides em baixa dose para insuficiência adrenal/pituitária) não é considerada tratamento sistêmico.

2. Concurrent Systemic Therapy: Use of systemic corticosteroids (≥10 mg/day of prednisone or equivalent) or other immunosuppressants (e.g., cyclosporine, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide) within 14 days before the first dose, or use of immunostimulants (e.g., interferon, interleukin-2) within 4 weeks before a primeira dose.
3. Vacinas vivas: recebimento de uma vacina viva ao vivo ou atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose ou potencialmente durante o período do estudo.
4. Uso de antibióticos: administração de antibióticos de amplo espectro por qualquer rota dentro de 30 dias antes da primeira dose.
5. Terapias anticâncer anteriores: quaisquer tratamentos antitumorais anteriores (radioterapia, quimioterapia, cirurgia [excluindo biópsia], imunoterapia dupla PD-1/CTLA-4, regorafenibe ou outros inibidores da tirosina quinase).
6. Fatores irressecáveis: tumores considerados irressecáveis ​​ou participantes com contra -indicações cirúrgicas ou que recusam cirurgia.
7. Imunodeficiência: infecção pelo HIV, qualquer outro transtorno de imunodeficiência adquirido ou congênito, ou um histórico de órgão ou transplante de medula óssea alogênica (excluindo o transplante de córnea).

8. Co-infecção por hepatite B/C:

   HbsAg-positivo e/ou HBCAB positivo com DNA HBV> 10^4 cópias/ml (≈2000 UI/ml).

   Anticorpo anti-HCV positivo com hCV-RNA> 10^3 cópias/ml. Os pacientes positivos para HBSAG e HCV-RNA são excluídos.

9. Outras neoplasias: quaisquer outras neoplasias nos últimos 5 anos ou neoplasias simultâneas, exceto o carcinoma basocelular tratado da pele ou carcinoma in situ do colo do útero.
10. Efusões não controladas: derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascites que requerem drenagem.
11. Condições pulmonares graves: tuberculose pulmonar ativa conhecida, pneumonite por radiação, pneumonite induzida por drogas ou outras doenças/prejuízos pulmonares graves.
12. Insuficiência renal: insuficiência renal que requer hemodiálise ou diálise peritoneal.
13. Infecção ativa ou febre: infecção ativa, febre inexplicável ≥38,5 ° C dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo ou contagem inicial do leucócito> 15 × 10^9/L.

14. Condições cardíacas: Condições cardíacas mal controladas ou clinicamente significativas, incluindo:

    NYHA Classe II ou alta insuficiência cardíaca, FEVE <50% de infarto do miocárdio angina instável no ano 1 ano anterior à randomização arritmias clinicamente significativas que requerem tratamento ou intervenção QTC> 450 ms (homens) ou QTC> 470 ms (mulheres)

15. Hipertensão: mal controlada (pressão arterial sistólica ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg), apesar da terapia anti -hipertensiva, ou um histórico de crise/encefalopatia hipertensiva.
16. Trombose recente: trombose arterial ou venosa dentro de 6 meses antes da inscrição (por exemplo, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral, trombose da veia profunda, embolismo pulmonar).
17. Coagulopatia: Distúrbios hereditários ou adquiridos de sangramento/trombótico adquiridos (por exemplo, hemofilia, coagulopatia).
18. Sangramento significativo: evidência ou histórico de sangramento. Qualquer grau ≥3 hemorragia dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo (por CTCAE v5.0).
19. Invasão vascular: invasão tumoral dos principais vasos sanguíneos ou uma alta probabilidade do seu durante o estudo, potencialmente levando a sangramento com risco de vida, conforme julgado pela imagem.
20. Feridas ou úlceras: feridas graves, sem sereios ou deiscentes, úlceras ativas ou fraturas não tratadas.
21. Doença vascular principal: principais distúrbios vasculares dentro de 6 meses antes do tratamento do estudo (por exemplo, exigindo reparo cirúrgico para um aneurisma ou trombose arterial periférica recente).
22. Cirurgia Principal: Cirurgia Principal (que não seja o diagnóstico) dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo, ou cirurgia importante planejada durante o período do estudo (excluindo o procedimento planejado relacionado ao estudo).
23. Fístula abdominal, perfuração ou abscesso: esses eventos dentro de 6 meses antes do estudo do estudo.
24. AINEs ou anticoagulantes de longo prazo: necessidade de AINEs de longo ou alta dose (≥325 mg de aspirina) ou terapia anticoagulante.
25. Alergia a drogas conhecidas: alergia suspeita ou conhecida a qualquer medicamento de estudo ou seus componentes relevantes para este estudo.
26. Hipersensibilidade ao anticorpo monoclonal: História de reações graves de hipersensibilidade a qualquer anticorpo monoclonal, ou hipersensibilidade/alergia conhecida a QL1706, regorafenibe, oxaliplatina, capecitabina, ou qualquer um de seus componentes.
27. Dificuldade em engolir: incapacidade ou dificuldade em engolir drogas de estudo oral.
28. Grávida ou amamentando: mulheres grávidas ou lactantes.
29. Outros fatores: quaisquer outros fatores que possam afetar os resultados do estudo ou levar ao término prematuro, incluindo um histórico de abuso de álcool ou drogas, doenças graves (incluindo distúrbios psiquiátricos) que requerem tratamento combinado, anormalidades laboratoriais significativas ou circunstâncias familiares/sociais que, no julgamento do investigador, comprometem a segurança do paciente ou o estudo da integridade do paciente.