Strålebehandling pluss aiparolizumab (QL1706), regorafenib og capox som neoadjuvant terapi for PMMR/MSS LARC.

Inkluderingskriterier:

1. Alder: 18-75 år.
2. Patologi: Histologisk bekreftet rektal adenokarsinom, med den nedre tumorkanten ≤12 cm fra analvergen.

3. Innledende klinisk stadium: CT3-4An0M0 eller CT1-4An+M0, uavhengig av MRF, EMVI eller LLNM-status.

   Preoperative iscenesettingsmetoder: bryst- og abdominal CT, MR -bekken, endoskopisk ultralyd (EUS) eller transrektal ultrasonografi.

4. PMMR/MSS-status: PMMR bekreftet av Immunohistochemistry (IHC) ved studiesenterets patologiavdeling, eller MSS/MSI-L bekreftet av PCR eller NGS.
5. ECOG Performance Status: 0-1.
6. Informert samtykke: Frivillig samtykker i å delta og signerer det informerte samtykkeskjemaet.
7. Ingen tidligere behandling: Ingen tidligere terapi rettet mot rektal adenokarsinom, inkludert strålebehandling, cellegift eller kirurgi.
8. Planlagt kirurgi: Kirurgi er planlagt etter fullføring av neoadjuvant terapi.
9. Forventet overlevelse: ≥6 måneder.

10. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon, som oppfyller alt av følgende (uten blodprodukter, vekstfaktorer eller andre hematopoietisk-støttende medisiner som ble brukt innen 14 dager før første administrering):

    Hematologi:

    Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 × 10^9/L blodplatetall ≥100 × 10^9/L hemoglobin ≥90 g/l

    Serumbiokjemi:

    Serumalbumin ≥30 g/L Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ALT ≤2,5 × ULN, AST ≤2,5 × ULN Alkalin fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN

    Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN, eller kreatinin-clearance (CRCL) ≥50 ml/min, beregnet av Cockcroft-Gault-formelen:

11. Prevensjon:

    Kvinner med fødselspotensial må ha en negativ serum eller urin graviditetstest innen 72 timer før den første studiedosen, og må bruke effektiv prevensjon (f.eks. Intrauterin enhet, oral prevensjon eller barriere -metode) under studien og i minst 120 dager etter den endelige dosen.

    Mannlige deltakere med partnere i fertilpotensialet må være kirurgisk sterile eller må gå med på å bruke effektiv prevensjon under studien og i 120 dager etter den endelige dosen.

12. Overholdelse og oppfølging: Demonstrerer god etterlevelse og samtykker i å delta på oppfølgingsbesøk.
13. Biologiske prøver: samtykker i å gi blod, urin, avføring og tumorvevsprøver.

Eksklusjonskriterier:

1. Aktoimmun sykdom: Enhver aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (dvs. sykdomsmodifiserende medisiner, kortikosteroider eller immunsuppressive midler) innen 2 år før påmelding (f.eks. Myasthena Gravis, Systemic Lupus eryThematosus ColoSthenumonitis Lupus eryThematosus, mellomlignitisk gravis, systemisk lupus erythematos, Myasthenumonitis er uvitisk. Hepatitt, hypofysitt, systemisk vaskulitt, nefritt, hypertyreose, hypotyreose, blandet bindevevssykdom).

   Unntak: vitiligo, eller astma i barndommen som har løst seg i voksen alder uten terapi.

   Astma som krever bronkodilatorterapi er ikke kvalifisert. Fysiologisk erstatningsterapi (f.eks. Skjoldbruskhormon, insulin eller lavdose steroider for adrenal/hypofyseinsuffisiens) anses ikke som systemisk behandling.

2. Samtidig systemisk terapi: bruk av systemiske kortikosteroider (≥10 mg/dag med prednison eller ekvivalent) eller andre immunsuppressanta Innen 4 uker før den første dosen.
3. Levende vaksiner: Mottak av en levende eller svekket levende vaksine innen 30 dager før den første dosen eller potensielt i løpet av studieperioden.
4. Antibiotikabruk: Administrering av bredspektret antibiotika med en hvilken som helst rute innen 30 dager før den første dosen.
5. Tidligere kreftbehandlingsbehandling: Eventuelle tidligere antitumorbehandlinger (strålebehandling, cellegift, kirurgi [unntatt biopsi], PD-1/CTLA-4 dobbelt immunoterapi, regorafenib eller andre tyrosinkinasehemmere).
6. Uresektbare faktorer: svulster som anses som ustridelige eller deltakere med kirurgiske kontraindikasjoner, eller som nekter kirurgi.
7. Immunsvikt: HIV -infeksjon, enhver annen ervervet eller medfødt immunsviktforstyrrelse, eller en historie med organ eller allogen benmargstransplantasjon (unntatt hornhinnetransplantasjon).

8. Hepatitt B/C saminfeksjon:

   HBSAG-positiv og/eller HBCAB-positiv med HBV DNA> 10^4 kopier/ml (≈2000 IE/ml).

   Anti-HCV antistoff-positivt med HCV-RNA> 10^3 kopier/ml. Pasienter som er positive for både HBSAG og HCV-RNA er ekskludert.

9. Andre maligniteter: eventuelle andre maligniteter i løpet av de siste 5 årene eller samtidige maligniteter, bortsett fra behandlet basalcellekarsinom i huden eller karsinom in situ av livmorhalsen.
10. Ukontrollerte effusjoner: ukontrollert pleural effusjon, perikardial effusjon eller ascites som krever drenering.
11. Alvorlige lungeforhold: kjent aktiv lungetuberkulose, stråling av stråling, medikamentindusert pneumonitt, eller andre alvorlige lungesykdommer/svekkelser.
12. Nyresvikt: Nyresvikt som krever hemodialyse eller peritoneal dialyse.
13. Aktiv infeksjon eller feber: aktiv infeksjon, uforklarlig feber ≥38,5 ° C innen 7 dager før studiebehandling, eller baseline WBC -telling> 15 × 10^9/l.

14. Hjerteforhold: Dårlig kontrollerte eller klinisk signifikante hjerteforhold, inkludert:

    NYHA klasse II eller høyere hjertesvikt, LVEF <50% ustabil angina hjerteinfarkt innen 1 år før randomisering klinisk signifikante arytmier som krever behandling eller intervensjon QTC> 450 ms (menn), eller QTC> 470 ms (kvinner)

15. Hypertensjon: Dårlig kontrollert (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg) til tross for antihypertensiv terapi, eller en historie med hypertensiv krise/encefalopati.
16. Nyere trombose: arteriell eller venøs trombose innen 6 måneder før påmelding (f.eks. Hjerneslag, forbigående iskemisk angrep, cerebral blødning, cerebral infarkt, dyp venetrombose, lungeemboli).
17. Koagulopati: kjent arvelig eller ervervet blødning/trombotiske lidelser (f.eks. Hemofili, koagulopati).
18. Betydelig blødning: Bevis eller blødningshistorie. Eventuell grad ≥3 blødning innen 4 uker før studiebehandling (per CTCAE V5,0).
19. Vaskulær invasjon: Tumorinvasjon av store blodkar eller stor sannsynlighet for disse under studien, noe som potensielt fører til livstruende blødning som bedømt ved avbildning.
20. Sår eller magesår: alvorlige, uhelbredde eller dehiscent sår, aktive magesår eller ubehandlede brudd.
21. Major vaskulær sykdom: Store vaskulære lidelser innen 6 måneder før studiebehandling (f.eks. Krever kirurgisk reparasjon for aneurisme eller nylig perifer arteriell trombose).
22. Hovedoperasjon: Major Surgery (annet enn diagnostisk) innen 4 uker før studiebehandling, eller planlagt større kirurgi i løpet av studieperioden (unntatt den planlagte studie-relaterte prosedyren).
23. Abdominal fistel, perforering eller abscess: slike hendelser innen 6 måneder før studiebehandlingen.
24. Langsiktige NSAIDs eller antikoagulantia: Behov for langsiktige eller høydose NSAIDs (≥325 mg aspirin) eller antikoagulantbehandling.
25. Kjent medikamentallergi: mistenkt eller kjent allergi mot ethvert studiemedisin eller dets komponenter som er relevante for denne studien.
26. Monoklonalt antistoff overfølsomhet: Historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner på ethvert monoklonalt antistoff, eller kjent overfølsomhet/allergi mot QL1706, regorafenib, oksaliplatin, capecitabin eller noen av komponentene deres.
27. Vanskeligheter med å svelge: Manglende evne eller vanskeligheter med å svelge orale studiemedisiner.
28. Gravid eller amming: Kvinner som er gravide eller ammende.
29. Andre faktorer: Eventuelle andre faktorer som kan påvirke studieutfall eller føre til for tidlig avslutning, inkludert en historie med alkohol- eller narkotikamisbruk, alvorlige sykdommer (inkludert psykiatriske lidelser) som krever kombinasjonsbehandling, betydelige laboratorieavvik eller familie/sosiale forhold som i etterforskerens vurdering kompromitterer pasientsikkerhet eller studieintegritet.