Radioterapie plus aiparolizumab (QL1706), regorafenib a Capox jako neoadjuvantní terapie pro PMMR/MSS LARC.

Kritéria pro zařazení:

1. Věk: 18-75 let.
2. Patologie: Histologicky potvrzený rektální adenokarcinom, s dolním okrajem nádoru ≤ 12 cm od análního pokraje.

3. Počáteční klinická fáze: CT3-4AN0M0 nebo CT1-4AN+M0, bez ohledu na stav MRF, EMVI nebo LLNM.

   Metody předoperačního stagingu: CT hrudní a břišní CT, pánevní MRI, endoskopický ultrazvuk (EUS) nebo transrektální ultrasonografie.

4. Stav PMMR/MSS: PMMR potvrzeno Imunohistochemistry (IHC) na patologickém oddělení studie nebo MSS/MSI-L potvrzeno PCR nebo NGS.
5. Stav výkonu ECOG: 0-1.
6. Informovaný souhlas: Dobrovolně souhlasí s účastí a podepíše formulář informovaného souhlasu.
7. Žádná předchozí léčba: Žádná předchozí terapie zaměřující se na rektální adenokarcinom, včetně radioterapie, chemoterapie nebo chirurgického zákroku.
8. Plánovaná chirurgie: Po dokončení neoadjuvantní terapie je plánována chirurgie.
9. Očekávané přežití: ≥ 6 měsíců.

10. Přiměřená funkce orgánových a kostní dřeně, splňující všechny následující (bez krevních produktů, růstových faktorů nebo jiných léků podporovaných hematopoetikem používanými do 14 dnů před prvním podáním):

    Hematologie:

    Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10^9/l Počet destiček ≥100 × 10^9/l hemoglobinu ≥ 90 g/l

    Biochemie séra:

    Sérový albumin ≥ 30 g/l Celkový bilirubin ≤ 1,5 × Uln alt ≤ 2,5 × Uln, AST ≤ 2,5 × ULN Alkalinová fosfatáza (ALP) ≤2,5 × Uln uln

    Kreatinin v séru ≤ 1,5 × Uln nebo kreatininová clearance (CRCL) ≥ 50 ml/min, vypočítaná vzorem Cockcroft-Gault:

11. Antikoncepce:

    Ženy porodu potenciálu musí mít negativní test těhotenství v séru nebo moči do 72 hodin před první dávkou studie a musí během studie používat účinnou antikoncepci (např. Intrauterinní zařízení, perorální antikoncepční nebo bariérovou metodu) a po dobu nejméně 120 dnů po konečné dávce.

    Účastníci mužů s partnery s plodným potenciálem musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s použitím účinné antikoncepce během studie a po dobu 120 dnů po konečné dávce.

12. Soulad a sledování: Prokazuje dobré dodržování předpisů a souhlasí s účastí na následných návštěvách.
13. Biologické vzorky: Souhlasí s poskytováním vzorků krve, moči, stolice a nádorové tkáně.

Kritéria pro vyloučení:

1. Aktivní autoimunitní onemocnění: jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (tj. Léky modifikující onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresivní činidla) do 2 let před zápisem (např. Myasthenia gravis, erythematosus, interstitická pneumonitida, ucítida, autionitida, autiimmunetitida, autiimmunetitida, utativní thepatitis, hEratitis, hEratitis, coliititis, heatismunetitis, heatitidatitis, colitis, uretitial pneumonitis, uretitial pneumonititis, uretitial pneumonititis, uretationals. Hypofyzitida, systémová vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza, smíšená onemocnění pojivové tkáně).

   Výjimky: vitiligo nebo dětská astma, která se v dospělosti plně vyřešila bez terapie.

   Astma vyžadující bronchodilační terapii je nezpůsobilé. Fyziologická substituční terapie (např. Hormonem štítné žlázy, inzulín nebo nízkodávkové steroidy pro nedostatečnost nadledvin/hypofýzy) se nepovažuje za systémovou léčbu.

2. Souběžná systémová terapie: Použití systémových kortikosteroidů (≥ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo jiných imunosupresiv (např. Cyklosporin, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid) do 14 dnů) do 14 dnů) do 14 dnů) do 14 týdnů, interferonu,--2), interferon-2), interferon-2), interferon-2), interferon-2), azathioprin, azathioprin, azathioprin, azathioprin, azathioprin, azathioprin, azathioprin. před první dávkou.
3. Živé vakcíny: Přijetí živé nebo oslabené živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou nebo potenciálně během studijního období.
4. Antibiotiky: Podávání širokospektrálních antibiotik jakoukoli trasy do 30 dnů před první dávkou.
5. Předchozí protirakovinové terapie: Jakákoli předchozí protinádorová léčba (radioterapie, chemoterapie, chirurgie [vyloučení biopsie], duální imunoterapie PD-1/CTLA-4, regorafenib nebo jiné inhibitory tyrosinkinázy).
6. Neresekovatelné faktory: nádory považovány za neresekovatelné nebo účastníky s chirurgickými kontraindikacemi nebo kteří odmítají chirurgický zákrok.
7. Imunodeficience: infekce HIV, jakákoli jiná získaná nebo vrozená imunodeficience nebo anamnéza transplantace orgánové nebo alogenní transplantace kostní dřeně (s výjimkou transplantace rohovky).

8. Koinfekce hepatitidy B/C:

   HBSAG-pozitivní a/nebo HBCAB-pozitivní s HBV DNA> 10^4 kopie/ml (≈2000 IU/ML).

   Anti-HCV protilátka-pozitivní s HCV-RNA> 10^3 kopie/ml. Vyloučeni jsou pacienti pozitivní na HBSAG i HCV-RNA.

9. Další malignity: jakékoli jiné malignity za posledních 5 let nebo souběžné malignity, s výjimkou ošetřeného karcinomu bazálních buněk kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.
10. Nekontrolované výposti: Nekontrolovaný pleurální výtok, perikardiální výpotek nebo ascity vyžadující drenáž.
11. Těžké plicní stavy: známá aktivní plicní tuberkulóza, radiační pneumonitida, pneumonitida vyvolaná léčivem nebo jiná těžká plicní onemocnění/poškození.
12. Selhání ledvin: selhání ledvin vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
13. Aktivní infekce nebo horečka: aktivní infekce, nevysvětlitelná horečka ≥ 38,5 ° C do 7 dnů před léčbou studie nebo základní počet WBC> 15 × 10^9/l.

14. Srdeční podmínky: špatně kontrolované nebo klinicky významné srdeční stavy, včetně:

    NYHA třída II nebo vyšší srdeční selhání, LVEF <50% nestabilní infarkt anginy myokardu do 1 roku před randomizací klinicky významné arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci QTC> 450 ms (muži) nebo QTC> 470 ms (ženy)

15. Hypertenze: špatně kontrolovaná (systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg) navzdory antihypertenzivní terapii nebo anamnézu hypertenzní krize/encefalopatie.
16. Nedávná trombóza: arteriální nebo žilní trombóza do 6 měsíců před zápisem (např. Mnoho, přechodný ischemický útok, mozkový krvácení, mozkový infarkt, hluboká žilní trombóza, plicní embolie).
17. Koagulopatie: Známá dědičná nebo získaná krvácení/trombotické poruchy (např. Hemofilie, koagulopatie).
18. Významné krvácení: Důkazy nebo historie krvácení. Jakýkoli stupeň ≥ 3 krvácení do 4 týdnů před léčbou studie (na CTCAE v5.0).
19. Vaskulární invaze: Invaze nádoru do hlavních krevních cév nebo její vysoká pravděpodobnost jejího během studie, potenciálně vede k život ohrožujícímu krvácení, jak je posuzováno zobrazením.
20. Rány nebo vředy: závažné, nezraněné nebo dehiscentní rány, aktivní vředy nebo neošetřené zlomeniny.
21. Hlavní vaskulární onemocnění: Hlavní vaskulární poruchy do 6 měsíců před studiem (např. Vyžaduje chirurgickou opravu pro aneuryzma nebo nedávnou periferní arteriální trombózu).
22. Hlavní chirurgie: Hlavní chirurgie (jiná než diagnostika) do 4 týdnů před studiem nebo plánovaná hlavní chirurgický zákrok během studijního období (s výjimkou plánovaného postupu souvisejícího s studiem).
23. Abdominální píštěle, perforace nebo absces: takové události do 6 měsíců před studiem.
24. Dlouhodobé NSAID nebo antikoagulanty: Potřeba dlouhodobých nebo vysokodávných NSAID (≥ 325 mg aspirinu) nebo antikoagulační terapie.
25. Známá alergie na drogy: podezřelá nebo známá alergie na jakoukoli studijní léčivo nebo jeho složky relevantní pro tento pokus.
26. Hypersenzitivita monoklonální protilátky: Historie závažných hypersenzitivních reakcí na jakoukoli monoklonální protilátku nebo známou hypersenzitivitu/alergii na QL1706, regorafenib, oxaliplatin, kapecitabin nebo na jejich komponenty.
27. Obtížnost polykání: Neschopnost nebo potíže s polykáním orální studie.
28. Těhotná nebo kojení: Ženy, které jsou těhotné nebo kojí.
29. Jiné faktory: Jakékoli jiné faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k předčasnému ukončení, včetně anamnézy zneužívání alkoholu nebo drog, těžkých onemocnění (včetně psychiatrických poruch), které vyžadují kombinované léčbu, významné laboratorní abnormality nebo rodinné/sociální okolnosti, které v posouzení vyšetřovatele, ohrožují bezpečnost pacientů nebo integritu studie.