Radioterapia más aiparolizumab (QL1706), regorafenib y Capox como terapia neoadyuvante para LARC PMMR/MSS.

Criterios de inclusión:

1. Edad: 18-75 años.
2. Patología: adenocarcinoma rectal confirmado histológicamente, con el borde tumoral más bajo ≤12 cm del borde anal.

3. Etapa clínica inicial: CT3-4An0m0 o CT1-4an+M0, independientemente del estado MRF, EMVI o LLNM.

   Métodos de estadificación preoperatoria: TC de tórax y abdominal, resonancia magnética pélvica, ultrasonido endoscópico (EUS) o ultrasonografía transrectal.

4. Estado de PMMR/MSS: PMMR confirmado por inmunohistoquímica (IHC) en el departamento de patología del centro de estudio, o MSS/MSI-L confirmado por PCR o NGS.
5. Estado de rendimiento de ECOG: 0-1.
6. Consentimiento informado: Voluntariamente acepta participar y firma el formulario de consentimiento informado.
7. No hay tratamiento previo: no hay terapia previa dirigida al adenocarcinoma rectal, incluida la radioterapia, la quimioterapia o la cirugía.
8. Cirugía planificada: la cirugía se planifica al finalizar la terapia neoadyuvante.
9. Supervivencia esperada: ≥6 meses.

10. Función adecuada de órganos y médula ósea, que cumple con todos los siguientes (sin productos sanguíneos, factores de crecimiento u otros medicamentos para soporte hematopoyético utilizados dentro de los 14 días anteriores a la primera administración):

    Hematología:

    Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.5 × 10^9/L recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L hemoglobina ≥90 g/L

    Bioquímica en suero:

    Albúmina sérica ≥30 g/l bilirrubina total ≤1.5 × ULN ALT ≤2.5 × ULN, AST ≤2.5 × Uln fosfatasa alcalina (ALP) ≤2.5 × Uln

    Creatinina sérica ≤1.5 × Uln, o aclaramiento de creatinina (CRCL) ≥50 ml/min, calculada por la fórmula Cockcroft-Gault:

11. Anticoncepción:

    Las mujeres con potencial de maternidad deben tener una prueba negativa de embarazo en suero o orina dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del estudio, y deben usar una anticoncepción efectiva (por ejemplo, dispositivo intrauterino, anticonceptivo oral o método de barrera) durante el estudio y durante al menos 120 días después de la dosis final.

    Los participantes masculinos con parejas de potencial de maternidad deben ser quirúrgicamente estériles o deben aceptar usar una anticoncepción efectiva durante el estudio y durante 120 días después de la dosis final.

12. Cumplimiento y seguimiento: demuestra un buen cumplimiento y acepta asistir a visitas de seguimiento.
13. Muestras biológicas: acepta proporcionar muestras de sangre, orina, heces y tejido tumoral.

Criterios de exclusión:

1. Active Autoimmune Disease: Any active autoimmune disease requiring systemic treatment (i.e., disease-modifying medications, corticosteroids, or immunosuppressive agents) within 2 years prior to enrollment (e.g., myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, interstitial pneumonitis, uveitis, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, hypophysitis, Vasculitis sistémica, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, enfermedad del tejido conectivo mixto).

   Excepciones: vitiligo o asma infantil que se ha resuelto completamente en la edad adulta sin terapia.

   El asma que requiere la terapia de broncodilatadores no es elegible. La terapia de reemplazo fisiológico (por ejemplo, hormona tiroidea, insulina o esteroides bajas en dosis para insuficiencia suprarrenal/pituitaria) no se considera un tratamiento sistémico.

2. Terapia sistémica concurrente: uso de corticosteroides sistémicos (≥10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida) dentro de los 14 días antes de la primera dosis, o el uso de inmunostimulantes (E.G., interferentes, interferentes) dentro de los 14 días antes de la primera dos antes de la primera dosis.
3. Vacunas vivas: recepción de una vacuna viva en vivo o atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis o potencialmente durante el período de estudio.
4. Uso de antibióticos: Administración de antibióticos de amplio espectro por cualquier ruta dentro de los 30 días previos a la primera dosis.
5. Terapias anticancerígenas anteriores: cualquier tratamiento antitumoral previo (radioterapia, quimioterapia, cirugía [excluyendo biopsia], PD-1/CTLA-4 inmunoterapia dual, regorafenib u otros inhibidores de la tirosina quinasa).
6. Factores irresecibles: los tumores se consideran irresecibles o participantes con contraindicaciones quirúrgicas, o que rechazan la cirugía.
7. Inmunodeficiencia: infección por VIH, cualquier otro trastorno de inmunodeficiencia adquirida o congénita, o antecedentes de órgano o trasplante de médula ósea alogénica (excluyendo el trasplante corneal).

8. Hepatitis B/C Coinfección:

   HBSAG-positivo y/o HBCAB positivo con ADN de HBV> 10^4 copias/ml (≈2000 IU/ml).

   Antibuerdo anti-HCV positivo con HCV-RNA> 10^3 copias/ml. Se excluyen los pacientes positivos para HBSAG y ARN de VHC.

9. Otras malignas: cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 5 años o tumores malignos concurrentes, a excepción del carcinoma de células basales tratadas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino.
10. Eflanaciones no controladas: derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiere drenaje.
11. Condiciones pulmonares graves: tuberculosis pulmonar activa conocida, neumonitis por radiación, neumonitis inducida por fármacos u otras enfermedades/impedimentos pulmonares graves.
12. Insuficiencia renal: insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal.
13. Infección activa o fiebre: infección activa, fiebre inexplicada ≥38.5 ° C dentro de los 7 días previos al tratamiento del estudio, o recuento de WBC basal> 15 × 10^9/L.

14. Condiciones cardíacas: condiciones cardíacas mal controladas o clínicamente significativas, que incluyen:

    NYHA Clase II o insuficiencia cardíaca más alta, VEF <50% Infarto de miocardio de angina inestable dentro de 1 año anterior a la aleatorización de arritmias clínicamente significativas que requieren tratamiento o intervención QTC> 450 ms (hombres), o QTC> 470 ms (mujeres)

15. Hipertensión: mal controlada (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg) a pesar de la terapia antihipertensiva, o antecedentes de crisis/encefalopatía hipertensas.
16. Trombosis reciente: trombosis arterial o venosa dentro de los 6 meses previos a la inscripción (por ejemplo, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
17. Coagulopatía: trastornos hemorrágicos/trombóticos hereditarios o adquiridos conocidos (por ejemplo, hemofilia, coagulopatía).
18. Sangrado significativo: evidencia o antecedentes de sangrado. Cualquier hemorragia de grado ≥3 dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio (según CTCAE v5.0).
19. Invasión vascular: invasión tumoral de los principales vasos sanguíneos o una alta probabilidad de la misma durante el estudio, lo que puede conducir a un sangrado potencialmente mortal según lo juzgado por las imágenes.
20. Heridas o úlceras: heridas graves, sin cicatrices o dehiscentes, úlceras activas o fracturas no tratadas.
21. Enfermedad vascular principal: trastornos vasculares principales dentro de los 6 meses previos al tratamiento del estudio (por ejemplo, que requiere reparación quirúrgica para un aneurisma o trombosis arterial periférica reciente).
22. Cirugía mayor: cirugía mayor (que no sea diagnóstico) dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio, o planificada cirugía mayor durante el período de estudio (excluyendo el procedimiento relacionado con el estudio planificado).
23. Fístula abdominal, perforación o absceso: tales eventos dentro de los 6 meses previos al tratamiento del estudio.
24. AINE a largo plazo o anticoagulantes: necesidad de AINE a largo plazo o altas (≥325 mg de aspirina) o terapia anticoagulante.
25. Alergia de fármacos conocido: alergia sospechada o conocida a cualquier medicamento de estudio o sus componentes relevantes para este ensayo.
26. Anticuerpos monoclonales Hipersensibilidad: Historia de reacciones de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal, o hipersensibilidad/alergia conocida a QL1706, regorafenib, oxaliplatino, capecitabina o cualquiera de sus componentes.
27. Dificultad para tragar: incapacidad o dificultad para tragar drogas de estudio oral.
28. Embarazada o lactancia: mujeres embarazadas o lactantes.
29. Otros factores: cualquier otro factor que pueda afectar los resultados del estudio o conducir a la terminación prematura, incluido un historial de abuso de alcohol o drogas, enfermedades graves (incluidos los trastornos psiquiátricos) que requieren tratamiento combinado, anormalidades significativas de laboratorio o circunstancias familiares/sociales que, en el juicio del investigador, la seguridad de los pacientes de compromiso o la integridad del estudio.