Radiothérapie plus Aiparolizumab (QL1706), régorafenib et capox comme thérapie néoadjuvante pour LARC PMMR / MSS.

Critères d'inclusion:

1. Âge: 18 à 75 ans.
2. Pathologie: adénocarcinome rectal confirmé histologiquement, avec le bord tumoral inférieur ≤12 cm du verge anal.

3. Étape clinique initiale: CT3-4AN0M0 ou CT1-4AN + M0, quel que soit le statut MRF, EMVI ou LLNM.

   Méthodes de stadification préopératoire: CT thoracique et abdominale, IRM pelvienne, échographie endoscopique (EUS) ou échographie transrectale.

4. PMMR / MSS Statut: PMMR confirmé par immunohistochimie (IHC) au service de pathologie du centre d'étude, ou MSS / MSI-L confirmé par PCR ou NGS.
5. État des performances ECOG: 0-1.
6. Consentement éclairé: accepte volontairement de participer et signe le formulaire de consentement éclairé.
7. Pas de traitement préalable: pas de thérapie antérieure ciblant l'adénocarcinome rectal, y compris la radiothérapie, la chimiothérapie ou la chirurgie.
8. Chirurgie planifiée: la chirurgie est prévue à la fin de la thérapie néoadjuvante.
9. Survie attendue: ≥ 6 mois.

10. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, remplissant tous les éléments suivants (sans produits sanguins, facteurs de croissance ou autres médicaments de soutien hématopoïétique utilisés dans les 14 jours avant la première administration):

    Hématologie:

    Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥1,5 × 10 ^ 9 / L COMMENTS PLACETTEUTES ≥ 100 × 10 ^ 9 / L Hémoglobine ≥90 g / L

    Biochimie sérique:

    Albumine sérique ≥30 g / L de bilirubine totale ≤1,5 ​​× uln alt ≤2,5 × uln, AST ≤2,5 × phosphatase alcaline uln (ALP) ≤2,5 × uln

    Créatinine sérique ≤1,5 ​​× uln, ou clairance de la créatinine (CRCL) ≥50 ml / min, calculée par la formule Cockcroft-Gault:

11. Contraception:

    Les femmes de potentiel de procréation doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures avant la première dose d'étude, et doivent utiliser une contraception efficace (par exemple, un dispositif intra-utérin, une méthode contraceptive orale ou une méthode de barrière) pendant l'étude et pendant au moins 120 jours après la dose finale.

    Les participants masculins avec des partenaires de potentiel de procréation doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace au cours de l'étude et pendant 120 jours après la dose finale.

12. Conformité et suivi: démontre une bonne conformité et accepte d'assister à des visites de suivi.
13. Échantillons biologiques: accepte de fournir des échantillons de sang, d'urine, de selles et de tissus tumoraux.

Critères d'exclusion:

1. Maladie auto-immune active: Toute maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire des médicaments modifiant la maladie, des corticostéroïdes ou des agents immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant l'inscription (par exemple, Myasthenia gravis, System Lupus erythematosus, Pneumonite interstitielle, uvénite ulcérative, auto-immobilitiste, hypophyite système ulcéroïque, auto-immobile vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, maladie du tissu conjonctif mixte).

   Exceptions: vitiligo ou asthme infantile qui s'est complètement résolu à l'âge adulte sans traitement.

   L'asthme nécessitant une thérapie par bronchodilatrice n'est pas éligible. La thérapie de remplacement physiologique (par exemple, l'hormone thyroïdienne, l'insuline ou les stéroïdes à faible dose pour l'insuffisance surrénale / hypophysaire) n'est pas considérée comme un traitement systémique.

2. Concurrent Systemic Therapy: Use of systemic corticosteroids (≥10 mg/day of prednisone or equivalent) or other immunosuppressants (e.g., cyclosporine, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide) within 14 days before the first dose, or use of immunostimulants (e.g., interferon, interleukin-2) within 4 weeks avant la première dose.
3. Vaccines vivants: réception d'un vaccin en direct vivant ou atténué dans les 30 jours avant la première dose ou potentiellement pendant la période d'étude.
4. Utilisation des antibiotiques: administration d'antibiotiques à large spectre par toute voie dans les 30 jours précédant la première dose.
5. Thérapies anticancéreuses antérieures: tous les traitements antitumoraux antérieurs (radiothérapie, chimiothérapie, chirurgie [excluant la biopsie], PD-1 / CTLA-4 double immunothérapie, régorafenib ou autre inhibiteur de la tyrosine kinase).
6. Facteurs non résécables: les tumeurs jugées non résécables ou les participants avec des contre-indications chirurgicales, ou qui refusent la chirurgie.
7. Immunodéficience: infection par le VIH, tout autre trouble de l'immunodéficience acquise ou congénitale, ou des antécédents de transplantation d'organe ou de moelle osseuse allogénique (à l'exclusion de la transplantation cornéenne).

8. Co-infection de l'hépatite B / C:

   HBSAG positif et / ou HBCAB positif avec l'ADN HBV> 10 ^ 4 copies / ml (≈2000 UI / ml).

   Anticorps anti-HCV positif avec ARN du VHC> 10 ^ 3 copies / ml. Les patients positifs pour le HBSAG et le VHC-ARN sont exclus.

9. Autres tumeurs malignes: Toute autre tumeurs maligne au cours des 5 dernières années ou des tumeurs malignes simultanées, à l'exception du carcinome basal traité de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus.
10. Épanches non contrôlées: épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage.
11. Conditions pulmonaires sévères: tuberculose pulmonaire active connue, pneumonite de radiothérapie, pneumonite induite par le médicament ou autres maladies / déficiences pulmonaires sévères.
12. Insuffisance rénale: insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
13. Infection active ou fièvre: infection active, fièvre inexpliquée ≥38,5 ° C dans les 7 jours précédant le traitement de l'étude, ou nombre de WBC de base> 15 × 10 ^ 9 / L.

14. Conditions cardiaques: conditions cardiaques mal contrôlées ou cliniquement significatives, notamment:

    NYHA classe II ou insuffisance cardiaque supérieure, LVEF <50% d'infarctus du myocarde d'angine de poitrine instable dans un délai d'un an avant la randomisation, des arythmies cliniquement significatives nécessitant un traitement ou une intervention QTC> 450 ms (hommes), ou QTC> 470 ms (femmes)

15. Hypertension: mal contrôlé (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥90 mmHg) malgré un traitement antihypertenseur, ou des antécédents de crise hypertensive / encéphalopathie.
16. Thrombose récente: thrombose artérielle ou veineuse dans les 6 mois précédant l'inscription (par exemple, accident vasculaire cérébral, attaque ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
17. Coagulopathie: troubles héréditaires ou thrombotiques connus (par exemple, hémophilie, coagulopathie).
18. Saignement significatif: preuves ou antécédents de saignement. Toute hémorragie de grade ≥3 dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude (par CTCAE v5.0).
19. Invasion vasculaire: invasion tumorale des principaux vaisseaux sanguins ou une grande probabilité de ceux-ci au cours de l'étude, ce qui entraîne potentiellement des saignements potentiellement mortels, jugés par l'imagerie.
20. Blessures ou ulcères: plaies sévères, non cachées ou déhiscents, ulcères actifs ou fractures non traitées.
21. Maladie vasculaire majeure: troubles vasculaires majeurs dans les 6 mois précédant le traitement de l'étude (par exemple, nécessitant une réparation chirurgicale pour un anévrisme ou une thrombose artérielle périphérique récente).
22. Chirurgie majeure: chirurgie majeure (autre que diagnostique) dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude ou une chirurgie majeure prévue pendant la période d'étude (à l'exclusion de la procédure liée à l'étude prévue).
23. Fistule abdominale, perforation ou abcès: de tels événements dans les 6 mois précédant le traitement de l'étude.
24. AINS ou anticoagulants à long terme: Besoin d'un AINS à long terme ou à haute dose (≥325 mg d'aspirine) ou d'un traitement anticoagulant.
25. Allergie connu du médicament: allergie suspectée ou connue à tout médicament d'étude ou à ses composants pertinents pour cet essai.
26. Hypersensibilité des anticorps monoclonaux: antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à tout anticorps monoclonal, ou hypersensibilité / allergie connue à QL1706, régorafenib, oxaliplatine, capécitabine ou l'un de leurs composants.
27. Difficulté à avaler: incapacité ou difficulté à avaler des médicaments d'étude orale.
28. Enceinte ou allaitement: les femmes enceintes ou allaitées.
29. Autres facteurs: Tous d'autres facteurs qui peuvent affecter les résultats de l'étude ou conduire à un licenciement prématuré, y compris des antécédents d'abus d'alcool ou de drogues, des maladies graves (y compris des troubles psychiatriques) nécessitant un traitement combiné, des anomalies importantes de laboratoire ou des circonstances familiales / sociales qui, dans le jugement de l'investigateur, compromettent la sécurité des patients ou l'intégrité de l'étude.