Sugárterápia, valamint aiparolizumab (QL1706), regorafenib és capox, mint neoadjuváns terápia a PMMR/MSS LARC számára.

Befogadási kritériumok:

1. Kor: 18-75 év.
2. Patológia: szövettanilag megerősített végbél adenocarcinoma, az alsó daganat széle ≤12 cm az anális széltől.

3. Kezdeti klinikai stádium: CT3-4AN0M0 vagy CT1-4AN+M0, MRF, EMVI vagy LLNM állapotától függetlenül.

   Preoperatív stádiumú módszerek: mellkas és hasi CT, medence MRI, endoszkópos ultrahang (EUS) vagy transzrektális ultrahang.

4. PMMR/MSS státusz: A PMMR-t az immunhisztokémia (IHC) megerősítette a Tanulmányi Központ Patológiai Osztályán, vagy az MSS/MSI-L, amelyet PCR vagy NGS igazol.
5. ECOG teljesítmény állapota: 0-1.
6. Tájékoztatott hozzájárulás: Önként vállalja a részvételt, és aláírja a tájékozott hozzájárulási űrlapot.
7. Nincs korábbi kezelés: Nincs korábbi kezelés, amely végbél adenokarcinómát céloz meg, beleértve a sugárterápiát, a kemoterápiát vagy a műtétet.
8. Tervezett műtét: A műtétet a neoadjuváns kezelés befejezése után tervezik.
9. Várható túlélés: ≥6 hónap.

10. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció, a következők mindegyikének teljesítése (vérkészítmények, növekedési faktorok vagy más hematopoietikus-támogató gyógyszerek nélkül, amelyeket az első beadás előtti 14 napon belül használtak):

    Hematológia:

    Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 × 10^9/L A vérlemezke szám ≥100 × 10^9/L hemoglobin ≥90 g/l

    Szérum biokémia:

    Szérumalbumin ≥30 g/l ÖSSZES BILIRUBIN ≤1,5 ​​× ULN ALT ≤2,5 × ULN, AST ≤2,5 × ULN lúgos foszfatáz (ALP) ≤2,5 × ULN

    Szérum kreatinin ≤1,5 ​​× uln, vagy kreatinin-clearance (CRCL) ≥ 50 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlettel kiszámítva:

11. Fogamzásgátlás:

    A gyermekkori potenciállal rendelkező nőknek negatív szérum- vagy vizelet -terhességi teszttel kell rendelkezniük az első vizsgálati adagot megelőző 72 órán belül, és hatékony fogamzásgátlást (például intrauterin eszközt, orális fogamzásgátlót vagy gát módszert kell alkalmazniuk) a vizsgálat során és a végső adag után legalább 120 napig.

    A gyermekvállalási potenciállal rendelkező partnerekkel rendelkező férfi résztvevőnek műtéti sterilnek kell lenniük, vagy bele kell vállalniuk, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat során és a végső adag után 120 napig.

12. Megfelelőség és nyomon követés: Bizonyítja a jó megfelelést, és vállalja, hogy részt vesz a nyomon követési látogatásokon.
13. Biológiai minták: vállalja, hogy vér-, vizelet-, széklet- és tumorszövet -mintákat biztosít.

Kizárási kritériumok:

1. Active Autoimmune Disease: Any active autoimmune disease requiring systemic treatment (i.e., disease-modifying medications, corticosteroids, or immunosuppressive agents) within 2 years prior to enrollment (e.g., myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, interstitial pneumonitis, uveitis, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, Hypophysitis, szisztémás vaszkulitisz, nephritis, hyperthyreosis, hypothyreosis, vegyes kötőszövet -betegség).

   Kivételek: Vitiligo vagy gyermekkori asztma, amely teljes mértékben megoldódott a kezelés nélküli felnőttkorban.

   A hörgőtágító terápiát igénylő asztma nem támogatható. A fiziológiai helyettesítő terápiát (például pajzsmirigyhormon, inzulin vagy alacsony dózisú szteroidok a mellékvese/agyalapiós elégtelenséghez) nem tekintik szisztémás kezelésnek.

2. Egyidejű szisztémás terápia: szisztémás kortikoszteroidok (≥10 mg/prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy más immunszuppresszánsok (például ciklosporin, ciklofoszfamid, azatioprin, metotrexát, talidomid) alkalmazása az első dózisban, vagy az immunostimulánsok felhasználása előtt, vagy az első adagot.
3. Élő vakcinák: Élő vagy csillapított élő oltás kézhezvétele az első adagot megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati időszak alatt.
4. Antibiotikumok használata: A széles spektrumú antibiotikumok beadása az első adagot megelőző 30 napon belül bármilyen útvonalon.
5. Korábbi rákellenes terápiák: Bármely korábbi daganatellenes kezelés (sugárterápia, kemoterápia, műtét [biopszia kivételével], PD-1/CTLA-4 kettős immunterápia, regorafenib vagy más tirozin-kináz-gátlók).
6. Meg nem tartható tényezők: A daganatok nem tarthatatlannak tartották, vagy a műtéti ellenjavallatokkal járó résztvevőket, vagy akik megtagadják a műtétet.
7. Immunhiány: HIV -fertőzés, bármely más megszerzett vagy veleszületett immunhiány rendellenesség, vagy a szerv vagy az allogén csontvelő -transzplantáció története (a szaruhártya -transzplantáció kivételével).

8. Hepatitis B/C társfertőzés:

   HBSAG-pozitív és/vagy HBCAB-pozitív HBV DNS-rel> 10^4 példány/ml (≈2000 NE/ml).

   Anti-HCV antitest-pozitív HCV-RNA-val> 10^3 példány/ml. A HBSAG és a HCV-RNS esetében pozitív betegek kizártak.

9. Egyéb rosszindulatú daganatok: Az elmúlt öt évben bármilyen egyéb rosszindulatú daganat vagy egyidejű rosszindulatú daganatok, kivéve a bőr vagy a carcinoma kezelt bazális sejtkarcinómáját a méhnyak in situjában.
10. Nem ellenőrzött kiürülések: ellenőrizetlen pleurális effúzió, perikardiális effúzió vagy vízelvezetést igénylő ascites.
11. Súlyos pulmonális állapotok: ismert aktív pulmonális tuberkulózis, sugárterhelés pneumonitis, gyógyszer-indukált pneumonitis vagy más súlyos tüdőbetegségek/károsodás.
12. Veseelégtelenség: hemodialízis vagy peritoneális dialízist igénylő veseelégtelenség.
13. Aktív fertőzés vagy láz: Aktív fertőzés, megmagyarázhatatlan láz ≥38,5 ° C A vizsgálati kezelés előtti 7 napon belül, vagy a WBC kiindulási száma> 15 × 10^9/L.

14. Szívbetegség: Rosszul ellenőrzött vagy klinikailag szignifikáns szívbetegségek, beleértve:

    NYHA II. Osztály vagy magasabb szívelégtelenség, LVEF <50% instabil angina miokardiális infarktus 1 éven belül a randomizálás előtti klinikailag szignifikáns aritmiák, amelyek kezelést vagy intervenciós qtc> 450 ms (férfi) vagy QTC> 470 ms (nők)

15. Hipertónia: Rosszul szabályozott (szisztolés vérnyomás ≥140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 90 Hgmm) a vérnyomáscsökkentő kezelés vagy a hipertóniás válság/encephalopathia története ellenére.
16. Legutóbbi trombózis: artériás vagy vénás trombózis a beiratkozást megelőző 6 hónapon belül (például stroke, átmeneti ischaemiás támadás, agyi vérzés, agyi infarktus, mélyvénás trombózis, pulmonális embolia).
17. Coagulopathia: ismert örökletes vagy szerzett vérzés/trombotikus rendellenességek (például hemofília, koagulopathia).
18. Jelentős vérzés: bizonyítékok vagy a vérzés története. Bármely fokozatú ≥3 vérzés a vizsgálati kezelés előtti 4 héten belül (CTCAE v5.0).
19. Vaszkuláris invázió: A fő erek daganatos inváziója vagy annak nagy valószínűsége a vizsgálat során, ami potenciálisan életveszélyes vérzést eredményez, amelyet a képalkotás ítél meg.
20. Sebek vagy fekélyek: Súlyos, nem gyógyult vagy dehiszkáló sebek, aktív fekélyek vagy kezeletlen törések.
21. Főbb érrendszeri betegség: a vizsgálati kezelés előtti 6 hónapon belül súlyos érrendszeri rendellenességek (például aneurizma vagy a közelmúltbeli perifériás artériás trombózis műtéti javítását igénylő).
22. Főbb műtét: A vizsgálati időszakban a vizsgálati időszakban (a diagnosztikán kívüli) nagy műtét (a diagnosztika kivételével) (a tervezett tanulmányokkal kapcsolatos eljárás kivételével).
23. Hasi fistula, perforáció vagy tályog: Az ilyen események a kezelés előtti 6 hónapon belül.
24. Hosszú távú NSAID-ok vagy antikoagulánsok: Hosszú vagy nagy dózisú NSAID-ok (≥325 mg aszpirin) vagy antikoaguláns kezelés szükségessége.
25. Ismert gyógyszer -allergia: Bármely vizsgálati gyógyszer vagy annak komponenseinek gyanúsított vagy ismert allergiája a vizsgálatban releváns.
26. Monoklonális antitest túlérzékenység: A súlyos túlérzékenységi reakciók története bármilyen monoklonális antitestre, vagy ismert túlérzékenység/allergia a QL1706, a regorafenib, az oxaliplatin, a kapecitabin vagy azok bármelyik komponensének.
27. A nyelés nehézsége: képtelenség vagy nehézség az orális vizsgálati gyógyszerek nyelésére.
28. Terhes vagy szoptatás: Terhes vagy szoptató nők.
29. Egyéb tényezők: Bármely egyéb tényező, amely befolyásolhatja a tanulmányi eredményeket, vagy korai felmondáshoz vezethet, ideértve az alkohol- vagy kábítószer -visszaélés kórtörténetét, a súlyos betegségeket (beleértve a pszichiátriai rendellenességeket), kombinált kezelést, jelentős laboratóriumi rendellenességeket vagy családi/társadalmi körülményeket, amelyek a vizsgáló megítélése szerint veszélyeztetik a betegbiztonságot vagy a tanulmány integritását.