汇总人类等离子体与脊柱脊柱脊柱式脊柱融合的儿童管理中的晶体：一项双盲，随机临床试验 (OCTAGON)

引言全部失血，包括术中，排水输出和隐藏的失血等于小儿脊柱畸形后脊柱融合的患者的血容量的40％。 尽管围手术期将tranexamic Acid和明胶基质与人凝血酶一起使用，但14％的青少年特发性脊柱侧弯（AIS）患者（AIS）和73％的神经肌肉脊柱侧弯（NMS）患者需要同种异性红细胞输注（Soini等。 NASSJ 2022）。 早期使用合并的人血浆（PHP）可能会减少这些患者的总失血量，但是在接受该学科的大手术的儿科人群中没有研究。

比较合并的人血浆（PHP，OCTAPLAS）与晶体（浆细胞，比较器）中的术中出血，排水输出和隐藏失血以及这些成分的总和（总血液流失）（总血液流失）的总和。 不良事件将记录并报告为次要（皮肤反应）或主要（严重的过敏反应，与输血相关的急性肺损伤，TRALI；深层手术部位感染，神经系统损伤）。 我们假设在早期的围手术期管理中使用PHP将减少术中失血（主要结果），排水输出和隐藏的失血，从而占总失血并减少了围手术期同种异体红细胞输注（次要结果），而无需增加不良事件的风险。 此外，术后疼痛（阿片类药物的消耗和疼痛评分，次要结果）可能会减少。

结果主要结果是术中失血（伤口闭合后ML失血）。 Secondary outcomes include need for allogenic red blood cell infusion (percentage of patients at hospital release, health-related quality of life (Scoliosis Research Society 24 outcome questionnaire), postoperative pain (48-hour opioid consumption, pain visual analogue score), operative time (hours), drain output (mL), hidden blood loss (mL), hospital stay, and complications (skin reactions, TRALI, deep surgical site infection). 特定于疾病的脊柱侧弯研究协会（SRS）-24术前填写问卷，在术后门诊诊所就诊期间6个月零24个月。

研究设计根据配偶标准，随机，双盲，多中心（芬兰赫尔辛基和图尔库大学医院）临床试验。

After randomization, patients will be given in a blinded fashion (except for anaesthesia nurse) either 10 ml/kg (maximal dose 400 ml) pooled human plasma (OCTAPLAS or 10ml/kg (maximal dose 400 ml) crystalloid (PLASMALYTE) as an intravenous 1-hour infusion, as part of the standard anaesthesia of scoliosis surgery, starting at one hour before incision.

除标准药理治疗和对血压的麻醉控制外，脊柱侧弯手术是一项复杂的程序，手术技术还显着影响手术过程中的失血。 要依赖确定八帕拉斯减少失血的有效性，需要对手术室进行干预。

研究人群试验对象的选择由计划接受脊柱侧弯作为标准实践的个体。 个人年龄10至21岁。 该研究人群由特发性脊柱侧弯（超过45度）和神经肌肉脊柱侧弯（超过50度）的青少年组成。

所有个人都必须在适当的情况下由患者，法律代表/父母或两者兼有知情同意。 独立同意年龄（少于15或18岁）的法定年龄患者除了自己的同意外，还需要父母或看护人的同意。 一些神经肌肉脊柱侧弯患者无法提供自己的知情同意。 在这种情况下，同意仅由孩子的法律代表或父母予以给予。

该试验的适合性取决于需要手术干预脊柱侧弯的手术干预，因此将从调查的治疗中受益的患者人群包括未成年人或无法给予知情同意的人，因此将此患者人群纳入本研究是合理的。 对于无行为能力的受试者而言，临床试验至关重要，并且在临床试验中无法获得可比较有效性的数据，对能够给予知情同意的人或其他研究方法的人无法获得，并且无能力的受试者已收到了第29（2）条所指的信息，这些信息以其能力可以理解理解的能力。

赞助商认为，在CTR的ART 31中列出了在审判中纳入无行为能力的受试者的条件。

符合以下所有标准的纳入标准可能包括在研究中。

为了符合纳入的资格，每个主题必须在筛选时符合以下每个标准，并且必须在基线时继续符合这些标准（请访问1）。 如果患者满足以下标准，则将包括在研究中：

• 书面知情同意。
• 年龄在10至21岁之间
• 脊柱侧弯需要使用所有椎弓根螺钉技术进行AIS（> 45度的主要曲线）或NMS（> 50度的主要曲线）进行后脊柱侧弯手术；
• 除了脊柱畸形以外，正常的全脊柱MRI（仅对于青少年特发性脊柱侧弯的患者，作为神经肌肉脊柱侧弯的患者通常不会发生MR图像，因为它们需要全身麻醉）。

排除标准

如果在筛查或基线时满足以下任何标准，则将受试者排除在研究之外：

• 免疫球蛋白A缺乏
• 需要前后手术
• 需要三列椎骨切除
• 吸烟
• 糖尿病
• 血液凝血异常（血小板质蛋白时间以下或低于正常值，70-130％）
• 血栓体小于150 x E9/L
• 体重指数超过40
• 过敏或超敏反应研究药物或成分
• 怀孕或母乳喂养，目的是在研究期间怀孕。
• 参与另一项研究并在当前调查的两年期间接受任何其他研究代理
• 无法提供书面知情同意书
• 研究人员认为，任何重大的疾病或混乱都可以通过参与研究来使受试者处于危险之中，或者可能影响研究的结果。
• 研究人员认为，毒品或酒精使用的历史将干扰研究要求。
• 已知的肝炎或C或C或HIV感染的已知史或记录
• 事先或并发恶性肿瘤12
• 天冬氨酸转氨酸酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）≥3x正常的上限
• 肌酐清除率（CRCL）<60 ml/min通过24小时收集或从Cockcroft和Gault配方估算的
• 研究人员判断的临床意义的心电图发现
• 胺碘酮药物
• 高钾血症
• 肾功能不全
• avblock
• 代谢或呼吸碱
• 低氯氢化氢
• 主动成分或添加剂的高敏性
• 避孕要求：

荷尔蒙避孕药的组合应在接受IMP之前4周停止。 允许避孕形式的仅孕激素避孕药，包括药丸，植入物和宫内宫内宫内节育器以及性戒酒。

戒断患者可以随时随意退出试验。 在麻醉期间进行输注，所有患者都可以评估主要结局。

随机化和视而不见的随机化是通过研究协调员使用计算机生成的方法（www.sealedenvelope.com）以1：1分配比进行的。 随机化的目的是在整个研究期间和不同中心之间的主动处理均等分布。 为了平衡组，将根据中心（赫尔辛基与图尔库），发育障碍（是与否）和体重（小于60公斤，而60公斤或更多）进行分层。

该研究将以双盲方式进行。 研究治疗分配将对研究人员和受试者视而不见。 在每个当地调查地点，一组定义的训练有素的，未盲的人员将负责准备静脉研究药物，并将该药物交付给参与随后患者治疗和护理的盲人。 准备该药物的人不会参与研究的其他方面。

如果发生重大的医疗不良事件（例如可疑的过敏反应），则盲人可能会破裂。 盲人的任何故意或无意间破裂将尽快记录并报告给赞助商。

保存的盲目和编码列表在安全数据库中管理，并在有权访问此数据库的首席调查员的责任下进行管理。 如果需要无盲，则进行无盲的过程如下：

无盲的标准：

仅当认为这对于立即对参与者进行临床管理至关重要的情况下，才能进行无闪光。

如果发生严重的不良事件（SAE），在调查人员的判断中，可能需要了解治疗任务以为患者护理做出关键决定，则可能会启动无盲。

无盲的程序：

研究人员应首先尝试与试验的首席研究员或研究协调员联系，以讨论无盲的需求。 如果首席调查员或研究协调员同意有必要不掩饰，则将访问随机代码。 如果在合理的时间范围内无法达到首席研究员或研究协调员，则研究人员可以继续宣传，记录原因和时间。

访问随机代码：

随机代码牢固地存储在患者文件夹中的试用地点的密封信封中，并且仅在授权人员访问的电子随机化系统中。

调查人员或治疗医师必须记录未闪烁事件的详细信息，包括在参与者的病历中，在转移ECRF的情况下，在参与者的医疗记录中，日期，时间和理由。

手术手术 - 脊柱侧弯后手术将根据当前标准进行。 植入物放置的手术计划和对Ponte程序的需求将在术前进行。 每个患者将被放置在俯卧位，后部元素将使用电磁体暴露。 Ponte截骨术将如前所述进行（Ponte等，1985）。 完整的小肉切除术后，在三个相邻水平的后部切除了5 mm的韧带黄素和薄片。 畸形将使用双侧分段椎弓根螺钉仪器和通过整体椎骨derotation进行校正。 使用从骨移植剂延伸器（Ifactor，Cerapedics，Ic。，Westminster，CO）中获得的自体移植进行脊柱融合。 所有患者都将进行脊髓监测（MEP，SSEP，带有或没有椎弓根螺钉刺激的腰神经根EMG）。 术后24小时将放置一个单一的血管内排水口（Hemovac CH14； Zimmer，W​​arsaw，Indiana）。 手术结束时将应用无菌伤口敷料。 所有患者将使用标准方案动员：坐在手术当天，术后第一天至少四个步骤（AIS），并逐步增加步行距离，目的是在术后第4届患者出院。 出院标准包括独立行走（AIS）或独立（NMS），不需要阿片类药物处方的能力，以及在没有明显的尿retention留（> 200 mL）的情况下自发空膀胱的能力。

麻醉所有患者将全部静脉麻醉，包括右美托咪定，丙泊酚和瑞芬太尼输注。 在手术期间，术后最初的24小时，平均动脉压将保持在65 mmHg至75 mmHg之间。 头孢霉菌和万古霉素将用作抗生素预防。 所有患者将每天两次通过口服长效Targiniq™以及按需短效口服羟考酮来控制疼痛。 镇痛治疗还包括常规口服扑热息痛。 所有患者将在切口前30分钟内接受静脉注射tranexamicac（30 mg/kg，最大剂量1500 mg），然后在手术期间输注（10 mg/kg/h，最大剂量500 mg/h）。 术中失血将被测量并记录为细胞保护剂中收集的血液的量，手术期间将称重手术伤口敷料，不包括用盐水灌溉。 同种异性红细胞将根据手术期间或住院期间HB 80 g/L的阈值水平输血。 合并的冷冻人血浆将根据随机分组给出，或者如果失血超过患者总血液量的50％（安全标准）。 如果失血量超过血液量的100％，血小板将被注入。 估计的血容量将使用70 mL/kg X重量（kg）的公式计算。 动脉气体分析将至少两次术中和术后恢复单元，以排除低钠血症和高钾血症。 血管固醇不是我们标准化麻醉方案的一部分。

评估试验的第1天是手术日，试验药物和安慰剂将给予患者。 在手术期间，术中失血是通过手术褶皱的加权和手术吸力收集的测量来确定的。

Mean arterial pressure (MAP), systolic arterial pressure (SAP), diastolic arterial pressure (DAP), heart rate, blood oxygen saturation, BIS/SQI, body temperature and noradrenalin infusion (μg/kg/min) is recorded at anaesthesia induction, after patient positioning in prone position on operating table, after surgical incision, after implantation of screws and rods, after correction of脊柱侧弯和伤口闭合后。

手术结束，4小时和8小时，记录患者血红蛋白浓度和血细胞比容。 疼痛视觉模拟量表（VAS 0-10）记录在手术结束后4和8小时。

第2至第五天是术后的第一至第三天。 患者在手术病房住院。 在第2至5天，记录患者血红蛋白浓度和血细胞比容。 在第2天，删除伤口流失，并记录总排水管输出。

在第3天卸下PCA泵，并记录总羟考酮的消耗量。 在第4至第5天记录了多氧辅酶酮的消耗。

疼痛VAS在第2至4天记录。恶心，皮疹和其他可能的其他不良反应。

脊柱侧弯X光片，SRS-24问卷，疼痛VA，不良事件和止痛药在6和24个月时记录。

试验结束后最后一个患者手术后24个月结束。 赞助商和/或试用指导委员会有权任何时候出于临床或行政原因终止研究。

审判是最后一个主题的最后一次访问日期。 研究访问的结束包括评估主要和次要结果指标，安全性评估以及对研究治疗的遵守评估以及记录伴随药物。

在注册预定的患者数量的50％后，将进行无盲的临时分析。 如果实验组显示术中失血率高20％，则输血的发病率高20％，或并发症率高20％，与比较者相比，该试验将被终止。 研究终止的分析和可能的建议将由独立的外部DSMB提出。

治疗的描述Octaplas是一种经过处理的溶剂/洗涤剂（S/D），汇总的人血浆，指示用于替换因肝脏疾病或正在接受心脏手术或肝脏移植的患者而置换多个凝血因子的剂量；血栓性血小板减少性紫癜（TTP）患者的血浆交换。 基于Abo-Blood组兼容性注入Octaplas。

Octaplas在联盟成员国销售。 营销授权包括大手术。

在手术输注之前，将10 mL/kg八局局部（最大剂量400 mL）注入60分钟。 这应该将患者的血浆凝血因子水平提高约15-25％，从而导致术中失血量较低。

血浆注射是一种无菌的非纤维化静脉注射溶液，不含抑菌剂或抗菌剂或添加的缓冲液。 19血浆注射pH 7.4（多个电解质注射，1型，USP）静脉注射具有作为水，电解质和卡路里的来源的价值。 一升的离子浓度为140个MEQ钠，5 MEQ钾，3 MEQ镁，98 MEQ氯化物，27 MEQ乙酸盐和23 MEQ葡萄糖酸盐。 渗透压为294 Mosmol/L（计算）。 正常的生理渗透压范围为280至310 mosmol/l。 热量含量为21 kcal/l。

血浆质量在欧盟的成员国销售。 营销授权包括大手术。

在手术输注之前，将10 mL/kg（最大剂量400 mL）血浆注入60分钟的输注中。 血浆A作为安慰剂。 血浆是参与研究地点中使用的标准晶体。

研究药物将由赫尔辛基和图尔库大学医院提供给药房，并在研究结束时检索。 研究人员负责控制正在调查的治疗方法。 将保留收到和处置IMP的足够记录。

研究人员将使用机构的标准处方方式，研究护士将从药房收集药物。

问责制和主题遵守研究治疗将通过保持分配和退货记录来评估。

安全报告不利事件将根据不良反应的共同术语标准（CTCAE，V.5，2017）进行报告，并作为对研究药物的因果关系的评估评估。 PI或授权的医师负责注册和报告AE/AR或严重AES或严重ARS（SAE/SAR）。 所有评估将记录在HUSECRF中，并在每天的院内治疗中注册，并在手术后3个月零24个月进行随访。 此后，安全注册和报告将被敲定。 PI意识到事件后的24小时内，将向首席调查员报告SAE/SAR。 如果其中一个参与地点的PI怀疑怀疑发生意外的严重不良反应，他们将为首席调查员提供24小时的通知。 Susars将以CIOMS形式报告给FIMEA，将其转移到Eudravigilance数据库。 如果该事件致命或威胁生命，则将立即举报该活动。 在调查人员了解此类事件的7天内，任何既不致命也不威胁生命的事件。 在事件的情况下，所有参与的调查人员都将被告知该事件，并且将传达与审判执行有关的任何后果。

数据安全监测委员会在临床试验中涉及的研究人员和机构在与临床试验有关的安全监测下。 独立的数据安全监控委员会（DSMB）评估了风险，并在必要时评估了研究产品的功效。 DSMB建议赞助商继续或终止正在进行的调查。 DSMB由小儿骨科医生，儿科医生，儿科麻醉师和生物统计学家组成，DSMB的所有成员均在涉及未成年患者的临床研究中经验丰富。 欧洲药品局网站临床试验信息系统（CTIS）数据库的所有试验文件均可向公众提供。 如果发生协议偏差，则会尽快将这些报告从PI到首席研究员，并在ECRF中分别指出。

统计数据已以显着性水平（Alpha）为5％，功率（1-β）70％的样本量在血浆质量组（NMS 1085 mL（SD 1049），AIS 554 mL（SD 349）和OCTAPLAS（NMS 700ML，AIS 409）中，功率（1-beta）为70％（NMS 1085 mL（SD 1049））。 预期失血来自机构治疗登记处（Soini等人NASSJ 2022）。 允许5％损失两组的随访97名患者。 使用具有发育残疾诊断的线性混合模型调整统计分析，作为自变量。

治疗分析集的意图用于AES的初级和次要结果和安全分析集。

在每次访问电子案例报告表（HUSECRF）之后，在本地收集数据处理数据。 每个调查站点的PI负责将数据输入HUSECRF以及收集的数据的有效性。

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