Poolad mänsklig plasma Vs. Kristalloid i hanteringen av barn som genomgår instrumenterad ryggrad för skolios: En dubbelblind, randomiserad klinisk prövning (OCTAGON)

INLEDNING Totalt blodförlust inklusive intraoperativ, dräneringsutgång och dold blodförlust är lika med 40% av blodvolymen hos patienter som genomgår bakre ryggradsfusion för pediatriska ryggmärgsformiteter. Trots den perioperativa användningen av tranexaminsyra och gelatinmatris med humant trombin kräver 14% av patienterna med tonåriga idiopatisk skolios (AIS) och 73% av patienterna med neuromuskulär skolios (NMS) allogen röd blodkroppsinfusion (Soini et al. NASSJ 2022). Tidig användning av poolad humant plasma (PHP) kan minska den totala blodförlusten hos dessa patienter, men det finns inga studier på den pediatriska befolkningen som genomgår en stor kirurgi om detta ämne.

Mål att jämföra poolad human plasma (PHP, Octaplas) kontra kristalloid (plasmalyte, komparator) för intraoperativ blödning, dräneringsutgång och dold blodförlust samt summan av dessa komponenter (total blodförlust) hos barn som genomgår den posterior ryggmärgen för AIS. Biverkningar kommer att registreras och rapporteras som mindre (hudreaktion) eller större (svår allergisk reaktion, transfusionsrelaterad akut lungskada, trali; djup kirurgisk platsinfektion, neurologisk skada). Vi antar att användningen av PHP i den tidiga perioperativa hanteringen kommer att minska intraoperativ blodförlust (primärt resultat), dräneringsutgång och dold blodförlust som står för total blodförlust och minska behovet av perioperativ allogen rött blodkroppsinfusion (sekundärt resultat) utan att öka risken för biverkningar. Dessutom kan postoperativ smärta (opioidkonsumtion och smärtpoäng, sekundärt resultat) minskas.

Resultaten primärt resultat är intraoperativ blodförlust (blodförlust i ML efter sårstängning). Sekundära resultat inkluderar behov av allogent röda blodkropparinfusion (procent av patienterna vid sjukhusfrisläppande, hälsorelaterad livskvalitet (Scoliosis Research Society 24 Resultatfrågeformulär), postoperativ smärta (48-timmars opioidkonsumtion, smärtvisualanalog), operativ tid (timmar), dränering (ML), dold blodförlust (ML), sjukhushållning, och komplikationerna, och komplikationerna, och komplikationerna, och kompliceringar (hudreaktioner, tre-reaktion, djupövergång, djup), djupa övergripande plats). Sjukdomsspecifika Scoliosis Research Society (SRS) -24 frågeformulär fylls i preoperativt, 6 månader och 24 månader under postoperativa poliklinikbesök.

Studiedesign En randomiserad, dubbelblindad, multicenter (Helsingfors och Turku University sjukhus, Finland) klinisk prövning enligt konsortkriterier.

Efter randomisering kommer patienter att ges på ett blindat sätt (med undantag för anestesisjuksköterska) antingen 10 ml/kg (maximal dos 400 ml) sammanslagna mänskliga plasma (octaplas eller 10 ml/kg (maximal dos 400 ml) kristalloid (plasmalyte) som en intravenisk 1-hour-infusion, som del av standardanestesen av scolioos, börjar en timme) som en timme innan en timmes inkommande.

Scoliosis -kirurgi är en komplex procedur, utöver standard farmakologisk behandling och anestesiologisk kontroll av blodtrycket påverkar kirurgisk teknik avsevärt blodförlust under operationen. För att bero på att bestämma Octaplas effektivitet för att minska blodförlusten måste operationssalen blindas för intervention.

Valet av studiepopulationstudier består av individer som planeras genomgå PSF för skolios som standardpraxis. Individer är 10 till 21 år. Studiepopulationen består av ungdomar med idiopatisk skolios (över 45 grader) och neuromuskulär skolios (över 50 grader).

Alla individer måste ge informerat samtycke antingen av patient, juridisk representant/förälder eller båda, när det är lämpligt. Patienter under laglig ålder av oberoende samtycke (mindre än 15 eller 18) behöver föräldrarnas eller vårdarnas samtycke utöver sitt eget samtycke. Vissa neuromuskulära skoliospatienter kan inte ge sitt eget informerade samtycke. I så fall ges samtycket endast av barnets juridiska representant eller förälder.

Lämpligheten för denna studie bestäms av behovet av kirurgisk ingripande för skolios, vilket patientpopulationen som skulle dra nytta av behandlingen som undersöks inkluderar individer som är minderåriga eller inte kan ge informerat samtycke, vilket inkluderas av denna patientpopulation i denna undersökning är motiverad. Den kliniska prövningen är väsentlig med avseende på oförmögna försökspersoner och data om jämförbar giltighet kan inte erhållas i kliniska prövningar på personer som kan ge informerat samtycke, eller med andra forskningsmetoder, och de oförmögna försökspersonerna har fått den information som hänvisas till i artikel 29.2 på ett sätt som är tillräcklig med avseende på deras kapacitet att förstå.

Sponsorn anser att villkoren för inkludering av oförmögna ämnen i rättegången, enligt vad som anges i Art 31 i CTR, anses uppfyllda.

Inkluderingskriterier som uppfyller alla kriterier nedan kan inkluderas i studien.

För att vara berättigad till inkludering måste varje ämne uppfylla vart och ett av följande kriterier vid screening och måste fortsätta att uppfylla dessa kriterier vid baslinjen (besök 1). Patienter kommer att inkluderas i studien om de uppfyller följande kriterier:

• Skriftligt informerat samtycke.
• Mellan 10 och 21 år
• Scolios som kräver posterior skoliosoperation med all pedikelskruvteknik för AIS (> 45-graders huvudkurva) eller NMS (> 50-graders huvudkurva);
• Normal MRI med hel ryggrad förutom ryggradens deformitet (endast för patienter med ungdomens idiopatisk skolios som patienter med neuromuskulär skolios genomgår vanligtvis inte MR -bilder eftersom de skulle behöva allmän anestesi).

Uteslutningskriterier

Ämnen är uteslutna från studien om något av följande kriterier uppfylls vid screening eller vid baslinjen:

• Immunoglobulin A-brist
• Behov av anteroposteriorkirurgi
• Behov av tre kolumners ryggradsresektion
• Rökning
• Diabetes mellitus
• Avvikelser i blodkoagulering (tromboplastintid under ovan eller lägre av normala värden, 70-130%)
• Blodtrombosyter mindre än 150 x E9/l
• Kroppsmassaindex över 40
• Allergi eller överkänslighet för att studera mediciner eller deras ingredienser
• Graviditet eller amning, syftet med att bli gravid under studien.
• Deltagande i en annan studie och mottagande av någon annan utredningsagent under tvåårsperioden för den nuvarande utredningen
• Oförmåga att tillhandahålla skriftligt informerat samtycke
• Varje betydande sjukdom eller störning som enligt utredarens åsikt antingen kan riskera ämnet genom deltagande i studien eller kan påverka resultatet av studien.
• En historia av narkotika eller alkoholanvändning som enligt utredarens åsikt skulle störa efterlevnaden av att studera kraven.
• Känd historia av, eller dokumenterad positiv hepatit B eller C eller HIV -infektion
• Tidigare eller samtidig malignitet 12
• Aspartattransaminas (AST) eller alanintransaminas (ALT) ≥ 3 x övre gränsen av det normala
• Creatinine Clearance (CRCL) <60 ml/min mätt med 24-timmars urinsamling eller uppskattad från Cockcroft och Gault-formeln
• Kliniskt signifikanta EKG -resultat som bedöms av utredaren
• Amiodaronmedicinering
• Hyperkalemi
• Njurinsufficiens
• Avblock
• Metabolisk eller andningsalkalos
• Hypoklorhydria
• Överkänslighet för aktiv komponent eller tillsatser
• Preventionskrav:

Kombinerad hormonell preventivmedel bör stoppas 4 veckor innan imp. Preventivmedel med endast progestin inklusive piller, implantat och intrauterint system och koppar-IUD) och sexuell avhållsamhet är tillåtna former av preventivmedel.

Uttagspatient kan dra sig ur rättegången när som helst när som helst. Infusionen administreras under anestesi och primärt resultat kan utvärderas hos alla patienter.

Randomisering och förblindning av randomiseringen utförs av forskningskoordinator med hjälp av en datorgenererad metod (www.sealedenvelope.com), i 1: 1-tilldelningsgrad. Randomisering syftar till lika fördelning av den aktiva behandlingen under hela studieperioden och mellan de olika centra. För att balansera grupperna kommer stratifiering att genomföras enligt Center (Helsingfors vs. Turku), utvecklingsstörning (ja mot nej) och vikt (mindre än 60 kg mot 60 kg eller mer).

Studien kommer att genomföras på ett dubbelblindt sätt. Studiebehandlingsuppdrag kommer att bli blind för både utredarna och ämnet. På varje lokal utredningsplats kommer en definierad grupp utbildad, oblindad personal att ansvara för att förbereda det intravenösa studiemedlet och för att leverera läkemedlet till blindad personal som är involverad i den efterföljande patientbehandlingen och vård. Personen som förbereder läkemedlet kommer inte att delta i andra aspekter av studien.

De blinda kan brytas om en betydande medicinsk biverkning inträffar (såsom misstänkt allergisk reaktion). Alla avsiktliga eller oavsiktliga brytningar av blinda kommer att spelas in och rapporteras till sponsorn så snart som möjligt.

Blindande och kodningslistor sparade hanteras i säker databas och under ansvaret för chefsutredaren, som har tillgång till denna databas. Vid avblindning behövs genomförs avblindningsprocessen enligt följande:

Kriterier för avblindning:

Avblindning kommer endast att utföras om det anses vara nödvändigt för omedelbar klinisk hantering av en deltagare.

Avblindning kan initieras om en allvarlig biverkning (SAE) inträffar att enligt utredarens bedömning kräver kunskap om behandlingsuppgiften för att fatta kritiska beslut för patientvård.

Förfarande för avblindning:

Utredaren bör först försöka kontakta rättegångens chefsutredare eller forskningskoordinator för att diskutera behovet av avblindning. Om huvudutredaren eller forskningskoordinatorn är överens om att oblindning är nödvändig kommer randomiseringskoden att nås. Om chefsutredaren eller forskningskoordinatoren inte kan nås inom en rimlig tidsram kan utredaren fortsätta att oblindas, dokumentera orsaken och tiden.

Åtkomst till randomiseringskoden:

Randomiseringskoden lagras säkert i ett förseglat kuvert på försöksplatsen i patientmappen och i ett elektroniskt randomiseringssystem som endast är tillgängligt av auktoriserad personal.

Utredaren eller behandlingsläkaren måste logga in detaljerna i den oblindande händelsen, inklusive datum, tid och skäl för att avblinda, i deltagarens medicinska register, varifrån den överförde ECRF.

Kirurgi kirurgi - Posterior kirurgi för skolios kommer att genomföras enligt nuvarande standard. Kirurgisk planering av implantatplacering och behovet av Ponte -procedurer kommer att genomföras preoperativt. Varje patient kommer att placeras i benägna läge och de bakre elementen kommer att exponeras med elektrokautery. Ponte -osteotomi kommer att genomföras såsom beskrivits tidigare (Ponte et al, 1985). Efter fulla fasettektomier resekteras ligamentum flavum och laminae under 5 mm bakåt vid tre angränsande nivåer. Deformiteten kommer att korrigeras med hjälp av bilaterala segmentpedikelskruvinstrumentation och genom en blockering av vertebral kolonn. Spinalfusion utförs med hjälp av autograft som förvärvas från fasetektomier och osteotomier med bentransplantatförlängare (Ifactor, Cerapedics, IC., Westminster, CO). Ryggmärgsövervakning (MEP, SSEP, ländryggens rot -EMG med eller utan stimulering av pedikelskruv) kommer att genomföras hos alla patienter. En enda subfascial dränering (Hemovac CH14; Zimmer, Warszawa, Indiana) kommer att placeras och förvaras i 24 timmar efter operation. En steril sårförband kommer att appliceras i slutet av operationen. Alla patienter kommer att mobiliseras med hjälp av ett standardiserat protokoll: sittande på operationen, minst fyra steg på 1: a postoperativ dag (AIS) och gradvis öka gångavståndet med målet att utskriva patienter på 4: e -5: e postoperativ dag. Utsläppskriterier inkluderar förmåga att gå självständigt (AIS) eller sitta självständigt (NMS), inget behov av opioidrecept och förmåga att tömma urinblåsan spontant utan betydande urinretention (> 200 ml).

Anestesi Alla patienter kommer att ha total intravenös anestesi inklusive dexmedetomidin, propofol och remifentanil-infusioner. Genomsnittligt arteriellt tryck kommer att hållas mellan 65 mmHg och 75 mmHg under operationen och under de första 24 timmarna postoperativt. Cefuroxim och vankomycin kommer att användas som antibiotikaprofylax. Alla patienter kommer att få smärtkontroll av oral långverkande Targiniq ™ två gånger dagligen tillsammans med på begäran kortverkande oral oxykodon. Den smärtstillande ledningen inkluderar också regelbunden oral paracetamol. Alla patienter kommer att få en intravenös bolus av tranexaminsyra (30 mg/kg, maximal dos 1500 mg) inom 30 minuter före snitt och sedan en infusion (10 mg/kg/h, maximal dos 500 mg/h) under operationen. Intraoperativ blodförlust kommer att mätas och registreras som mängden blod som samlas in i cellspararen, kirurgiska sårförband kommer att vägas under operationen, exklusive all bevattning med saltlösning. Allogena röda blodkroppar kommer att överföras enligt en tröskelnivå på Hb 80 g/L under operationen eller under sjukhusvistelsen. Poolad frysta mänskliga plasma kommer att ges enligt randomisering eller om blodförlusten överstiger 50% av patientens totala blodvolym (säkerhetskriterier). Trombocyter kommer att infunderas om blodförlusten är mer än 100% av blodvolymen. Den uppskattade blodvolymen kommer att beräknas med en formel på 70 ml/kg x vikt (kg). Arteriella gasanalyser kommer att utföras minst två gånger intraoperativt och vid den postoperativa återhämtningsenheten för att utesluta hyponatremi och hyperkalemi. Vasopresssin är inte en del av vårt standardiserade anestesiprotokoll.

Bedömningsdag 1 i försöket är dagens dag, och försöksmedicinen och placebo kommer att ges till patienter. Under operationen bestäms intraoperativ blodförlust genom viktning av kirurgiska veck och mätning av kirurgisk suguppsamling.

Genomsnittligt arteriellt tryck (MAP), systoliskt arteriellt tryck (SAP), diastoliskt arteriellt tryck (DAP), hjärtfrekvens, blodsyremättnad, bis/sqi, kroppstemperatur och noradrenalininfusion (μg/kg/min) registreras vid anestesiinduktion, efter patientpositionering i pronposition på operationsbord, efter surgiska incoration, efter implementering av skruv, efter skruv och skärning av skruv, efter skärning av skruv, efter CORNOSE AFTER CORNOSE AFTER CORNOS OF CORNOS OF CORNOS OF SCREASHER och efter sårstängning.

Patienthemoglobinkoncentration och hematokrit registreras i slutet av operationen, 4 timmar och 8 timmar efter operationen. Smärtvisual analog skala (VAS 0-10) registreras 4 och 8 timmar efter slutet av operationen.

Dag 2 till 5 är de 1: a till 3: e postoperativa dagarna. Patienter är inlagda på sjukhus på kirurgisk avdelning. Vid dag 2 till 5 registreras patientens hemoglobinkoncentration och hematokrit. Vid dag 2 avlägsnas såravloppet och den totala dräneringsutgången registreras.

PCA -pumpen avlägsnas vid dag 3 och den totala oxikodonförbrukningen registreras. Peroral oxykodonförbrukning registreras på dag 4 till 5.

Smärta vas registreras på dag 2 till 4. Illamående, hudutslag och andra möjliga andra biverkningar registreras.

Radiografer för skolios, SRS-24-frågeformulär, smärta vas, biverkningar och smärtmedicinering registreras vid 6 och 24 månader.

Slutet på rättegången slutar 24 månader efter operationen av den sista patienten. Sponsorn och/eller rättegångskommittén har rätt när som helst att avsluta studien av kliniska eller administrativa skäl.

Slutet av rättegången är datumet för det sista besöket. Slutet på studiebesöket inkluderar bedömning av primära och sekundära resultatmått, bedömningar av säkerhet och efterlevnad av studiebehandlingar och registrering av samtidiga mediciner.

Oblindad interimsanalys kommer att genomföras efter registrering av 50% av det förutbestämda antalet patienter. Om den experimentella gruppen visar> 20% högre intraoperativ blodförlust,> 20% högre förekomst av blodtransfusioner eller> 20% högre komplikationsgrad, jämfört med Comparator, kommer försöket att avslutas. Analysen och möjlig rekommendation av upphörande av studier kommer att göras av oberoende extern DSMB.

Beskrivning av behandling OCTAPLAS är ett lösningsmedel/tvättmedel (S/D) behandlat, poolat humant plasma indikerad för ersättning av flera koagulationsfaktorer hos patienter med förvärvade brister på grund av leversjukdom eller som genomgår hjärtkirurgi eller levertransplantation; och plasmautbyte hos patienter med trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP). Octaplas infunderas baserat på Abo-Blood Group-kompatibilitet.

Octaplas marknadsförs i unionens medlemsstater. Marknadsföringstillstånd inkluderar större kirurgi.

10 ml/kg octaplas (maximal dos 400 ml) infunderas i 60-minuters infusion före kirurgisk infusion. Detta bör öka patientens plasmakoagulationsfaktornivåer med cirka 15-25%, vilket resulterar i lägre intraoperativa blodförlust.

Plasmalyte -injektion är en steril, icke -pyrogen intravenös lösning som inte innehåller bakteriostatiska eller antimikrobiella medel eller tillsatta buffertar. 19 Plasmalyte -injektion pH 7,4 (flera elektrolyter injektion, typ 1, USP) administrerad intravenöst har värde som en källa till vatten, elektrolyter och kalorier. En liter har en jonisk koncentration av 140 meq -natrium, 5 meq kalium, 3 meq magnesium, 98 meq klorid, 27 meq acetat och 23 meq glukonat. Osmolariteten är 294 mosmol/l (calc). Normalt fysiologiskt osmolaritetsområde är 280 till 310 mosmol/l. Kaloriinnehållet är 21 kcal/l.

Plasmalyte marknadsförs i Europeiska unionens medlemsstater. Marknadsföringstillstånd inkluderar större kirurgi.

10 ml/kg (maximal dos 400 ml) plasmalyte infunderas i 60-minuters infusion före kirurgisk infusion. Plasmalyte A fungerar som placebo. Plasmalyte är standardkristalloiden som används på de deltagande undersökningsplatserna.

Studiemedicinen kommer att levereras till apotek av Helsingfors och Turku universitetssjukhus och hämtas i slutet av studien. Utredaren ansvarar för kontrollen av de behandlingar som undersöks. Tillräckliga poster för kvitto och disposition av IMP kommer att upprätthållas.

Utredaren kommer att använda ett standard recept på institutionen och forskningssköterskan kommer att samla in medicinen från apoteket.

Ansvar och ämnesöverensstämmelse med studiebehandlingar kommer att bedömas genom att upprätthålla dispensering och returposter.

Säkerhetsrapportering av biverkningar kommer att rapporteras enligt vanliga terminologikriterier för negativa effekter (CTCAE, V.5, 2017) och betygsättas som en bedömning av kausalförhållandet till undersökningens läkemedel. PI eller en delegerad läkare ansvarar för att registrera och rapportera AE/AR eller allvarlig AES eller allvarlig ARS (SAE/SAR). Alla bedömningar kommer att dokumenteras i HUSECRF och registreras vid behandlingen på sjukhus dagligen och uppföljningsbesök vid 3 månader och 24 månader efter operationen. Därefter kommer säkerhetsregistreringen och rapporteringen att slutföras. En SAE/SAR kommer att rapporteras till chefsutredaren inom 24 timmar efter att PI blir medveten om händelsen. Om PI på en av de deltagande platserna misstänker en misstänkt oväntad allvarlig biverkning, kommer de att informera chefsutredaren med 24 timmar. Susars kommer att rapporteras till FIMEA med CIOMS -form, som överför dem till Eudravigilance -databasen. Om evenemanget är dödligt eller livshotande kommer evenemanget att rapporteras omedelbart. Varje händelse som varken är dödlig eller livshotande rapporteras inom sju dagar efter utredarnas kunskap om en sådan händelse. När det gäller ett evenemang kommer alla deltagande utredare att informeras om evenemanget, och eventuella konsekvenser relaterade till genomförandet av rättegången kommer att meddelas.

Övervakningsnämnden för datasäkerhet Utredarna och institutionerna som är involverade i denna kliniska prövning är under klinisk prövningsrelaterad säkerhetsövervakning. Independent Data Safety Monitoring Board (DSMB) utvärderar risker och vid behov effektiviteten av utredningsprodukten. DSMB rekommenderar sponsorn antingen att fortsätta eller säga upp den pågående utredningen. DSMB består av pediatrisk ortopedisk kirurg, barnläkare, barnanestesiolog och biostatistiker, alla medlemmar i DSMB är erfarenhet av klinisk forskning som involverar mindreåriga patienter. Alla försöksdokument är tillgängliga för allmänheten på European Medicines Agency Webbplats Clinical Trials Information System (CTIS) -databas. Om protokollavvikelser inträffar rapporteras dessa från PI till chefsutredaren så snart som möjligt och noteras i ECRF separat.

Statistik Provstorleken har utvärderats med signifikansnivå (Alpha) 5%, effekt (1-beta) 70% med förväntad genomsnittlig blodförlust i plasmalytrupp (NMS 1085 ml (SD 1049), AIS 554 ml (SD 349) och OCTAPLAS (NMS 700ML, AIS 409). Förväntat blodförlust härrör från institutionellt behandlingsregister (Soini et al Nassj 2022). Att tillåta 5% förlorade uppföljning 97 patienter för båda grupperna krävs. De statistiska analyserna justeras med hjälp av linjär blandad modell med diagnos av utvecklingshinder och vikt som oberoende variabler.

Avsikt att behandla analysuppsättning används för primära och sekundära resultat och säkerhetsanalysuppsättning för AES.

Datahantering av data samlas in lokalt och rapporteras kontinuerligt efter varje besök i ett elektroniskt fallrapportformulär (HUSECRF). PI: erna på varje undersökningswebbplats ansvarar för datainmatning i HUSECRF och för giltigheten av de insamlade data.

Referenser Ahonen M, Syvänen J, Helenius L, Mattila M, Perokorpi T, Diarbakerli E, Gerdhem P, Helenius. Ryggsmärta och livskvalitet 10 år efter segmentell pedikelskruvinstrumentation för ungdomarnas idiopatisk skolios. Ryggraden 2023 15 maj; 48 (10): 665-671.

Ahonen M, Helenius I, Gissler M, Jeglinsky-Kankainen I. Dödlighet och dödsorsaker hos barn med cerebral pares med skolios behandlad med och utan operation. Neurologi 2023; 101: E1787-92.

Goobie SM, Zurakowski D, Glotzbecker MP, McCannme, Hedequist D, Brustowicz RM, Sethna NF, Karlin LI, Emans JB, Hresko MT. Tranexaminsyra är effektiv när det gäller att minska hastigheten för blodförlust vid ungdomarnas skoliosoperation: en randomiserad placebokontrollerad studie. J Bone Joint Surg Am. 2018 5 dec; 100 (23): 2024-2032 Helenius L, Diarbakerli E, Grauers A, Oksanen H, Lastikka M, Pajuulo O, Helenius I. Ryggsmärta och livskvalitet efter kirurgisk behandling för tonåriga idiopatisk scolios vid 5-årig uppföljning. Jämförelse med friska kontroller och patienter med obehandlad idiopatisk skolios. J Bone Joint Surgery 2019; 21; 101 (16): 1460-1466.

Javaherforoosh Zadeh F, et al. Effekten av fibrinogen på blodförlust efter kirurgi i ländryggen: en dubbelblind randomiserad klinisk prövning. Anesth Pain Med. 2019.

Pieters BJ, Conley L, Weiford J, Hamilton M, Wicklund B, Booser A, Striker A, Whitney S, Singhal V. Profylaktisk kontra reaktiv transfusion av tinad plasma hos patienter som genomgick kirurgisk reparation av kraniosynostos: en randomiserad klinisk studie. Paediatr Anaesth. 2015 Mar; 25 (3): 279-87.

Rasmussen KC, Johansson PI, Højskov M, Kridina I, Kistorp T, Thind P, Nielsen HB, Ruhnau B, Pedersen T, Secher NH. Hydroxietylstärkelse minskar koagulationskompetensen och ökar blodförlusten under större kirurgi: resultat från en randomiserad kontrollerad studie. Ann Surg. 2014 feb; 259 (2): 249-54.

Soini V, Raitio A, Helenius I, Helenius L, Syvänen J. En retrospektiv kohortstudie av blödningsegenskaper och dold blodförlust efter segmentpedikelskruvinstrumentation i neuromuskulär skolios jämfört med ungdomar idiopatisk skoliose. N Am Spine Soc J. 2022 5 dec; 12: 100190.

Soini V, Syvänen J, Helenius L, Raitio A, Helenius I. Förbättring av hälsorelaterad livskvalitet efter segmentpedikelskruvinstrumentation hos patienter med neuromuskulär skolios: matchad jämförelse med patienter med tonåring idiopatisk skolios. Acta Orthop 2023 17 april; 94: 165-170.

Smith MM, Schroeder DR, Nelson JA, Mauermann WJ, Welsby IJ, Pochettino A, Montonye BL, Assawakawintip C, Nuttall GA. Protrombinkomplex koncentrat och plasma för post-kardiopulmonal bypass koagulopati och blödning: en randomiserad klinisk prövning. JAMA SURG. 2022 1 september; 157 (9): 757-764.

Toy P, Popovsky MA, Abraham E, et al. Transfusionsrelaterad akut lungskada: Definition och granskning. Crit Care Med. 2005; 33: 721-726.