プールされたヒト血漿Vs脊柱側osis症のために計装された脊髄融合を受けている子供の管理における結晶：二重盲検無作為化臨床試験 (OCTAGON)

はじめに、術中、排水出力、および隠れた失血を含む総失血は、小児脊髄変形のために後部脊髄融合を受けている患者の血液量の40％に相当します。 ヒトトロンビンを伴うトラネキサム酸およびゼラチンマトリックスの周術期使用にもかかわらず、思春期特発性脊柱側osis症（AIS）患者の14％と神経筋脊柱側oli症（NMS）患者の73％が同種赤血球注入を必要とします（Soini et al。 NASSJ 2022）。 プールされたヒト血漿（PHP）の早期使用は、これらの患者の総失血を減らす可能性がありますが、この被験者に関して主要な手術を受けている小児集団の研究はありません。

目的は、プールされたヒト血漿（PHP、オクタプラ）と術中出血、排水出力、隠れた失血のためのクリスタロイド（プラスマライト、コンパレータ）、およびAISの後部脊髄融合を受けている子供のこれらの成分（総失血）の合計を比較します。 有害事象は記録され、軽度の（皮膚反応）または主要な（重度のアレルギー反応、輸血関連の急性肺損傷、トラリ;深部外科部位感染、神経損傷）として報告されます。 初期の周術期管理におけるPHPの使用は、術中の失血（一次転帰）を減らし、排水出力を減らし、総失血を占める隠れた失血を減らし、有害事象のリスクを高めることなく周術期の同種赤血球注入（二次的な結果）の必要性を減らすと仮定します。 さらに、術後の痛み（オピオイド消費と痛みのスコア、二次的な結果）が減少する可能性があります。

結果の主な結果は、術中の失血（創傷閉鎖後のMLの失血）です。 二次的な結果には、同種の赤血球注入の必要性（病院の放出時の患者の割合、健康関連の生活の質（脊柱側症研究協会24結果アンケート）、術後疼痛（48時間のオピオイド消費、疼痛視覚的アナログスコア）、手術時間（時間）、排水出力（ML）、隠れた血液損失（ML）、病院滞在（ML） 疾患固有の脊柱側osis研究協会（SRS）-24アンケートは、術後外来診療所の訪問中に6か月と24か月で術前に記入されています。

研究デザイン配偶者基準に従って、ランダム化された二重盲検、多施設（ヘルシンキおよびトゥルク大学病院、フィンランド）臨床試験。

ランダム化の後、患者は盲検化された方法で（麻酔看護師を除く）10 ml/kg（最大用量400 ml）プールされたヒト血漿（オクタプラまたは10ml/kg（最大用量400 ml）晶質（プラズモ）を1時間の前の麻酔手術の一部として、1時間の標準麻酔症の一部として、1時間の標準的な麻酔手術の一部として、1時間の標準的な麻痺の一部として投与します。

脊柱側osis症の手術は複雑な手順であり、標準的な薬理学的治療と血圧の麻酔学的制御に加えて、手術中の失血に大きな影響を与える手術技術。 失血を減らすためにオクタプラスの有効性を依存して決定するには、介入のために手術室を盲目にする必要があります。

研究集団の裁判対象の選択は、標準的な慣行として脊柱側osis症のためにPSFを受けることを計画している個人で構成されています。 個人は10〜21歳です。 研究集団は、特発性脊柱側osis症（45度を超える）と神経筋脊柱側osis症（50度以上）の青年で構成されています。

すべての個人は、必要に応じて、患者、法定代理人/親、またはその両方によってインフォームドコンセントを与える必要があります。 独立した同意の法的年齢（15または18未満）の患者は、自分の同意に加えて、親または世話人の同意を必要とします。 一部の神経筋脊柱側osis症患者は、独自のインフォームドコンセントを与えることができません。 その場合、同意は、子どもの法定代理人または親によってのみ与えられます。

この試験への適合性は、脊柱側osis症に対する外科的介入の必要性によって決定されます。したがって、調査中の治療の恩恵を受ける患者集団には、未成年者である、またはインフォームドコンセントを与えることができない個人が含まれます。 臨床試験は無能力の被験者に関して不可欠であり、同等の妥当性のデータは、インフォームドコンセントを与えることができる人に関する臨床試験では得られない、または他の研究方法によって得られない、および無力化された被験者は第29条（2）で言及されている情報を受け取っている。

スポンサーは、CTRのアート31でレイアウトされているように、試験に無力化された被験者を含める条件が満たされていると見なされると考えています。

以下のすべての基準を満たす包含基準被験者は、研究に含まれる場合があります。

包含の資格を得るには、各被験者がスクリーニング時に次の各基準を満たし、ベースラインでこれらの基準を継続する必要があります（1）。 患者は、次の基準を満たす場合、研究に含まれます。

• 書面によるインフォームドコンセント。
• 10歳から21歳まで
• AIS（> 45度の主要な曲線）またはNMS（> 50度の主要な曲線）のすべての椎弓根スクリュー技術を使用した後部脊柱側osis手術を必要とする脊柱側osis症。
• 脊椎変形を除いて正常な脊椎MRI（神経筋低体症の患者が一般的な麻酔が必要なためMR画像を受けることはありません。

除外基準

次の基準のいずれかがスクリーニングまたはベースラインで満たされている場合、被験者は研究から除外されます。

• 免疫グロブリンA欠損
• 前後手術の必要性
• 3つのカラム椎骨切除が必要です
• 喫煙
• 糖尿病
• 血液凝固の異常（通常の値の上または下のトロンボプラスチン時間、70-130％）
• 150 x E9/L未満の血液トンバシーテス
• 40を超えるボディマス指数
• 薬物またはその成分を研究するためのアレルギーまたは過敏症
• 妊娠または母乳育児、研究中に妊娠する目的。
• 2年間の現在の調査期間中に別の研究と他の治験科エージェントの受領への参加
• 書面によるインフォームドコンセントを提供できない
• 調査員の意見では、研究への参加によって被験者を危険にさらすか、研究の結果に影響を与える可能性のある重大な疾患または障害。
• 研究者の意見では、研究者の順守を妨げる薬物またはアルコール使用の歴史。
• 既知の歴史、または文書化された陽性B型肝炎またはCまたはHIV感染症
• 悪性または同時の悪性腫瘍12
• アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）またはアラニントランスアミナーゼ（ALT）≥3x正常の上限
• クレアチニンクリアランス（CRCL）<60 ml/min 24時間尿採取で測定するか、Cockcroft and Gaultフォーミュラから推定された
• 調査員によって判断された臨床的に重要なECG所見
• アミオダロン薬
• 高カリウム血症
• 腎不全
• AVブロック
• 代謝性または呼吸性アルカローシス
• 低塩素症
• 活性成分または添加剤の過敏症
• 避妊要件：

組み合わせたホルモン避妊は、IMPを投与する4週間前に停止する必要があります。 錠剤、インプラントおよび子宮内系、銅IUDを含むプロゲスチンのみの避妊薬と性禁欲は、避妊の形態を許可されています。

撤退患者は、いつでも自由に試験から撤退できます。 注入は麻酔中に投与され、主要な結果はすべての患者で評価できます。

ランダム化とランダム化の盲検化は、1：1の割り当て比で、コンピューターで生成された方法（www.sealedenvelope.com）を使用して、研究コーディネーターによって実行されます。 ランダム化は、研究期間中および異なるセンター間の活動的な治療の平等な分布を目的としています。 グループのバランスをとるために、層別化はセンター（ヘルシンキ対トゥルク）、発達障害（はい対いいえ）、および体重（60 kg未満対60 kg以上）に従って行われます。

この研究は二重盲検流で実施されます。 研究治療の割り当ては、調査員と被験者の両方に対して盲検化されます。 各ローカル調査サイトでは、訓練された未肥沃な人員の定義されたグループが、静脈内研究薬の準備と、その後の患者の治療とケアに関与する盲目的な人員に薬を届ける責任があります。 薬物を準備している人は、研究の他の側面には参加しません。

重大な医学的有害事象が発生した場合に盲目を破ることができます（アレルギー反応の疑いなど）。 視覚障害者の意図的または意図しない破壊は記録され、できるだけ早くスポンサーに報告されます。

保存されたブラインドおよびコーディングリストは、安全なデータベースで管理され、このデータベースにアクセスできるチーフ調査員の責任の下で管理されます。 塗装の解除が必要な場合、アンバインディングプロセスは次のように行われます。

飾り付けの基準：

飾り付けは、参加者の即時の臨床管理に不可欠であるとみなされる場合にのみ実行されます。

患者ケアの重要な決定を下すために治療の割り当ての知識が必要であるという深刻な有害事象（SAE）が発生した場合、飾り付けが開始される場合があります。

覆い解除の手順：

調査員は、最初に裁判のチーフ調査員または研究コーディネーターに連絡して、解除の必要性について話し合う必要があります。 チーフ調査員または研究コーディネーターが、アンブランディングが必要であることに同意した場合、ランダム化コードにアクセスします。 主任捜査官または研究コーディネーターに合理的な時間枠で到達できない場合、調査員は理由と時間を文書化して、盲目に進むことができます。

ランダム化コードへのアクセス：

ランダム化コードは、患者フォルダーの試行部位の密閉されたエンベロープと、認定担当者のみがアクセスできる電子ランダム化システムに安全に保存されます。

調査員または治療医師は、参加者の医療記録にあるblind延の日付、時刻、および施動をECRFを転送した場所に含む、blind延しているイベントの詳細を記録する必要があります。

手術手術 - 脊柱側osis症の後部手術は、現在の基準に従って行われます。 インプラントの配置の外科的計画とポンテ手順の必要性は、術前に行われます。 各患者は腹ne位置に配置され、後部要素は電気鏡を使用して露出します。 ポンテ骨切り術は、前述のように実施されます（Ponte et al、1985）。 完全な椎間摘出術の後、靭帯フラブと薄層は、3つの隣接するレベルで5 mm後方に切除されます。 変形は、両側のセグメント椎弓根スクリューの計装を使用して、およびブロック椎骨柱の脱線を使用して修正されます。 脊椎融合は、椎間摘出術と骨移植片エクステンダー（Ifactor、Cerapedics、IC。、Westminster、Co）を使用した骨切り術から取得した自家移植を使用して実行されます。 脊髄の監視（MEP、SSEP、椎弓根スクリュー刺激の有無にかかわらず腰神経根EMG）は、すべての患者で行われます。 単一のサブファシアルドレン（Hemovac CH14; Zimmer、インディアナ州ワルシャワ）が術後24時間配置され、保持されます。 手術の終了時に滅菌創傷ドレッシングが適用されます。 すべての患者は、標準化されたプロトコルを使用して動員されます。手術の日に座って、術後1日目（AIS）に最低4段階、術後4〜5日目に患者を退院させる目的で散歩距離を徐々に増加させます。 排出基準には、独立して歩く能力（AIS）または独立して座って（NMS）、オピオイド処方の必要はなく、有意な尿維持（> 200 mL）なしで自然に膀胱を空にする能力が含まれます。

麻酔すべての患者は、デクスメデトミジン、プロポフォール、レミフェンタニル浸透を含む全静脈麻酔を患っています。 平均動脈圧は、手術中、術後最初の24時間の間、65 mmHgから75 mmHgの間に保持されます。 セフロキシムとバンコマイシンは抗生物質予防として使用されます。 すべての患者は、オンデマンドの短時間作用型経口オキシドンとともに、1日2回、口腔の長時間作用型Targiniq™による痛みの制御を受けます。 鎮痛剤管理には、通常の経口パラセタモールも含まれています。 すべての患者は、手術中に切開前30分以内にトラネキサム酸の静脈内ボーラス（30 mg/kg、最大用量1500 mg）を受け取り、その後注入（10 mg/kg/h、最大用量500 mg/h）を受け取ります。 術中の失血は、細胞セーバーで収集された血液の量として測定され、記録され、手術中に外科的創傷ドレッシングの重量を量り、生理食塩水による灌漑を除きます。 同種赤血球は、手術中または入院中にHB 80 g/Lの閾値レベルに従って輸血されます。 プールされた凍結ヒト血漿は、ランダム化に応じて投与されます。または、失血が患者の総血液量の50％を超えた場合（安全基準）。 失血が血液量の100％以上である場合、血小板が注入されます。 推定された血液量は、70 mL/kg X重量（kg）の式を使用して計算されます。 動脈ガス分析は、低ナトリウム血症および高カリウム血症を除外するために、術中および術後回復ユニットで最低2回実行されます。 Vasopresssinは、標準化された麻酔プロトコルの一部ではありません。

試験の評価1日目は手術の日であり、試験薬とプラセボは患者に投与されます。 手術中は、術中の失血は、手術の折り畳みの重量と手術吸引収集の測定によって決定されます。

平均動脈圧（MAP）、収縮期動脈圧（SAP）、拡張期動脈圧（DAP）、心拍数、心拍数、血液酸素飽和、BIS/SQI、体温、ノルアドレナリン注入（μg/kg/min）は、麻酔吸収で、患者が息を止めた後、患者が停止した後、患者の位置にある後、麻酔吸収で麻酔誘導で記録されます。脊柱側osis症および創傷閉鎖後。

患者のヘモグロビン濃度とヘマトクリットは、手術の終了時に4時間、および手術の8時間後に記録されます。 痛みの視覚アナログスケール（VAS 0-10）は、手術終了後4時間および8時間で記録されます。

2日目から5日目は、術後1日目から3日目です。 患者は手術病棟で入院しています。 2日目から5日目に患者のヘモグロビン濃度とヘマトクリットが記録されます。 2日目に創傷排水が除去され、総排水出力が記録されます。

PCAポンプは3日目に除去され、オキシコドンの総消費量が記録されます。 ペロラルオキシコドンの消費は、4日目から5日目に記録されます。

痛みVASは2日目から4日目に記録されます。吐き気、皮膚発疹、その他の考えられる他の副作用が記録されています。

脊柱側osis症のX線写真、SRS-24アンケート、痛みVAS、有害事象、および鎮痛剤は、6か月と24か月で記録されます。

試験の終わりは、最後の患者の手術の24か月後に終了します。 スポンサーおよび/または裁判運営委員会は、臨床的または管理上の理由で研究を終了する権利をいつでも持っています。

裁判の終わりは、最後の主題の最後の訪問の日付です。 研究終了訪問には、一次および二次的な結果尺度の評価、安全性の研究と研究治療のコンプライアンス、および付随する薬物の記録が含まれます。

blied blされていない暫定分析は、所定の患者数の50％を登録した後に実施されます。 実験グループが術中の失血が20％以上高い場合、輸血の20％を超える発生率が20％以上高い場合、または比較して試験が終了します。 研究終了の分析と可能な推奨は、独立した外部DSMBによって行われます。

治療の説明Octaplasは、肝臓疾患または心臓手術または肝移植を受けている患者の複数の凝固因子の置換を示す溶媒/洗剤（S/D）治療済みのプールされたヒト血漿です。血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）の患者における血漿交換。 Octaplasは、ABO血グループの互換性に基づいて注入されています。

Octaplasは、組合の加盟国で販売されています。 マーケティング承認には、主要な手術が含まれます。

10 mL/kgオクタプラス（最大用量400 mL）は、外科的注入前に60分間の注入で注入されます。 これにより、患者の血漿凝固因子レベルが約15〜25％増加し、術中の失血が低下します。

プラズマライト注射は、細菌または抗菌剤または追加の緩衝液を含まない滅菌、非発光静脈内溶​​液です。 19プラズマライト注射pH 7.4（複数の電解質注射、1型、USP）投与された静脈内投与は、水、電解質、およびカロリーの供給源として価値があります。 1リットルのイオン濃度は、140 meqナトリウム、5 meqカリウム、3 meqマグネシウム、98 meq塩化物、27 meq酢酸、および23 meqグルコン酸です。 浸透圧は294 mosmol/l（calc）です。 正常な生理学的浸透圧範囲は280〜310 mosmol/lです。 カロリー含有量は21 kcal/lです。

プラスマライトは、欧州連合の加盟国で販売されています。 マーケティング承認には、主要な手術が含まれます。

10 ml/kg（最大用量400 ml）プラスマライトは、外科的注入前に60分間の注入で注入されています。 プラズマリテAはプラセボとして機能します。 プラスマライトは、参加調査サイトで使用される標準的なクリスタロイドです。

この研究薬は、ヘルシンキとトゥルク大学病院から薬局に供給され、研究の終わりに回収されます。 調査員は、調査中の治療の管理に責任があります。 IMPの領収書と処分に関する適切な記録が維持されます。

調査員は、施設の標準的な処方方法を使用し、研究看護師は薬局から薬を収集します。

学習治療の説明責任と被験者のコンプライアンスは、分配と返品の記録を維持することにより評価されます。

安全性報告の有害事象は、有害作用の一般的な用語基準（CTCAE、v.5、2017）に従って報告され、治験薬物との因果関係の評価として評価されます。 PIまたは委任された医師は、AE/ARまたは深刻なAEまたは深刻なAR（SAE/SAR）の登録と報告を担当しています。 すべての評価は、HuseCRFで文書化され、院内治療で毎日の院内治療およびフォローアップ訪問に登録され、3か月と24か月後の訪問が行われます。 その後、安全登録と報告が確定されます。 SAE/SARは、PIがイベントを認識してから24時間以内にチーフ調査員に報告されます。 参加サイトのいずれかのPIが、予期しない深刻な有害反応が疑われる疑いがある場合、24時間でチーフ調査員に通知します。 スーザルは、CIOMSフォームを使用してFimeaに報告され、それらをEudravigilanceデータベースに転送します。 イベントが致命的または生命を脅かす場合、イベントはすぐに報告されます。 致命的でも生命の脅迫でもないイベントは、そのようなイベントに関する調査員の知識から7日以内に報告されています。 イベントの場合、すべての参加調査員にイベントが通知され、裁判の実行に関連する結果が伝えられます。

データ安全監視委員会この臨床試験に関与する研究者と機関は、臨床試験関連の安全性監視を受けています。 独立したデータ安全監視委員会（DSMB）は、リスクと、必要に応じて調査製品の有効性を評価します。 DSMBは、スポンサーに進行中の調査を継続または終了することを推奨しています。 DSMBは、小児整形外科医、小児科医、小児麻酔科医、生物統計学者で構成されており、DSMBのすべてのメンバーは未成年の患者を含む臨床研究の経験があります。 すべての試験文書は、European Medicines Agency WebサイトClinical Trials Information System（CTIS）データベースで一般に公開されています。 プロトコル偏差が発生した場合、これらはPISから主任調査員にできるだけ早く報告され、ECRFで個別に記載されています。

統計サンプルサイズは、有意水準（アルファ）5％、電力（1ベータ）70％で評価されています。平均血症グループ（NMS 1085 mL（SD 1049）、AIS 554 mL（SD 349）およびオクタプラス（NMS 700ML、AIS 409）で平均失血が予想されます。 予想される失血は、施設の治療登録から派生しています（Soini et al Nassj 2022）。 両方のグループのフォローアップ97人の患者に5％を失ったことが必要です。 統計分析は、発達障害の診断と体重を独立変数としての線形混合モデルを使用して調整されます。

分析セットを治療する意図は、AEの一次および二次的な結果と安全分析に使用されます。

データ処理データはローカルで収集され、電子ケースレポートフォーム（HuseCRF）への訪問のたびに継続的に報告されます。 各調査サイトのPIは、HuseCRFへのデータ入力と、収集されたデータの有効性を担当します。

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