Plasma umano in pool vs. Cristalloide nella gestione dei bambini sottoposti a fusione spinale strumentata per la scoliosi: uno studio clinico in doppio cieco e randomizzato (OCTAGON)

Introduzione perdita di sangue totale, compresa la produzione intraoperatoria, la produzione di drenaggio e la perdita di sangue nascosta pari al 40% del volume del sangue nei pazienti sottoposti a fusione spinale posteriore per deformità spinali pediatriche. Nonostante l'uso perioperatorio di acido transamico e matrice di gelatina con trombina umana, il 14% dei pazienti con scoliosi idiopatica adolescenziale (AIS) e il 73% dei pazienti con scoliosi neuromuscolare (NMS) richiedono infusione di cellule rosse alogeniche (Soini et al. Nassj 2022). L'uso precoce del plasma umano raggruppato (PHP) può ridurre la perdita di sangue totale in questi pazienti, ma non ci sono studi sulla popolazione pediatrica sottoposti a gravi interventi chirurgici su questo argomento.

Obiettivo di confrontare il plasma umano raggruppato (PHP, Octaplas) contro cristalloide (Plasmalyte, Comparatore) per sanguinamento intraoperatorio, produzione di drenaggio e perdita di sangue nascosta, nonché la somma di questi componenti (perdita di sangue totale) nei bambini sottoposti a fusione spinale posteriore per AIS. Gli eventi avversi saranno registrati e riportati come minori (reazione cutanea) o maggiore (grave reazione allergica, lesione polmonare acuta legata alla trasfusione, TRALI; infezione del sito chirurgico profondo, lesioni neurologiche). Ipotizziamo che l'uso di PHP nella gestione perioperatoria precoce ridurrà la perdita di sangue intraoperatoria (esito primario), la produzione di drenaggio e la perdita di sangue nascosta che contatta la perdita di sangue totale e ridurrà la necessità di infusione di globuli rossi alogenici perioperatori (risultato secondario) senza aumentare il rischio di eventi avversi. Inoltre, il dolore postoperatorio (consumo di oppioidi e punteggio del dolore, esito secondario) può essere ridotto.

Risultati Il risultato primario è la perdita di sangue intraoperatoria (perdita di sangue in ML dopo la chiusura della ferita). I risultati secondari includono la necessità di infusione di globuli rossi allogenici (percentuale di pazienti al rilascio dell'ospedale, qualità della vita correlata alla salute (Scoliosis Research Society 24 questionario sui risultati), dolore postoperatorio (48 ore di consumo di oppiacei, reazioni analogiche del dolore) infezione). La Società di ricerca SCOLIOSI specifica per malattia (SRS) -24 questionari sono compilati prima dell'intervento, a 6 mesi e 24 mesi durante le visite cliniche ambulatoriali postoperatorie.

Progettazione dello studio uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico (Helsinki e Turku University Hospitals, Finlandia) secondo i criteri di consorti.

Dopo la randomizzazione, i pazienti verranno somministrati in modo cieco (ad eccezione dell'infermiera di anestesia) o 10 ml/kg (dose massima 400 ml) raggruppati plasma umano (ottaplas o 10 ml/kg (dose massima 400 ml) cristalloide (plasmyte) come un evaneo di 1 ora di infissione di 1 ore) come una piasma di istallo.

La chirurgia della scoliosi è una procedura complessa, oltre al trattamento farmacologico standard e al controllo anestesiologico della pressione sanguigna, la tecnica chirurgica influisce significativamente sulla perdita di sangue durante l'intervento chirurgico. Per determinare in modo dipendente l'efficacia di Octaplas per ridurre la perdita di sangue, la sala operatoria deve essere accecata per l'intervento.

La selezione delle materie di studio della popolazione dello studio consistono in individui che sono in programma di sottoporsi a PSF per la scoliosi come pratica standard. Gli individui hanno 10-22 anni. La popolazione dello studio è costituita da adolescenti con scoliosi idiopatica (oltre 45 gradi) e scoliosi neuromuscolare (oltre 50 gradi).

Tutti gli individui sono tenuti a dare il consenso informato da paziente, rappresentante legale/genitore o entrambi, se del caso. I pazienti sotto l'età legale del consenso indipendente (meno di 15 o 18) hanno bisogno del consenso dei genitori o dei custodi oltre al proprio consenso. Alcuni pazienti con scoliosi neuromuscolare non sono in grado di dare il proprio consenso informato. In tal caso il consenso è dato solo dal rappresentante legale o dal genitore del bambino.

L'idoneità per questo studio è determinata dalla necessità di un intervento chirurgico per la scoliosi, quindi la popolazione di pazienti che trarrebbe beneficio dal trattamento in fase di indagine comprende individui che sono minori o non sono in grado di dare il consenso informato, quindi è giustificata l'inclusione di questa popolazione di pazienti in questa indagine. La sperimentazione clinica è essenziale per quanto riguarda i soggetti incapaci e i dati di validità comparabile non possono essere ottenuti negli studi clinici su persone in grado di fornire il consenso informato o con altri metodi di ricerca e i soggetti inabilitati hanno ricevuto le informazioni di cui all'articolo 29, paragrafo 2, in un modo adeguato, a vista della loro capacità di comprendere.

Lo sponsor ritiene che le condizioni per l'inclusione di soggetti inabilizzati nel processo, come stabilito nell'ART 31 del CTR, siano considerate soddisfatte.

Criteri di inclusione I soggetti che soddisfano tutti i criteri di seguito possono essere inclusi nello studio.

Per essere idonei per l'inclusione, ogni soggetto deve soddisfare ciascuno dei seguenti criteri di screening e deve continuare a soddisfare questi criteri al basale (visita 1). I pazienti saranno inclusi nello studio se soddisfano i seguenti criteri:

• Consenso informato scritto.
• Di età compresa tra 10 e 21 anni
• Scoliosi che richiede un intervento chirurgico di scoliosi posteriore usando tutta la tecnica della vite peduncolare per AIS (curva maggiore> a 45 gradi) o NMS (curva maggiore> 50 gradi);
• La normale risonanza magnetica della colonna intera ad eccezione della deformità spinale (solo per i pazienti con scoliosi idiopatica adolescenziale poiché i pazienti con scoliosi neuromuscolare non subiscono in genere immagini MR in quanto avrebbero bisogno di anestesia generale).

Criteri di esclusione

I soggetti sono esclusi dallo studio se uno dei seguenti criteri viene soddisfatto allo screening o al basale:

• Immunoglobulina Adeficienza A.
• Necessità di chirurgia anteroposteriore
• Necessità di resezione vertebrale a tre colonne
• Fumo
• Diabete mellito
• Anomalie nella coagulazione del sangue (tempo di tromboplastina al di sotto o al di sotto dei valori normali, 70-130%)
• Trombositi di sangue inferiore a 150 x e9/l
• Indice di massa corporea superiore a 40
• Allergia o ipersensibilità allo studio dei farmaci o dei loro ingredienti
• Gravidanza o allattamento al seno, obiettivo di rimanere incinta durante lo studio.
• Partecipazione a un altro studio e ricezione di qualsiasi altro agente investigativo durante il periodo di indagine attuale di 2 anni
• Incapacità di fornire un consenso informato scritto
• Qualsiasi malattia o disturbo significativo che, secondo il parere dell'investigatore, può mettere a rischio la soggetto per partecipazione allo studio o può influenzare il risultato dello studio.
• Una storia di uso di droghe o alcol che, secondo l'opinione dell'investigatore, interferirebbe con l'adesione ai requisiti di studio.
• Storia conosciuta di, o documentata epatite positiva B o C o HIV
• Malignità precedente o simultanea 12
• Aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) ≥ 3 x Limit superiore di normale
• Clearance di creatinina (CRCL) <60 ml/min misurato mediante raccolta di urine 24 ore su 24 o stimata dalla formula Cockcroft e Gault
• Risultati dell'ECG clinicamente significativi come giudicato dall'investigatore
• Farmaci da amiodarone
• Iperkalemia
• Insufficienza renale
• Av-Block
• Alcalosi metabolica o respiratoria
• Ipocloridria
• Ipersensibilità per componenti attivi o additivi
• Requisiti di contraccezione:

La contraccezione ormonale combinata dovrebbe essere arrestata 4 settimane prima di ricevere IMP. I contraccettivi solo progestinici tra cui pillole, impianto e sistema intrauterino e IUD di rame) e l'astinenza sessuale sono consentite forme di contraccezione.

Il paziente di prelievo può ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento a piacimento. L'infusione viene somministrata durante l'anestesia e il risultato primario può essere valutato in tutti i pazienti.

La randomizzazione e l'accecamento della randomizzazione viene effettuata dal coordinatore della ricerca, utilizzando un metodo generato dal computer (www.sealedenvelope.com), nel rapporto di allocazione 1: 1. La randomizzazione mira a uguale distribuzione del trattamento attivo durante il periodo di studio e tra i diversi centri. Per bilanciare i gruppi, la stratificazione verrà condotta secondo il centro (Helsinki vs. Turku), la disabilità dello sviluppo (sì vs. No) e il peso (meno di 60 kg contro 60 kg o più).

Lo studio sarà condotto in modo doppio cieco. L'assegnazione del trattamento dello studio sarà accecato sia per gli investigatori che per il soggetto. In ciascun sito di indagine locale, un gruppo definito di personale addestrato e non bloccato sarà responsabile della preparazione del farmaco per lo studio endovenoso e della consegna del farmaco al personale in cieco coinvolto nel successivo trattamento e cura dei pazienti. La persona che prepara il farmaco non parteciperà ad altri aspetti dello studio.

Il cieco può essere rotto nel caso in cui si verifichi un significativo evento avverso medico (come sospetta reazione allergica). Qualsiasi rottura intenzionale o non intenzionale dei ciechi sarà registrata e segnalata allo sponsor il prima possibile.

Gli elenchi accecanti e di codifica salvati sono gestiti nel database sicuro e sotto la responsabilità del investigatore capo, che ha accesso a questo database. In caso di sbiancamento, il processo di nonndominanza viene condotto come segue:

Criteri per non clinding:

Il nonblinding verrà eseguito solo se è considerato essenziale per l'immediata gestione clinica di un partecipante.

Si può iniziare la non clindinding se si verifica un evento avverso grave (SAE) che, a giudizio dell'investigatore, richiede la conoscenza dell'assegnazione del trattamento per prendere decisioni critiche per l'assistenza ai pazienti.

Procedura per non clinding:

L'investigatore dovrebbe prima tentare di contattare il capo investigatore del processo o il coordinatore della ricerca per discutere della necessità di non essere in blinding. Se il capo investigatore o coordinatore della ricerca concorda sul fatto che è necessario il non frammento, si accede al codice di randomizzazione. Se il capo investigatore o coordinatore della ricerca non può essere raggiunto in un lasso di tempo ragionevole, l'investigatore può procedere a sconfiggere, documentando il motivo e il tempo.

Accesso al codice di randomizzazione:

Il codice di randomizzazione è memorizzato in modo sicuro in una busta sigillata nel sito di prova nella cartella dei pazienti e in un sistema di randomizzazione elettronico accessibile solo da personale autorizzato.

L'investigatore o il medico curante devono registrare i dettagli dell'evento non clind, tra cui la data, il tempo e la logica per non essere intonti, nella cartella clinica del partecipante, da cui ha trasferito ECRF.

Chirurgia Chirurgia - La chirurgia posteriore per la scoliosi sarà condotta secondo lo standard attuale. La pianificazione chirurgica del posizionamento dell'impianto e la necessità di procedure Ponte verranno eseguite in modo preoperatorio. Ogni paziente verrà posizionato in posizione inclini e gli elementi posteriori saranno esposti usando l'elettrocauterio. L'osteotomia Ponte sarà condotta come precedentemente descritto (Ponte et al, 1985). Dopo le facetectomie complete, Ligamentum flavum e Laminae vengono resecati per 5 mm posteriormente a tre livelli adiacenti. La deformità verrà corretta utilizzando la strumentazione bilaterale della vite peduncolare segmentaria e mediante derota di colonna vertebrale in blocco. La fusione spinale viene eseguita utilizzando l'autotrapianto acquisito da facetectomie e osteotomie con estensori da innesto osseo (ifactor, cerapedices, ic., Westminster, CO). Il monitoraggio del midollo spinale (MEP, SSEP, EMG a radice nervosa lombare con o senza stimolazione della vite peduncolare) sarà effettuato in tutti i pazienti. Un singolo drenaggio subfasciale (Hemovac CH14; Zimmer, Varsavia, Indiana) verrà collocato e mantenuto per 24 ore dopo l'operatorio. Verrà applicata una medicazione sterile alla fine dell'intervento. Tutti i pazienti saranno mobilitati utilizzando un protocollo standardizzato: sedersi il giorno dell'intervento chirurgico, minimo quattro passi il primo giorno postoperatorio (AIS) e aumentare progressivamente a piedi con l'obiettivo di scaricare i pazienti il ​​4 ° al 5 ° giorno postoperatorio. I criteri di scarico includono la capacità di camminare in modo indipendente (AIS) o sedersi in modo indipendente (NMS), non è necessario la prescrizione di oppiacei e la capacità di svuotare la vescica spontaneamente senza una significativa ritenzione urinaria (> 200 ml).

Anestesia Tutti i pazienti avranno anestesia per via endovenosa totale tra cui dexmedetomidina, propofol e infusioni di remifentanil. La pressione arteriosa media sarà mantenuta tra 65 mmHg e 75 mmHg durante l'intervento chirurgico e per le prime 24 ore dopo l'intervento. Cefuroxime e vancomicina saranno usati come profilassi antibiotica. Tutti i pazienti riceveranno il controllo del dolore mediante Tariniq ™ a lungo termine orale due volte al giorno insieme all'ossicodone orale a breve durata su richiesta. La gestione analgesica include anche un normale paracetamolo orale. Tutti i pazienti riceveranno un bolo endovenoso di acido transamico (30 mg/kg, dose massima 1500 mg) entro 30 minuti prima dell'incisione e quindi un'infusione (10 mg/kg/h, dose massima 500 mg/h) durante l'intervento chirurgico. La perdita di sangue intraoperatoria verrà misurata e registrata come la quantità di sangue raccolto nel risparmio cellulare, le medicazioni chirurgiche saranno pesate durante l'intervento chirurgico, esclusa qualsiasi irrigazione con soluzione salina. I globuli rossi alogenici verranno trasfusi in base a un livello di soglia di HB 80 g/L durante l'intervento chirurgico o durante la degenza in ospedale. Il plasma umano surgelato aggregato verrà somministrato in base alla randomizzazione o se la perdita di sangue supera il 50% del volume totale del sangue del paziente (criteri di sicurezza). Le piastrine saranno infuse se la perdita di sangue è superiore al 100% del volume del sangue. Il volume del sangue stimato verrà calcolato usando una formula di 70 ml/kg x peso (kg). Le analisi del gas arterioso verranno eseguite minimo due volte intraoperatorio e presso l'unità di recupero postoperatorio per escludere iponatriemia e iperkaliemia. Vasopresssin non fa parte del nostro protocollo di anestesia standardizzato.

La valutazione del primo giorno dello studio è il giorno dell'intervento e il farmaco e il placebo saranno somministrati ai pazienti. Durante la chirurgia la perdita di sangue intraoperatoria è determinata mediante ponderazione delle pieghe chirurgiche e misurazione della raccolta di aspirazione chirurgica.

Pressione arteriosa media (MAP), pressione arteriosa sistolica (SAP), pressione arteriosa diastolica (DAP), frequenza cardiaca, saturazione di ossigeno nel sangue, bis/sqi, temperatura corporea e noradrenalina infusione (μg/kg/min) registrato all'anestesia induction, dopo il posizionamento del paziente sulla posizione del paziente, dopo l'incisione della chirurgica, dopo le aste, dopo le aste, dopo le viti, dopo le aste, dopo le aste, dopo le aste, dopo le aste, dopo le aste, dopo le viti, dopo le aste, dopo le aste, dopo le aste, dopo le aste) Scoliosi e dopo la chiusura della ferita.

La concentrazione di emoglobina del paziente e l'ematocrito sono registrate alla fine dell'intervento, 4 ore e 8 ore dopo l'intervento chirurgico. La scala analogica visiva del dolore (VAS 0-10) è registrata a 4 e 8 ore dopo la fine della chirurgia.

Il giorno da 2 a 5 sono i giorni postoperatori dal 1 ° al 3 °. I pazienti sono ricoverati in ospedale nel reparto chirurgico. Viene registrato al giorno 2-5 la concentrazione di emoglobina e l'ematocrito. Al giorno 2 lo scarico della ferita viene rimosso e viene registrata la produzione totale di drenaggio.

La pompa PCA viene rimossa al giorno 3 e viene registrato il consumo totale di ossicodone. Il consumo di ossicodone perrale è registrato al giorno da 4 a 5.

Vengono registrati Pain Vas al giorno da 2 a 4. Nausea, eruzione cutanea e altre possibili reazioni avverse.

Le radiografie di scoliosi, il questionario SRS-24, il dolore VAS, gli eventi avversi e i farmaci antidolorifici sono registrati a 6 e 24 mesi.

La sperimentazione di fine prova termina 24 mesi dopo l'intervento chirurgico dell'ultimo paziente. Lo sponsor e/o il comitato direttivo del processo hanno il diritto in qualsiasi momento di interrompere lo studio per motivi clinici o amministrativi.

La fine del processo è la data dell'ultima visita dell'ultima materia. La fine della visita allo studio include la valutazione delle misure di esito primario e secondario, le valutazioni della sicurezza e la conformità ai trattamenti di studio e la registrazione di farmaci concomitanti.

Verranno condotte analisi intermedie non elaborate dopo l'iscrizione del 50% del numero predeterminato di pazienti. Se il gruppo sperimentale mostra una perdita di sangue intraoperatoria> 20% superiore, l'incidenza> 20% maggiore di trasfusioni di sangue o un tasso di complicanze> 20% più elevato, rispetto al comparatore, verrà interrotto. L'analisi e la possibile raccomandazione della terminazione dello studio saranno fatte da DSMB esterno indipendente.

Descrizione del trattamento Octaplas è un plasma umano raggruppato con solvente/detergente (S/D) indicato per la sostituzione di più fattori di coagulazione nei pazienti con carenze acquisite a causa di malattie epatiche o che sono sottoposti a chirurgia cardiaca o trapianto di fegato; e scambio plasmatico in pazienti con porpura trombocitopenica trombotica (TTP). Octaplas è infuso in base alla compatibilità del gruppo Abood.

Octaplas è commercializzato negli Stati membri dell'Unione. Le autorizzazioni di marketing includono un intervento chirurgico importante.

10 ml/kg di ottaplas (dose massima 400 ml) è infuso in infusione di 60 minuti prima dell'infusione chirurgica. Ciò dovrebbe aumentare i livelli del fattore di coagulazione plasmatica del paziente di circa il 15-25%, con conseguente minore perdita di sangue intraoperatoria.

L'iniezione di plasmalia è una soluzione endovenosa sterile e non pirogenica che non contiene agenti batteriostatici o antimicrobici o tamponi aggiunti. 19 Iniezione di Plasmaly pH 7,4 (iniezione di elettroliti multipli, tipo 1, USP) somministrata per via endovenosa ha un valore come fonte di acqua, elettroliti e calorie. Un litro ha una concentrazione ionica di 140 meq sodio, 5 meq potassio, 3 meq magnesio, 98 cloruro di meq, 27 meq acetato e 23 meq gluconato. L'osmolarità è 294 mosmol/L (calc). L'intervallo di osmolarità fisiologica normale è da 280 a 310 mosmol/L. Il contenuto calorico è di 21 kcal/l.

Plasmalyte è commercializzato negli Stati membri dell'Unione europea. Le autorizzazioni di marketing includono un intervento chirurgico importante.

10 ml/kg (dose massima 400 mL) Il plasmalyte è infuso in infusione di 60 minuti prima dell'infusione chirurgica. Plasmalyte A funge da placebo. Plasmaly è il cristalloide standard utilizzato nei siti di indagine partecipanti.

Il farmaco dello studio sarà fornito alla farmacia dagli ospedali dell'Università di Helsinki e Turku e recuperato alla fine dello studio. L'investigatore è responsabile del controllo dei trattamenti sotto inchiesta. Verranno mantenuti record adeguati per la ricevuta e la disposizione dell'IMP.

L'investigatore utilizzerà un modo di prescrizione standard dell'istituzione e l'infermiera di ricerca raccoglierà i farmaci dalla farmacia.

La responsabilità e la conformità al soggetto con i trattamenti di studio saranno valutati mantenendo i registri di erogazione e restituzione.

I segnalazioni di sicurezza saranno riportati eventi avversi secondo i criteri di terminologia comuni per gli effetti avversi (CTCAE, V.5, 2017) e classificati come valutazione della relazione causale con il prodotto medicinale investigativo. Il PI o un medico delegato è responsabile della registrazione e della segnalazione di AE/AR o AES grave o ARS gravi (SAE/SAR). Tutte le valutazioni saranno documentate in HusECRF e registrate al trattamento in ospedale e visite di follow-up a 3 mesi e 24 mesi dopo l'intervento chirurgico. Successivamente, la registrazione e i rapporti sulla sicurezza saranno finalizzati. Un SAE/SAR sarà segnalato al capo investigatore entro 24 ore dopo che il PI sarà a conoscenza dell'evento. Se il PI in uno dei siti partecipanti sospetta una sospetta reazione avversa inaspettata, informerà il capo investigatore con 24 ore. Susars verrà segnalata a Fimea con forma CIOMS, che li trasferisce al database Eudravigilance. Se l'evento è fatale o pericoloso per la vita, l'evento verrà riportato immediatamente. Qualsiasi evento che non sia né fatale né pericoloso per la vita è riportato entro 7 giorni dalla conoscenza degli investigatori di tale evento. Nel caso di un evento, tutti gli investigatori partecipanti saranno informati dell'evento e verranno comunicate tutte le conseguenze relative all'esecuzione del processo.

Consiglio di monitoraggio della sicurezza dei dati Gli investigatori e le istituzioni coinvolte in questo studio clinico sono nell'ambito del monitoraggio della sicurezza correlato alla sperimentazione clinica. La scheda di monitoraggio della sicurezza dei dati indipendente (DSMB) valuta i rischi e, se necessario, l'efficacia del prodotto investigativo. DSMB raccomanda allo sponsor di continuare o interrompere le indagini in corso. Il DSMB è composto da chirurgo ortopedico pediatrico, pediatra, anestesista pediatrico e biostatistica, tutti i membri del DSMB hanno esperienza nella ricerca clinica che coinvolge pazienti minorenni. Tutti i documenti di prova sono disponibili al pubblico presso il database CLIS (European Medicines Agency Trials System). Se si verificano deviazioni del protocollo, questi sono segnalati dal PI al capo investigatore il più presto possibile e annotati nell'ECRF separatamente.

Statistiche La dimensione del campione è stata valutata con livello di significatività (alfa) 5%, potenza (1-beta) 70% con perdita di sangue media prevista nel gruppo plasmalyte (NMS 1085 ml (SD 1049), AIS 554 mL (SD 349) e Octaplas (NMS 700ml, AIS 409). La perdita di sangue prevista è derivata dal registro del trattamento istituzionale (Soini et al Nassj 2022). Sono richiesti il ​​5% perso per follow-up 97 pazienti per entrambi i gruppi. Le analisi statistiche sono regolate utilizzando un modello misto lineare con diagnosi di disabilità dello sviluppo e peso come variabili indipendenti.

L'intenzione di trattare il set di analisi viene utilizzata per i risultati primari e secondari e l'analisi della sicurezza impostata per gli AE.

I dati di gestione dei dati vengono raccolti localmente e segnalati continuamente dopo ogni visita a un modulo di segnalazione elettronica (HUSECRF). I PI in ciascun sito investigativo sono responsabili dell'inserimento dei dati nell'HUSECRF e della validità dei dati raccolti.

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