풀링 된 인간 혈장 대. 척추 측만증을위한 도구 척추 융합을 겪고있는 어린이의 관리에서 결정체 : 이중 맹검, 무작위 임상 시험 (OCTAGON)

소개 소아 척추 기형을 위해 후방 척추 융합을 겪고있는 환자의 수술 중, 배수 생산량 및 숨겨진 혈액 손실을 포함한 총 혈액 손실은 혈액량의 40%에 해당합니다. 인간 트롬빈과 함께 트라 옥사 산 및 젤라틴 매트릭스의 수술 전 사용에도 불구하고, 청소년 특발성 척추 측만증 환자의 14%와 신경 근육 척추 측만증 (NMS) 환자의 73%는 동종 적혈구 주입을 필요로한다 (Soini et al. NASSJ 2022). 풀링 된 인간 혈장 (PHP)의 조기 사용은 이들 환자의 총 혈액 손실을 감소시킬 수 있지만,이 주제에 대한 주요 수술을받는 소아 집단에 대한 연구는 없습니다.

수술 중 출혈, 배수 생산량 및 숨겨진 혈액 손실 및 AI에 대한 후방 척추 융합을 겪고있는 어린이의 합계 (총 혈액 손실)에 대한 풀링 된 인간 혈장 (PHP, Octaplas)과 결정체 (Plasmalyte, 비교기)를 비교하는 목적. 부작용은 기록되어 사소한 (피부 반응) 또는 주요 알레르기 반응, 수혈 관련 급성 폐 손상, 트라리, 심해 수술 부위 감염, 신경 학적 손상으로보고됩니다. 우리는 초기 수술 전 관리에서 PHP의 사용이 수술 중 혈액 손실 (1 차 결과), 배수 생산량 및 숨겨진 혈액 손실을 감소시킬 것이며, 수술 전 알 생성 적혈구 주입 (2 차 결과)의 필요성을 감소시키지 않을 것이라고 가정합니다. 또한 수술 후 통증 (오피오이드 소비 및 통증 점수, 2 차 결과)이 감소 될 수 있습니다.

결과 1 차 결과는 수술 중 혈액 손실 (상처 폐쇄 후 ML의 혈액 손실)입니다. 이차 결과는 동종 적혈구 주입 (병원 방출 환자의 백분율, 건강 관련 삶의 질 (척추 기증 연구 협회 24 결과 설문지), 수술 후 통증 (48 시간 오피오이드 소비, 통증 시각적 아날로그 점수), 수술 시간 (시간), 배수 생산 (ML), 병원 체류 (ML) 및 합병증 (피부, 주정부, 주정부) 등이 포함됩니다. 전염병). 질병 특이 적 척추 측만증 연구 협회 (SRS) -24 설문지는 수술 후 외래 환자 클리닉 방문 동안 6 개월 및 24 개월에 수술 전으로 채워집니다.

연구 설계 컨소시엄 기준에 따른 무작위, 이중 맹검, 다중 센터 (Helsinki and Turku University Hospitals, Finland) 임상 시험.

무작위 배정 후, 환자는 맹검 방식으로 제공 될 것이다 (마취 간호사 제외) 10 mL/kg (최대 용량 400 mL) 풀링 된 인간 혈장 (옥타 플라스 또는 10mL/kg (최대 용량 400 mL) 결정체 (Plasmalyte)는 1 시간의 외과의 일부로서 침전적인 1- 하원의 일부로서 1 시간 안스 혈증의 일부로서 1 시간 안스 니아의 일부로 제공 될 것이다.

척추 측만증 수술은 표준 약리 치료 및 혈압의 마취제 제어 외에도 수술 중 혈액 손실에 큰 영향을 미치는 복잡한 절차입니다. 혈액 손실을 줄이기 위해 옥타 플라의 효과를 의존적으로 결정하려면 수술실을 눈을 멀게해야합니다.

연구 인구 시험 대상의 선택은 표준 실습으로 척추 측만증에 대한 PSF를 겪을 계획 인 개인으로 구성됩니다. 개인은 10 ~ 21 세입니다. 연구 집단은 특발성 척추 측만증 (45도 이상)과 신경 근육 척추 측만증 (50도 이상)을 가진 청소년으로 구성됩니다.

모든 개인은 환자, 법적 대리인/부모 또는 적절한 경우 둘 다의 사전 동의를해야합니다. 법적 동의 연령 (15 또는 18 미만)의 환자는 자신의 동의 외에도 부모 또는 간병인의 동의가 필요합니다. 일부 신경 근육 척추 측만증 환자는 자신의 사전 동의를 할 수 없습니다. 이 경우 동의는 자녀의 법적 대리인 또는 부모 만 제공합니다.

이 시험에 대한 적합성은 척추 측만증에 대한 외과 적 개입의 필요성에 의해 결정되므로, 조사중인 치료의 혜택을받는 환자 집단에는 미성년자이거나 정보에 동의 할 수없는 개인이 포함 되므로이 조사 에이 환자 집단을 포함시키는 것이 정당화됩니다. 임상 시험은 무능력한 대상과 관련하여 필수적이며, 비슷한 유효성에 대한 데이터는 사전 동의를 제공 할 수있는 사람 또는 다른 연구 방법에 의해 임상 시험에서 얻을 수 없으며, 무능력한 피험자들은 29 조 (2)에 언급 된 정보를 이해하는 능력을 고려하여 적절한 방식으로 받았다.

스폰서는 CTR 제 31 조에 제시된 재판에 무능력한 대상을 포함시키는 조건이 충족 된 것으로 간주된다.

아래의 모든 기준을 충족하는 포함 기준 피험자가 연구에 포함될 수 있습니다.

포함 할 자격이 있으려면 각 과목은 선별시 다음 각 기준을 충족해야하며 기준선에서 이러한 기준을 계속 이행해야합니다 (방문 1). 환자가 다음 기준을 충족하면 환자가 연구에 포함됩니다.

• 서면 동의서.
• 10 세에서 21 세 사이
• AIS (> 45도 주요 곡선) 또는 NMS (> 50도 주요 곡선)를 사용하여 후방 척추 측만증 수술이 필요한 척추 측만증;
• 척추 기형을 제외한 정상적인 전체 척추 MRI (신경 근육 척추 측만증 환자가 전형적인 마취가 필요하기 때문에 MR 이미지를 겪지 않기 때문에 청소년 특발성 척추 측만증 환자의 경우에만).

제외 기준

다음 기준 중 하나가 스크리닝 또는 기준선에서 충족되면 피험자는 연구에서 제외됩니다.

• 면역 글로불린 A- 결핍
• 전후 수술이 필요합니다
• 세 열 척추 절제술이 필요합니다
• 흡연
• 당뇨병
• 혈액 응고의 이상 (정상 값 위 또는 아래의 혈전 플라스틴 시간, 70-130%)
• 혈액 트롬 보 시트는 150 x e9/l 미만입니다
• 체질량 지수 40 이상
• 약물 또는 성분을 연구하기위한 알레르기 또는 과민증
• 임신 또는 모유 수유, 연구 중 임신을 목표로합니다.
• 다른 연구 참여 및 현재 조사 2 년 동안 다른 조사 대리인의 수령
• 서면 사전 동의를 제공 할 수 없습니다
• 조사자의 견해로는 연구에 참여함으로써 대상을 위험에 빠뜨릴 수 있거나 연구 결과에 영향을 줄 수있는 중대한 질병 또는 장애.
• 조사자의 견해로는 연구 요구 사항에 대한 준수를 방해 할 약물 또는 알코올 사용의 역사.
• 알려진 병력 또는 기록 된 양성 B 형 간염 또는 C 또는 HIV 감염
• 이전 또는 동시 악성 악성 종양 12
• 아스 파르 테이트 트랜스 아미나 제 (AST) 또는 알라닌 트랜스 아미나 제 (ALT) ≥ 3 x 상단 제한의 정상
• 크레아티닌 클리어런스 (CRCL) <60 ml/min 24 시간 소변 수집으로 측정되거나 Cockcroft 및 Gault 공식에서 추정
• 조사자가 판단 한 임상 적으로 유의 한 ECG 결과
• 아미오다론 약물
• 고 칼륨 혈증
• 신장 부족
• AV- 블록
• 대사 또는 호흡기 알칼리증
• hypochochlorhydria
• 활성 성분 또는 첨가제에 대한 과민성
• 피임 요구 사항 :

결합 된 호르몬 피임약은 IMP를 받기 4 주 전에 중단되어야합니다. 알약, 임플란트 및 자궁 내 시스템을 포함한 프로게스틴 전용 피임약, 구리 IUD) 및 성욕은 피임 형태가 허용됩니다.

철수 환자는 언제라도 시험에서 철수 할 수 있습니다. 주입은 마취 중에 투여되며 1 차 결과는 모든 환자에서 평가 될 수 있습니다.

무작위 배정 및 맹목적인 무작위 배정은 1 : 1 할당 비율로 컴퓨터 생성 방법 (www.sealedenvelope.com)을 사용하여 연구 코디네이터가 수행합니다. 무작위 배정은 연구 기간 동안 그리고 다른 센터들 사이의 능동적 치료의 동일한 분포를 목표로한다. 그룹의 균형을 맞추기 위해, 계층화는 센터 (헬싱키 vs 투르 쿠), 발달 장애 (예 대 아니오) 및 체중 (60kg 미만 대 60kg 이상)에 따라 수행됩니다.

이 연구는 이중 맹검 방식으로 수행 될 것입니다. 연구 치료 과제는 조사자와 대상 모두에게 눈을 멀게 할 것입니다. 각 지역 조사 현장에서, 정의 된 훈련되지 않은 맹렬한 직원 그룹은 정맥 내 연구 약물을 준비하고 후속 환자 치료 및 치료에 관련된 맹인 직원에게 약물을 전달할 책임이 있습니다. 약물을 준비하는 사람은 연구의 다른 측면에 참여하지 않습니다.

상당한 의학적 부작용이 발생하는 경우 (예 : 알레르기 반응과 같은) 맹인은 깨질 수 있습니다. 맹인의 의도적이거나 의도하지 않은 의도적 인 파괴는 최대한 빨리 후원자에게 기록되어보고됩니다.

Blinding and Coding Lists는 보안 데이터베이스로 관리 되며이 데이터베이스에 액세스 할 수있는 수석 조사관의 책임하에 관리됩니다. 끊임없는 핵심이 필요한 경우, 핵심이없는 프로세스는 다음과 같이 수행됩니다.

핵심을위한 기준 :

흑인은 참가자의 즉각적인 임상 관리에 필수적인 것으로 간주되는 경우에만 수행됩니다.

조사자의 판단에 따라 환자 치료에 대한 중요한 결정을 내리기 위해 치료 과제에 대한 지식이 필요한 심각한 부작용 (SAE)이 발생하면 핵심이 시작될 수 있습니다.

핵심을위한 절차 :

수사관은 먼저 재판의 수석 조사관 또는 연구 코디네이터에게 연락하여 묘사되지 않은 필요성에 대해 논의해야합니다. 수석 조사관 또는 연구 코디네이터가 묘사가 필요하다는 데 동의하면 무작위 코드에 액세스 할 것입니다. 수석 조사관 또는 연구 코디네이터가 합리적인 시간 내에 도달 할 수없는 경우, 수사관은 그 이유와 시간을 문서화하여 끊임없는 상태로 진행할 수 있습니다.

무작위 배정 코드 액세스 :

무작위 배정 코드는 환자 폴더의 시험장의 밀봉 된 봉투와 승인 된 직원이 만 액세스 할 수있는 전자 무작위 화 시스템에 단단히 저장됩니다.

수사관 또는 치료 의사는 참가자의 의료 기록에서 ECRF를 전달 한 곳에서 날짜, 시간 및 묘사의 날짜, 시간 및 근거를 포함하여 묘사되지 않은 이벤트의 세부 사항을 기록해야합니다.

수술 수술 - 척추 측만증의 후방 수술은 현재 표준에 따라 수행됩니다. 임플란트 배치의 외과 적 계획 및 폰테시 절차의 필요성은 수술 전 수행 될 것입니다. 각 환자는 낙관적 인 위치에 배치되며 후방 요소는 전기 전문가를 사용하여 노출됩니다. 폰테 절골 절개술은 앞에서 설명한대로 수행 될 것이다 (Ponte et al, 1985). 완전 Facetectomies 후, Ligamentum Flavum 및 Laminae는 3 개의 인접한 수준에서 후방으로 5mm로 절제됩니다. 변형은 양측 세그먼트 페디 클 스크류 계측 및 en 블록 척추 곤충을 사용하여 보정 될 것이다. 척추 융합은 뼈 이식기 확장기 (Ifactor, Cerapedics, IC., Westminster, CO)를 사용하여 Facetectomies 및 Osteotomies로부터 획득 된자가 이식을 사용하여 수행된다. 척수 모니터링 (MEP, SSEP, 요추 신경 뿌리 EMG가 페디클 나사 자극의 유무에 관계없이)이 모든 환자에서 수행됩니다. 단일 아파스 배수 (Hemovac CH14; Zimmer, Warsaw, Indiana)는 수술 후 24 시간 동안 배치되어 보관됩니다. 수술이 끝날 때 멸균 상처 드레싱이 적용됩니다. 모든 환자는 표준화 된 프로토콜을 사용하여 동원됩니다 : 수술 당일, 수술 후 최소 4 단계 (AIS), 수술 후 4-5 일에 환자를 퇴원시키기위한 목표로 도보 거리를 점차적으로 증가시킵니다. 퇴원 기준에는 독립적으로 걷거나 독립적으로 앉을 수있는 능력 (NMS), 오피오이드 처방이 필요하지 않으며, 상당한 비뇨기 보유없이 자발적으로 방광을 비우는 능력 (> 200 ml)이 포함됩니다.

마취 모든 환자는 덱스 메데 토미 딘, 프로포폴 및 remifentanil-infusions를 포함한 총 정맥 내 마취를 가질 것이다. 평균 동맥압은 수술 중에 및 수술 후 처음 24 시간 동안 65mmHg와 75mmHg 사이에 유지됩니다. Cefuroxime 및 Vancomycin은 항생제 예방으로 사용됩니다. 모든 환자는 구강 장기 타기 니크 ™에 의해 매일 두 번의 구강 작용으로 통증 조절을 받게됩니다. 진통제 관리에는 일반 경구 파라세타몰도 포함됩니다. 모든 환자는 절개 전 30 분 내에 정맥 내 트랜 옥사 산산 (30 mg/kg, 최대 용량 1500 mg)을받은 다음 수술 중에 주입 (10 mg/kg/h, 최대 용량 500 mg/h)을받습니다. 수술 중 혈액 손실은 세포 보호기에서 수집 된 혈액의 양에 따라 측정 및 기록 될 것입니다. 수술 중에 수술 중에 식염수에 대한 관개를 제외하고 수술 중에 계량됩니다. 동종성 적혈구는 수술 중 또는 입원 중 HB 80 g/L의 임계 수준에 따라 수혈됩니다. 풀링 된 냉동 인간 혈장은 무작위 배정에 따라 또는 혈액 손실이 환자의 총 혈액량의 50% (안전 기준)를 초과하는 경우에 제공됩니다. 혈액 손실이 혈액량의 100% 이상인 경우 혈소판이 주입됩니다. 추정 된 혈액량은 70 ml/kg x 중량 (kg)의 공식을 사용하여 계산됩니다. 동맥 가스 분석은 수술 후 및 수술 후 회복 단위에서 최소 두 번, 저 나트륨 혈증과 고 칼륨 혈증을 배제 할 것입니다. Vasopresssin은 표준화 된 마취 프로토콜의 일부가 아닙니다.

평가의 날 1 일은 수술의 날이며, 시험 약물과 위약은 환자에게 제공됩니다. 수술 중 수술 중 혈액 손실은 외과 적 폴드의 가중 및 수술 흡입 수집의 측정에 의해 결정됩니다.

평균 동맥 압력 (MAP), 수축기 동맥압 (SAP), 이완기 동맥압 (DAP), 심박수, 혈액 산소 포화도, BIS/SQI, 체온 및 Noradrenalin 주입 (μg/kg/min)은 수술 후에 수술 후, 나사의 시절 및 이후의 사후에 환자의 위치에서 환자 위치에 위치한 후에 기록된다. 그리고 상처 폐쇄 후.

환자 헤모글로빈 농도 및 헤마토크릿은 수술 종료시 4 시간 및 수술 후 8 시간에 기록됩니다. 통증 시각적 아날로그 척도 (VAS 0-10)는 수술 종료 후 4 시간 및 8 시간에 기록됩니다.

2 일에서 5 일은 수술 후 첫 ~ 3 일입니다. 환자는 수술 병동에서 입원합니다. 2 일 내지 5 일에 환자 헤모글로빈 농도 및 헤마토크릿이 기록된다. 2 일째에 상처 배수가 제거되고 총 배수 출력이 기록됩니다.

PCA 펌프는 3 일째에 제거되고 총 옥시코돈 소비가 기록됩니다. peroral oxycodone 소비는 4 일에서 5 일에 기록됩니다.

통증 vas는 2 일에서 4 일째에 기록됩니다. 메스꺼움, 피부 발진 및 기타 가능한 다른 부작용이 기록됩니다.

척추 측만 방사선 사진, SRS-24 설문지, 통증 VA, 부작용 및 진통제는 6 개월 및 24 개월에 기록됩니다.

시험 종료는 마지막 환자의 수술 24 개월 후에 종료됩니다. 스폰서 및/또는 시험 운영위원회는 언제든지 임상 또는 행정상의 이유로 연구를 종료 할 권리가 있습니다.

시험 종료는 마지막 주제의 마지막 방문 날짜입니다. 연구 종료 방문에는 1 차 및 2 차 결과 측정의 평가, 안전성 평가 및 연구 치료 준수 및 동반 약물 기록이 포함됩니다.

미리 정해진 환자의 50%를 등록한 후에 맹장 중간 분석이 수행됩니다. 실험 그룹이 수술 중 혈액 손실이> 20% 더 높은 경우, 혈액 수혈의 발생률이 20% 높거나 합병증이> 20% 더 높은 합병증 속도를 나타냅니다. 비교기와 비교하여 시험은 종결됩니다. 연구 종료의 분석 및 가능한 권장 사항은 독립적 인 외부 DSMB에 의해 이루어질 것입니다.

치료에 대한 설명 옥타 플라스는 간 질환으로 인한 결함이있는 환자에서 또는 심장 수술 또는 간 이식을 받고있는 환자의 다중 응고 인자를 대체하기 위해 표시된 용매/세제 (S/D) 처리 된 풀링 된 인간 혈장입니다. 및 혈전 혈소판 감소 성 푸 푸라 (TTP) 환자의 혈장 교환. Octaplas는 abo-blood 그룹 호환성에 따라 주입됩니다.

Octaplas는 노조 회원국에서 판매됩니다. 마케팅 승인에는 주요 수술이 포함됩니다.

10 ml/kg 옥타 플라 (최대 용량 400 ml)를 외과 적 주입 전에 60 분 주입에 주입합니다. 이것은 환자의 혈장 응고 인자 수준을 약 15-25%증가시켜 수술 중 혈액 손실이 낮아집니다.

플라즈마체 주입은 세균성 또는 항균제 또는 첨가 된 완충제를 함유하지 않는 멸균적이고 비 절제 성 정맥 내 용액이다. 정맥 내 투여 된 수, 전해질 및 칼로리의 공급원으로서 값을 갖는다. 1 리터는 140 meq 나트륨, 5 meq 칼륨, 3 meq 마그네슘, 98 meq 클로라이드, 27 meq 아세테이트 및 23 meq 글루코 네이트의 이온 농도를 갖는다. 삼투압은 294 MOSMOL/L (CALC)입니다. 정상적인 생리 학적 삼투압 범위는 280 내지 310 MOSMOL/L이다. 칼로리 함량은 21 kcal/l입니다.

Plasmalyte는 유럽 연합 회원국에 판매됩니다. 마케팅 승인에는 주요 수술이 포함됩니다.

10 mL/kg (최대 용량 400 mL) 혈장은 수술 주입 전에 60 분 주입에 주입된다. plasmalyte a는 위약 역할을합니다. Plasmalyte는 참여 조사 사이트에 사용 된 표준 결정질입니다.

연구 약물은 Helsinki와 Turku University 병원에 의해 약국에 공급되며 연구가 끝날 때 검색됩니다. 조사자는 조사중인 치료의 통제를 책임지고 있습니다. IMP의 영수증 및 처분에 대한 적절한 기록이 유지됩니다.

수사관은 기관의 표준 처방 방식을 사용하고 연구 간호사는 약국에서 약물을 수집합니다.

연구 치료에 대한 책임과 주제 준수는 분배 및 반환 기록을 유지함으로써 평가 될 것입니다.

안전보고 부작용은 부작용에 대한 일반적인 용어 기준 (CTCAE, v.5, 2017)에 따라보고되며 조사 의약품과의 인과 관계의 평가로 등급을 매겼습니다. PI 또는 위임 된 의사는 AE/AR 또는 심각한 AES 또는 심각한 AR (SAE/SAR)을 등록하고보고 할 책임이 있습니다. 모든 평가는 HUSECRF에 문서화되어 수술 후 3 개월 24 개월에 매일 병원 내 치료 및 후속 방문에 등록됩니다. 그 후, 안전 등록 및보고가 완료됩니다. SAE/SAR은 PI가 사건을 알게 된 후 24 시간 이내에 수석 조사관에게보고됩니다. 참여 장소 중 하나의 PI가 의심되는 예상치 못한 심각한 부작용을 의심하면 24 시간 동안 수석 조사관에게 알릴 것입니다. Susars는 CIOMS 형태로 FIMEA로보고되어 Eudravigilance 데이터베이스로 전송됩니다. 이벤트가 치명적이거나 생명을 위협하는 경우, 이벤트는 즉시보고됩니다. 치명적이거나 생명을 위협하지 않는 사건은 그러한 사건에 대한 조사관의 지식 후 7 일 이내에보고됩니다. 이벤트의 경우, 참여하는 모든 조사관은 이벤트에 대한 정보를 얻게되며, 재판 실행과 관련된 모든 결과가 전달됩니다.

데이터 안전 모니터링위원회이 임상 시험에 참여한 연구자 및 기관은 임상 시험 관련 안전 모니터링 중입니다. 독립 데이터 안전 모니터링위원회 (DSMB)는 위험을 평가하고 필요한 경우 조사 제품의 효능을 평가합니다. DSMB는 스폰서가 진행중인 조사를 계속하거나 종료 할 것을 권장합니다. DSMB는 소아 정형 외과 의사, 소아과 의사, 소아 마취 전문의 및 생물 역학 주의자로 구성되어 있으며, DSMB의 모든 구성원은 미성년자 환자를 포함하는 임상 연구에서 경험이 있습니다. 모든 시험 문서는 European Medicines Agency 웹 사이트 임상 시험 정보 시스템 (CTIS) 데이터베이스에서 일반인에게 제공됩니다. 프로토콜 편차가 발생하면 PIS에서 가능한 한 빨리 수석 조사관에게보고하고 ECRF에서 개별적으로 언급됩니다.

통계 샘플 크기는 유의 수준 (알파) 5%, 전력 (1- 베타) 70%로 평가되었으며, 플라스 알리 메이트 그룹 (NMS 1085 mL (SD 1049), AIS 554 ml (SD 349) 및 Octaplas (NMS 700ml, AIS 409)에서 예상 평균 혈액 손실이 예상됩니다. 예상되는 혈액 손실은 기관 치료 레지스트리 (Soini et al Nassj 2022)에서 파생됩니다. 두 그룹의 후속 97 명의 환자가 5% 손실되도록 허용합니다. 통계 분석은 발달 장애 진단 및 독립적 인 변수로 체중을 가진 선형 혼합 모델을 사용하여 조정됩니다.

분석 세트를 처리하려는 의도는 AES에 대한 1 차 및 2 차 결과 및 안전 분석 세트에 사용됩니다.

데이터 처리 데이터는 로컬로 수집되며 전자 사례 보고서 양식 (HUSECRF)을 방문한 후 지속적으로보고됩니다. 각 조사 사이트의 PI는 HUSECRF 로의 데이터 입력 및 수집 된 데이터의 유효성을 담당합니다.

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