Plasma humano agrupado vs. Cristaloide en el manejo de niños que se someten a fusión espinal instrumentada para la escoliosis: un ensayo clínico aleatorizado doble ciego (OCTAGON)

Introducción Pérdida total de sangre, incluida la pérdida intraoperatoria, el drenaje y la pérdida de sangre oculta, equivale al 40% del volumen sanguíneo en pacientes sometidos a fusión espinal posterior para deformidades espinales pediátricas. A pesar del uso perioperatorio de ácido tranexámico y matriz de gelatina con trombina humana, el 14% de los pacientes con escoliosis idiopática adolescente (AIS) y el 73% de los pacientes con escoliosis neuromuscular (NM) requieren infusión alogénica de glóbulos rojos (Soini et al. NASSJ 2022). El uso temprano de plasma humano agrupado (PHP) puede reducir la pérdida total de sangre en estos pacientes, pero no hay estudios en la población pediátrica sometida a una cirugía mayor sobre este sujeto.

Objetivo comparar plasma humano agrupado (PHP, octaplas) versus cristaloide (plasmalito, comparador) para el sangrado intraoperatorio, la producción de drenaje y la pérdida de sangre oculta, así como la suma de estos componentes (pérdida de sangre total) en niños que se someten a fusión espinal posterior para AIS. Los eventos adversos se registrarán e informarán como menores (reacción de la piel) o mayores (reacción alérgica grave, lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión, trali; infección del sitio quirúrgico profundo, lesión neurológica). Presumimos que el uso de PHP en el manejo perioperatorio temprano reducirá la pérdida de sangre intraoperatoria (resultado primario), la producción de drenaje y la pérdida de sangre oculta que representa la pérdida total de sangre y reducirá la necesidad de infusión de glóbulos rojos alogénicos perioperatorios (resultado secundario) sin aumentar el riesgo de eventos adversos. Además, el dolor postoperatorio (consumo de opioides y puntuación de dolor, resultado secundario) puede disminuir.

Resultados El resultado primario es la pérdida de sangre intraoperatoria (pérdida de sangre en ML después del cierre de la herida). Secondary outcomes include need for allogenic red blood cell infusion (percentage of patients at hospital release, health-related quality of life (Scoliosis Research Society 24 outcome questionnaire), postoperative pain (48-hour opioid consumption, pain visual analogue score), operative time (hours), drain output (mL), hidden blood loss (mL), hospital stay, and complications (skin reactions, TRALI, deep surgical site infección). Sociedad de Investigación de Escoliosis específica de enfermedades (SRS) -24 Los cuestionarios se completan antes de la operación, a los 6 meses y 24 meses durante las visitas a la clínica ambulatoria postoperatoria.

Diseño del estudio un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico (Hospital de la Universidad de Helsinki y Turku, Finlandia), de acuerdo con los criterios de consorte.

Después de la aleatorización, los pacientes se administrarán de manera cegada (a excepción de la enfermera de anestesia), ya sea 10 ml/kg (dosis máxima de 400 ml) en plasma humano agrupado (octaplas o 10 ml/kg (dosis máxima de 400 ml) cristaloide (Plasmalito) como una infusión intravenosa 1 hora de 1 hora, como parte de la anestesia estándar de la cirugía de escoliosis, comienza una hora.

La cirugía de escoliosis es un procedimiento complejo, además del tratamiento farmacológico estándar y el control anestesiológico de la presión arterial, la técnica quirúrgica afecta significativamente la pérdida de sangre durante la cirugía. Para determinar dependiendo la efectividad de las octaplas para reducir la pérdida de sangre, la sala de operaciones debe estar cegada para la intervención.

La selección de los sujetos de ensayo de población de estudio consisten en individuos que están planeados para someterse a PSF para la escoliosis como práctica estándar. Las personas tienen de 10 a 21 años de edad. La población de estudio consiste en adolescentes con escoliosis idiopática (más de 45 grados) y escoliosis neuromuscular (más de 50 grados).

Todas las personas deben dar su consentimiento informado por paciente, representante legal/padre o ambos, cuando sea apropiado. Los pacientes bajo la edad legal de consentimiento independiente (menos de 15 o 18) necesitan el consentimiento de los padres o cuidadores, además de su propio consentimiento. Algunos pacientes con escoliosis neuromuscular no son capaces de dar su propio consentimiento informado. En ese caso, el consentimiento solo es dado por el representante legal o el padre del niño.

La idoneidad para este ensayo está determinada por la necesidad de intervención quirúrgica para la escoliosis, por lo tanto, la población de pacientes que se beneficiaría del tratamiento bajo investigación incluye a personas menores o no son capaces de dar su consentimiento informado, por lo tanto, se justifica la inclusión de esta población de pacientes en esta investigación. El ensayo clínico es esencial con respecto a los sujetos incapacitados y los datos de validez comparable no se pueden obtener en ensayos clínicos sobre personas capaces de dar su consentimiento informado, o por otros métodos de investigación, y los sujetos incapacitados han recibido la información mencionada en el Artículo 29 (2) de una manera adecuada en la vista de su capacidad para comprender.

El patrocinador considera que las condiciones para la inclusión de sujetos incapacitados en el juicio, como se establece en el Art 31 del CTR, se consideran cumplidas.

Los sujetos de criterios de inclusión que cumplen con todos los criterios a continuación pueden incluirse en el estudio.

Para ser elegible para su inclusión, cada sujeto debe cumplir con cada uno de los siguientes criterios en la detección y debe continuar cumpliendo estos criterios al inicio (Visite 1). Los pacientes serán incluidos en el estudio si cumplen con los siguientes criterios:

• Consentimiento informado por escrito.
• Con edad de entre 10 y 21 años
• Escoliosis que requiere cirugía de escoliosis posterior utilizando toda la técnica de tornillo pedículo para AIS (> 45 grados principales) o NMS (> curva principal de 50 grados);
• La resonancia magnética de la columna integral normal, excepto la deformidad espinal (solo para pacientes con escoliosis idiopática adolescente, ya que los pacientes con escoliosis neuromuscular no suelen sufrir imágenes de RM, ya que necesitarían anestesia general).

Criterios de exclusión

Los sujetos se excluyen del estudio si alguno de los siguientes criterios se cumple en la detección o al inicio:

• Deficiencia de inmunoglobulina A
• Necesidad de cirugía anteroposterior
• Necesidad de una resección vertebral de tres columnas
• De fumar
• Diabetes mellitus
• Anormalidades en la coagulación de la sangre (tiempo de tromboplastina por encima o por debajo de los valores normales, 70-130%)
• Trombositis de sangre menos de 150 x E9/L
• Índice de masa corporal sobre 40
• Alergia o hipersensibilidad para estudiar medicamentos o sus ingredientes
• Embarazo o lactancia, objetivo de quedar embarazada durante el estudio.
• Participación en otro estudio y recepción de cualquier otro agente de investigación durante el período de 2 años de investigación actual
• Incapacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito
• Cualquier enfermedad o trastorno significativo que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al sujeto por la participación en el estudio o puede influir en el resultado del estudio.
• Un historial de consumo de drogas o alcohol que, en opinión del investigador, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Antecedentes conocidos de hepatitis B o C o VIH documentada de Hepatitis B o VIH
• Malignidad previa o concurrente 12
• Aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) ≥ 3 x Limit superior de lo normal
• El espacio libre de creatinina (CRCL) <60 ml/min medido por la recolección de orina de 24 horas o estimada desde la fórmula Cockcroft y Gault
• Hallazgos de ECG clínicamente significativos según lo juzgado por el investigador
• Medicamento de amiodarona
• Hipercalemia
• Insuficiencia renal
• Bloqueo
• Alcalosis metabólica o respiratoria
• Hipoclorhidria
• Hipersensibilidad para componentes activos o aditivos
• Requisitos de anticoncepción:

La anticoncepción hormonal combinada debe detenerse 4 semanas antes de recibir Imp. Los anticonceptivos de progestina solo que incluyen píldoras, implantes y sistema intrauterino, y DIU de cobre) y la abstinencia sexual se permiten formas de anticoncepción.

El paciente de retiro puede retirarse del juicio en cualquier momento a voluntad. La infusión se administra durante la anestesia y el resultado primario puede evaluarse en todos los pacientes.

El coordinador de investigación lleva a cabo la aleatorización y el cegamiento de la aleatorización, utilizando un método generado por computadora (www.sealedenvelope.com), en una relación de asignación 1: 1. La aleatorización apunta a una distribución igual del tratamiento activo durante todo el período de estudio y entre los diferentes centros. Para equilibrar los grupos, la estratificación se realizará de acuerdo con el Centro (Helsinki vs. Turku), la discapacidad del desarrollo (sí vs. NO) y el peso (menos de 60 kg frente a 60 kg o más).

El estudio se realizará de manera doble ciego. La asignación de tratamiento del estudio estará cegada tanto para los investigadores como para el sujeto. En cada sitio de investigación local, un grupo definido de personal capacitado y sin cañón será responsable de preparar el medicamento intravenoso del estudio y de administrar el medicamento al personal cegado involucrado en el tratamiento y la atención posteriores del paciente. La persona que prepara el medicamento no participará en otros aspectos del estudio.

La persiana se puede romper en caso de que ocurra un evento adverso médico significativo (como sospecha de reacción alérgica). Cualquier ruptura intencional o involuntaria de los ciegos se registrará e informará al patrocinador lo antes posible.

Las listas de codificación y la cegación guardadas se administran en una base de datos segura y bajo la responsabilidad del investigador jefe, que tiene acceso a esta base de datos. En el caso de que se necesite la falta de luz, el proceso de desacuerdo se realiza de la siguiente manera:

Criterios para la Unblinding:

La falta de información se realizará solo si se considera esencial para el manejo clínico inmediato de un participante.

La falta de información puede iniciarse si se produce un evento adverso grave (SAE) que, a juicio del investigador, requiere el conocimiento de la asignación de tratamiento para tomar decisiones críticas para la atención al paciente.

Procedimiento para la falta de consumo:

El investigador primero debe intentar contactar al investigador principal del juicio o al coordinador de investigación para discutir la necesidad de la falta de consecuencia. Si el investigador principal o el coordinador de investigación acepta que la falta de luz es necesaria, se accederá al código de aleatorización. Si no se puede alcanzar al investigador principal o el coordinador de investigación en un marco de tiempo razonable, el investigador puede proceder a desbloquear, documentando el motivo y el tiempo.

Acceder al código de aleatorización:

El código de aleatorización se almacena de forma segura en una envoltura sellada en el sitio de prueba en la carpeta de pacientes y en un sistema de aleatorización electrónico accesible solo por el personal autorizado.

El investigador o el médico tratante deben registrar los detalles del evento de desacuerdo, incluida la fecha, la hora y la justificación para la falta de información, en el registro médico del participante, desde donde transfirió ECRF.

Cirugía de cirugía: la cirugía posterior para la escoliosis se realizará de acuerdo con el estándar actual. La planificación quirúrgica de la colocación del implante y la necesidad de procedimientos de Ponte se llevarán a cabo antes de la operación. Cada paciente será colocado en la posición propensa y los elementos posteriores se expusirán utilizando electrocautery. La osteotomía de Ponte se realizará como se describió anteriormente (Ponte et al, 1985). Después de las facetectomías completas, Ligamentum flavum y las láminas se resecan durante 5 mm posteriormente en tres niveles adyacentes. La deformidad se corregirá mediante instrumentación bilateral de tornillo de pedículo segmentario y mediante bloqueo de la brotación de columna vertebral. La fusión espinal se lleva a cabo utilizando autoinjerto adquirido de facetectomías y osteotomías con extensores de injerto óseo (Ifactor, Cerapedics, IC., Westminster, CO). El monitoreo de la médula espinal (MEP, SSEP, la raíz del nervio lumbar EMG con o sin estimulación del tornillo pedículo) se llevará a cabo en todos los pacientes. Un solo drenaje subfascial (Hemovac CH14; Zimmer, Varsovia, Indiana) se colocará y se mantendrá durante 24 horas después de la operación. Se aplicará un aderezo estéril en la herida al final de la cirugía. Todos los pacientes serán movilizados utilizando un protocolo estandarizado: sentarse el día de la cirugía, un mínimo de cuatro pasos en el primer día postoperatorio (AIS) y aumentar progresivamente la distancia a pie con el objetivo de dar a luz a los pacientes el día 4 al día postoperatorio. Los criterios de descarga incluyen la capacidad de caminar independientemente (AIS) o sentarse de forma independiente (NMS), no es necesario prescripción de opioides y la capacidad de vaciar la vejiga espontáneamente sin una retención urinaria significativa (> 200 ml).

Anestesia Todos los pacientes tendrán anestesia intravenosa total, incluida la dexmedetomidina, el propofol y las infusiones de remifentanilo. La presión arterial media se mantendrá entre 65 mmHg y 75 mmHg durante la cirugía y durante las primeras 24 horas después de la operación. La cefuroxima y la vancomicina se utilizarán como profilaxis antibiótica. Todos los pacientes recibirán el control del dolor por TarginiQ ™ de acción larga oral dos veces al día junto con oxicodona oral de acción corta a pedido. El manejo analgésico también incluye paracetamol oral regular. Todos los pacientes recibirán un bolo intravenoso de ácido tranexámico (30 mg/kg, dosis máxima de 1500 mg) dentro de los 30 minutos antes de la incisión y luego una infusión (10 mg/kg/h, dosis máxima 500 mg/h) durante la cirugía. La pérdida de sangre intraoperatoria se medirá y registrará como la cantidad de sangre recolectada en el ahorrador de células, los apósitos quirúrgicos se pesará durante la cirugía, excluyendo cualquier riego con solución salina. Los glóbulos rojos alogénicos se transfundirán de acuerdo con un nivel umbral de HB 80 g/L durante la cirugía o durante la estadía en el hospital. El plasma humano congelado agrupado se administrará de acuerdo con la aleatorización o si la pérdida de sangre excede el 50% del volumen sanguíneo total del paciente (criterios de seguridad). Las plaquetas se infundirán si la pérdida de sangre es más del 100% del volumen de sangre. El volumen de sangre estimado se calculará utilizando una fórmula de peso de 70 ml/kg x (kg). Los análisis de gas arterial se realizarán mínimo dos veces intraoperatoriamente y en la unidad de recuperación postoperatoria para descartar hiponatremia e hipercalemia. La vasopresssin no es parte de nuestro protocolo de anestesia estandarizado.

Evaluación El día 1 del ensayo es el día de la cirugía, y el medicamento y el placebo se administrarán a los pacientes. Durante la cirugía, la pérdida de sangre intraoperatoria se determina mediante la ponderación de pliegues quirúrgicos y la medición de la recolección de succión quirúrgica.

Presión arterial media (MAP), presión arterial sistólica (SAP), presión arterial diastólica (DAP), frecuencia cardíaca, saturación de oxígeno en la sangre, BIS/SQI, temperatura corporal e infusión de noradrenalina (μg/kg/min) se registra en la inducción de anestesia, después de la posición del paciente en la posición de la operación, después de la incisión quirúrgica, después de la implantación de los tornillos de los tornillos, después de la inducción, después de la colección de la colección de los pacientes, después de la colección, después de la incisión, después de la innovación de los tornillos, después de la inducción de los tornillos, después de la colección de correos, después de la colección de correos, después de la colección, después de la colección de la colección de los tornillos. escoliosis y después del cierre de la herida.

La concentración de hemoglobina del paciente y el hematocrito se registran al final de la cirugía, 4 horas y 8 horas después de la cirugía. La escala analógica visual del dolor (VAS 0-10) se registra a las 4 y 8 horas después del final de la cirugía.

El día 2 a 5 son los días postoperatorios del 1 al tercer. Los pacientes son hospitalizados en la sala quirúrgica. En el día 2 a 5, se registra la concentración de hemoglobina del paciente y el hematocrito. En el día 2 se elimina el drenaje de la herida y se registra la salida de drenaje total.

La bomba PCA se elimina en el día 3 y se registra el consumo total de oxicodona. El consumo de oxicodona peroral se registra en el día 4 a 5.

El dolor VAS se registra en el día 2 al 4. Se registran náuseas, erupción cutánea y otras posibles otras reacciones adversas.

Las radiografías de escoliosis, el cuestionario SRS-24, el dolor VAS, los eventos adversos y el medicamento para el dolor se registran a los 6 y 24 meses.

El final del ensayo finaliza 24 meses después de la cirugía del último paciente. El patrocinador y/o el comité directivo del juicio tienen el derecho en cualquier momento de rescindir el estudio por razones clínicas o administrativas.

El fin de tratamiento es la fecha de la última visita del último tema. La visita al final del estudio incluye la evaluación de medidas de resultado primarias y secundarias, evaluaciones de seguridad y cumplimiento de los tratamientos de estudio y el registro de medicamentos concomitantes.

El análisis provisional no abdsed se realizará después de la inscripción del 50% del número predeterminado de pacientes. Si el grupo experimental muestra> 20% de pérdida de sangre intraoperatoria más alta,> 20% mayor de incidencia de transfusiones de sangre o> 20% de tasa de complicaciones más alta, en comparación con el comparador, el ensayo se terminará. El análisis y la posible recomendación de la terminación del estudio serán realizadas por DSMB externo independiente.

Descripción del tratamiento El octaplas es un plasma humano de solvente/detergente (S/D) tratado con humano agrupado indicado para el reemplazo de factores de coagulación múltiples en pacientes con deficiencias adquiridas debido a la enfermedad hepática o que se someten a cirugía cardíaca o trasplante de hígado; e intercambio de plasma en pacientes con púrpura trombocitopénica trombótica (TTP). Octaplas se infunde en base a la compatibilidad grupal ABO-Blood.

Octaplas se comercializa en los Estados miembros de la Unión. Las autorizaciones de marketing incluyen cirugía mayor.

10 ml/kg de octaplas (dosis máxima 400 ml) se infunden en infusión de 60 minutos antes de la infusión quirúrgica. Esto debería aumentar los niveles del factor de coagulación de plasma del paciente en aproximadamente un 15-25%, lo que resulta en una menor pérdida de sangre intraoperatoria.

La inyección de plasmalito es una solución intravenosa no pirogénica estéril que no contiene agentes bacteriostáticos o antimicrobianos o tampones agregados. 19 La inyección de plasmalito pH 7,4 (inyección de electrolitos múltiples, tipo 1, USP) administrado por vía intravenosa tiene valor como fuente de agua, electrolitos y calorías. Un litro tiene una concentración iónica de 140 mEq de sodio, 5 mEq de potasio, 3 meq magnesio, 98 mEq cloruro, 27 mEq acetato y 23 mEq gluconato. La osmolaridad es 294 Mosmol/L (Calc). El rango de osmolaridad fisiológica normal es de 280 a 310 Mosmol/L. El contenido calórico es de 21 kcal/l.

Plasmalyte se comercializa en los Estados miembros de la Unión Europea. Las autorizaciones de marketing incluyen cirugía mayor.

El plasmalito de 10 ml/kg (dosis máxima 400 ml) se infunde en una infusión de 60 minutos antes de la infusión quirúrgica. Plasmalyte A sirve como placebo. Plasmalyito es el cristaloide estándar utilizado en los sitios de investigación participantes.

El medicamento del estudio será suministrado a la farmacia por los hospitales de la Universidad de Helsinki y Turku y se recuperará al final del estudio. El investigador es responsable del control de los tratamientos bajo investigación. Se mantendrán registros adecuados para el recibo y la disposición del IMP.

El investigador utilizará una forma de prescripción estándar de la institución y la enfermera de investigación recopilará los medicamentos de la farmacia.

La responsabilidad y el cumplimiento del sujeto con los tratamientos de estudio se evaluarán manteniendo los registros de dispensación y devolución.

Los eventos adversos de informes de seguridad se informarán de acuerdo con los criterios de terminología común para los efectos adversos (CTCAE, V.5, 2017) y se graduará como una evaluación de la relación causal con el medicamento de investigación. El PI o un médico delegado es responsable de registrar e informar AE/AR o AE graves o AR graves (SAE/SAR). Todas las evaluaciones se documentarán en Husecrf y se registrarán en el tratamiento hospitalario diario y la visita de seguimiento a los 3 meses y 24 meses después de la cirugía. Posteriormente, se finalizará el registro y los informes de seguridad. Se informará un SAE/SAR al investigador jefe dentro de las 24 horas posteriores a la PI se da cuenta del evento. Si el PI en uno de los sitios participantes sospecha una sospecha de reacción adversa grave inesperada, informará al investigador jefe con 24 horas. Se informará a los sussares a FIMEA con forma de CIOMS, lo que los transfiere a la base de datos Eudravigilance. Si el evento es fatal o que amenaza la vida, el evento se informará de inmediato. Cualquier evento que no sea fatal ni amenazante de la vida dentro de los 7 días posteriores al conocimiento de los investigadores sobre dicho evento. En el caso de un evento, todos los investigadores participantes serán informados del evento, y se comunicarán cualquier consecuencia relacionada con la ejecución del juicio.

Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos Los investigadores e instituciones involucradas en este ensayo clínico están bajo monitoreo de seguridad relacionado con el ensayo clínico. La Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos Independiente (DSMB) evalúa los riesgos y, si es necesario, la eficacia del producto de investigación. DSMB recomienda que el patrocinador continúe o termine la investigación en curso. El DSMB está compuesto por cirujano ortopédico pediátrico, pediatra, anestesiólogo pediátrico y bioestadístico, todos los miembros de DSMB tienen experiencia en la investigación clínica que involucra pacientes menores de edad. Todos los documentos de prueba están disponibles para el público en la base de datos del Sistema de información de ensayos clínicos de la Agencia Europea de la Agencia de Medicamentos (CTIS). Si se producen desviaciones de protocolo, se informan de PIS al investigador jefe lo antes posible y se anotan en el ECRF por separado.

Estadísticas El tamaño de la muestra se ha evaluado con nivel de significación (alfa) 5%, potencia (1-beta) 70% con pérdida media de sangre esperada en el grupo plasmalito (NMS 1085 ml (SD 1049), AIS 554 ml (SD 349) y octaplas (NMS 700 ml, AIS 409). La pérdida de sangre esperada se deriva del registro de tratamiento institucional (Soini et al NASSJ 2022). Se requiere un 5% de pérdida de seguimiento a 97 pacientes para ambos grupos. Los análisis estadísticos se ajustan utilizando un modelo mixto lineal con diagnóstico y peso de discapacidad del desarrollo como variables independientes.

El conjunto de análisis de intención de tratar se utiliza para resultados primarios y secundarios y conjunto de análisis de seguridad para AES.

Manejo de datos Los datos se recopilan localmente y se informan continuamente después de cada visita a un formulario de informe de caso electrónico (HUSECRF). Los PI en cada sitio de investigación son responsables de la entrada de datos en el HUSECRF y de la validez de los datos recopilados.

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