Plasma humano agrupado vs. Cristalóide no tratamento de crianças submetidas a fusão espinhal instrumentada para escoliose: um ensaio clínico randomizado e duplo-cego (OCTAGON)

Introdução A perda total de sangue, incluindo intraoperatória, drenagem e perda de sangue oculta, é igual a 40% do volume sanguíneo em pacientes submetidos à fusão espinhal posterior para deformidades espinhais pediátricas. Apesar do uso perioperatório da matriz de ácido tranexâmico e gelatina com trombina humana, 14% dos pacientes com escoliose idiopática adolescente (AIS) e 73% dos pacientes com escoliose neuromuscular (NMS) requerem infusão de glóbulos vermelhos alogênicos (Soini et al. Nassj 2022). O uso precoce do plasma humano combinado (PHP) pode reduzir a perda total de sangue nesses pacientes, mas não há estudos na população pediátrica em grande cirurgia sobre esse assunto.

Objetivo para comparar o plasma humano agrupado (PHP, octaplas) vs. cristalóide (plasmalito, comparador) para sangramento intraoperatório, saída de drenagem e perda de sangue oculta, bem como a soma desses componentes (perda total de sangue) em crianças submetidas a fusão espinhal posterior para AIs. Os eventos adversos serão registrados e relatados como menor (reação da pele) ou grave (reação alérgica grave, lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão, trali; infecção profunda do local cirúrgico, lesão neurológica). Nossa hipótese é que o uso de PHP no tratamento perioperatório precoce reduzirá a perda de sangue intraoperatória (desfecho primário), a produção de drenagem e a perda oculta da perda de sangue, responsável pela perda total de sangue e reduzirá a necessidade de infusão alogênica de glóbulos vermelhos perioperatórios (desfecho secundário) sem aumentar o risco de eventos adversos. Além disso, a dor pós -operatória (consumo de opióides e escore de dor, resultado secundário) pode ser diminuído.

Resultados O desfecho primário é a perda de sangue intraoperatória (perda de sangue no ML após o fechamento da ferida). Secondary outcomes include need for allogenic red blood cell infusion (percentage of patients at hospital release, health-related quality of life (Scoliosis Research Society 24 outcome questionnaire), postoperative pain (48-hour opioid consumption, pain visual analogue score), operative time (hours), drain output (mL), hidden blood loss (mL), hospital stay, and complications (skin reactions, TRALI, deep surgical site infection). Sociedade de Pesquisa de Escoliose Específica da Doença (SRS) -24 Os questionários são preenchidos no pré-operatório, aos 6 meses e 24 meses durante as visitas ao ambulatório pós-operatório.

Desenho do estudo Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico (Helsinki e Turku University Hospitals, Finlândia), de acordo com os critérios de consorte.

After randomization, patients will be given in a blinded fashion (except for anaesthesia nurse) either 10 ml/kg (maximal dose 400 ml) pooled human plasma (OCTAPLAS or 10ml/kg (maximal dose 400 ml) crystalloid (PLASMALYTE) as an intravenous 1-hour infusion, as part of the standard anaesthesia of scoliosis surgery, starting at one hour before incision.

A cirurgia de escoliose é um procedimento complexo, além do tratamento farmacológico padrão e do controle anestesiológico da pressão arterial, a técnica cirúrgica afeta significativamente a perda de sangue durante a cirurgia. Para determinar dependentemente a eficácia do OctaPlas para reduzir a perda de sangue, a sala de operações precisa ser cega para a intervenção.

A seleção do estudo da população do estudo que os indivíduos consistem em indivíduos planejados para se submeter a PSF para escoliose como prática padrão. Os indivíduos têm 10 a 21 anos de idade. A população do estudo consiste em adolescentes com escoliose idiopática (mais de 45 graus) e escoliose neuromuscular (acima de 50 graus).

Todos os indivíduos são obrigados a fornecer consentimento informado pelo paciente, representante legal/pai ou ambos, quando apropriado. Pacientes com idade legal de consentimento independente (menos de 15 ou 18 anos) precisam do consentimento dos pais ou dos cuidadores, além de seu próprio consentimento. Alguns pacientes neuromusculares de escoliose não são capazes de dar seu próprio consentimento informado. Nesse caso, o consentimento é dado apenas pelo representante ou pai legal da criança.

A adequação deste estudo é determinada pela necessidade de intervenção cirúrgica para escoliose, portanto, a população de pacientes que se beneficiaria do tratamento sob investigação inclui indivíduos que são menores ou não são capazes de dar consentimento informado, portanto, a inclusão dessa população de pacientes nesta investigação é justificada. O ensaio clínico é essencial em relação a indivíduos incapacitados e os dados de validade comparável não podem ser obtidos em ensaios clínicos sobre pessoas capazes de fornecer consentimento informado ou por outros métodos de pesquisa, e os indivíduos incapacitados receberam as informações referidas no artigo 29 (2) de uma maneira que seja adequada à sua capacidade de entender.

O patrocinador considera que as condições para a inclusão de indivíduos incapacitados no julgamento, conforme apresentado no Art 31 da CTR, são considerados cumpridos.

Critérios de inclusão Os sujeitos que atendem a todos os critérios abaixo podem ser incluídos no estudo.

Para ser elegível para a inclusão, cada sujeito deve atender a cada um dos seguintes critérios na triagem e deve continuar a cumprir esses critérios na linha de base (visita 1). Os pacientes serão incluídos no estudo se cumprirem os seguintes critérios:

• Consentimento informado por escrito.
• Com idades entre 10 e 21 anos
• Escoliose que requer cirurgia de escoliose posterior usando toda a técnica de parafuso pedicular para AIS (> curva principal de 45 graus) ou NMS (> curva principal de 50 graus);
• A ressonância magnética da coluna integral normal, exceto a deformidade da coluna vertebral (apenas para pacientes com escoliose idiopática do adolescente, pois pacientes com escoliose neuromuscular normalmente não passam por imagens de RM, pois precisariam de anestesia geral).

Critérios de exclusão

Os sujeitos são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios for atendido na triagem ou na linha de base:

• Deficiência de imunoglobulina A.
• Necessidade de cirurgia anteroposterior
• Necessidade de três ressecção vertebral de coluna
• Fumar
• Diabetes mellitus
• Anormalidades na coagulação sanguínea (tempo de tromboplastina abaixo ou abaixo dos valores normais, 70-130%)
• Trombósitos sanguíneos inferiores a 150 x e9/l
• Índice de massa corporal acima de 40
• Alergia ou hipersensibilidade para estudar medicamentos ou seus ingredientes
• Gravidez ou amamentação, objetivo de engravidar durante o estudo.
• Participação em outro estudo e recebimento de qualquer outro agente de investigação durante o período de 2 anos de investigação atual
• Incapacidade de fornecer consentimento informado por escrito
• Qualquer doença ou distúrbio significativo que, na opinião do investigador, pode colocar o sujeito em risco por participação no estudo ou pode influenciar o resultado do estudo.
• Uma história de uso de drogas ou álcool que, na opinião do investigador, interferiria na adesão aos requisitos de estudo.
• História conhecida de ou documentada hepatite B ou C ou infecção pelo HIV
• Malignidade anterior ou simultânea 12
• Aspartato transaminase (ast) ou alanina transaminase (alt) ≥ 3 x limite superior do normal
• Apuração da creatinina (CRCL) <60 ml/min medida por coleta de urina 24 horas ou estimada na fórmula de Cockcroft e Gault
• Resultados clinicamente significativos de ECG, julgados pelo investigador
• Medicação da amiodarona
• Hipercalemia
• Insuficiência renal
• Block AV
• Alcalose metabólica ou respiratória
• Hipocloridria
• Hipersensibilidade para componentes ativos ou aditivos
• Requisitos de contracepção:

A contracepção hormonal combinada deve ser interrompida 4 semanas antes do recebimento do IMP. Contraceptivos somente de progestina, incluindo pílulas, sistema de implante e intra-uterino e DIU de cobre) e abstinência sexual são permitidas formas de contracepção.

O paciente de retirada pode se retirar do julgamento a qualquer momento à vontade. A infusão é administrada durante a anestesia e o desfecho primário pode ser avaliado em todos os pacientes.

A randomização e a cegamento da randomização são realizadas pelo coordenador de pesquisa, usando um método gerado por computador (www.sealedenvelope.com), na taxa de alocação 1: 1. A randomização visa a distribuição igual do tratamento ativo durante todo o período do estudo e entre os diferentes centros. Para equilibrar os grupos, a estratificação será realizada de acordo com o Center (Helsinque vs. Turku), a incapacidade do desenvolvimento (sim vs. não) e peso (menos de 60 kg vs. 60 kg ou mais).

O estudo será realizado de maneira dupla-cega. A atribuição do tratamento do estudo será cega para os investigadores e o assunto. Em cada local de investigação local, um grupo definido de pessoal treinado e não cego será responsável pela preparação do medicamento intravenoso de estudo e por entregar o medicamento ao pessoal cego envolvido no tratamento e cuidados subsequentes do paciente. A pessoa que prepara o medicamento não participará de outros aspectos do estudo.

O cego pode ser quebrado caso ocorra um evento adverso médico significativo (como suspeita de reação alérgica). Qualquer quebra intencional ou não intencional dos cegos será registrada e relatada ao patrocinador o mais rápido possível.

As listas de cegamento e codificação salvas são gerenciadas em banco de dados seguro e sob a responsabilidade do investigador -chefe, que tem acesso a esse banco de dados. No caso de desdobramento, o processo de desconhecimento é realizado da seguinte forma:

Critérios para desconhecer:

A falta de gentileza será realizada apenas se for considerada essencial para o manejo clínico imediato de um participante.

A falta de escrita pode ser iniciada se ocorrer um evento adverso grave (SAE) que, no julgamento do investigador, requer conhecimento da tarefa de tratamento para tomar decisões críticas para o atendimento ao paciente.

Procedimento para desconhecer:

O investigador deve primeiro tentar entrar em contato com o investigador ou coordenador de pesquisa do julgamento para discutir a necessidade de desconhecimento. Se o investigador principal ou coordenador de pesquisa concordarem que é necessário que não seja necessário, o código de randomização será acessado. Se o investigador principal ou o coordenador de pesquisa não puder ser encontrado em um período de tempo razoável, o investigador poderá proceder para não ter escuro, documentando o motivo e o tempo.

Acessando o código de randomização:

O código de randomização é armazenado com segurança em um envelope selado no local de teste na pasta do paciente e em um sistema de randomização eletrônico acessível apenas por pessoal autorizado.

O investigador ou médico que tratava deve registrar os detalhes do evento desconhecido, incluindo a data, a hora e a lógica da desconhecimento, no prontuário médico do participante, de onde transferiu o ECRF.

Cirurgia Cirurgia - A cirurgia posterior para escoliose será realizada de acordo com o padrão atual. O planejamento cirúrgico da colocação do implante e a necessidade de procedimentos de Ponte serão realizados no pré -operatório. Cada paciente será colocado na posição prona e os elementos posteriores serão expostos usando eletrocautério. A osteotomia de Ponte será realizada como descrito anteriormente (Ponte et al, 1985). Após factectomias completas, o ligamento flavum e as lâminas são ressecadas por 5 mm posteriormente em três níveis adjacentes. A deformidade será corrigida usando a instrumentação bilateral do parafuso pedicular segmentar e pela derrotação da coluna vertebral em bloco. A fusão da coluna vertebral é realizada usando autoenxerto adquirido de facetectomias e osteotomias com extensores de enxerto ósseo (IFATOR, CERAPEDICS, IC., Westminster, CO). O monitoramento da medula espinhal (MEP, SSEP, EMG da raiz do nervo lombar com ou sem estimulação do parafuso pedicular) será realizado em todos os pacientes. Um único dreno subfascial (Hemovac CH14; Zimmer, Varsóvia, Indiana) será colocado e mantido por 24 horas após a operação. Um curativo estéril de ferida será aplicado no final da cirurgia. Todos os pacientes serão mobilizados usando um protocolo padronizado: sentado no dia da cirurgia, no mínimo quatro etapas no 1º dia pós -operatório (AIS) e aumentando progressivamente a uma curta distância com o objetivo de descarregar pacientes no 4º dia pós -operatório. Os critérios de descarga incluem a capacidade de andar de forma independente (AIS) ou sentar independentemente (NMS), sem necessidade de prescrição de opióides e capacidade de esvaziar espontaneamente a bexiga sem uma retenção urinária significativa (> 200 ml).

Anestesia Todos os pacientes terão anestesia intravenosa total, incluindo dexmedetomidina, propofol e remifentanil-infusões. A pressão arterial média será mantida entre 65 mmHg e 75 mmHg durante a cirurgia e nas primeiras 24 horas no pós -operatório. A cefuroxima e a vancomicina serão usadas como profilaxia antibiótica. Todos os pacientes receberão controle da dor por Targiniq ™ de ação prolongada duas vezes ao dia, juntamente com o oxicodona oral de ação curta sob demanda. O gerenciamento analgésico também inclui paracetamol oral regular. Todos os pacientes receberão um bolus intravenoso de ácido tranexâmico (30 mg/kg, dose máxima de 1500 mg) dentro de 30 minutos antes da incisão e depois uma infusão (10 mg/kg/h, dose máxima de 500 mg/h) durante a cirurgia. A perda de sangue intraoperatória será medida e registrada como a quantidade de sangue coletada no economizador celular, os curativos cirúrgicos serão pesados ​​durante a cirurgia, excluindo qualquer irrigação com solução salina. Os glóbulos vermelhos alogênicos serão transfundidos de acordo com um nível limiar de HB 80 g/L durante a cirurgia ou durante a internação hospitalar. O plasma humano congelado agrupado será administrado de acordo com a randomização ou se a perda de sangue exceder 50% do volume total de sangue do paciente (critérios de segurança). As plaquetas serão infundidas se a perda de sangue for superior a 100% do volume sanguíneo. O volume de sangue estimado será calculado usando uma fórmula de 70 ml/kg x peso (kg). As análises de gás arterial serão realizadas no mínimo duas vezes no intraoperatório e na unidade de recuperação pós -operatória para descartar hiponatremia e hipercalemia. A vasopressina não faz parte do nosso protocolo de anestesia padronizado.

O dia 1 da avaliação do estudo é o dia da cirurgia, e o medicamento e o placebo serão dados aos pacientes. Durante a cirurgia, a perda de sangue intraoperatória é determinada pela ponderação de dobras cirúrgicas e medição da coleta de sucção cirúrgica.

Mean arterial pressure (MAP), systolic arterial pressure (SAP), diastolic arterial pressure (DAP), heart rate, blood oxygen saturation, BIS/SQI, body temperature and noradrenalin infusion (μg/kg/min) is recorded at anaesthesia induction, after patient positioning in prone position on operating table, after surgical incision, after implantation of screws and rods, after correction of escoliose e após o fechamento da ferida.

A concentração de hemoglobina e o hematócrito do paciente é registrada no final da cirurgia, 4 horas e 8 horas após a cirurgia. A escala analógica visual da dor (VAS 0-10) é registrada em 4 e 8 horas após o final da cirurgia.

O dia 2 a 5 são os primeiros dias pós -operatórios. Os pacientes são hospitalizados na enfermaria cirúrgica. No dia 2 a 5, a concentração de hemoglobina e o hematócrito é registrado. No dia 2, o dreno da ferida é removido e a saída total de drenagem é registrada.

A bomba PCA é removida no dia 3 e o consumo total de oxicodona é registrado. O consumo de o oxicodona peral é registrado no dia 4 a 5.

A dor vas é registrada no dia 2 a 4. Náusea, erupção cutânea e outras possíveis outras reações adversas são registradas.

Radiografias de escoliose, questionário SRS-24, VAS da dor, eventos adversos e medicamentos para dor são registrados em 6 e 24 meses.

Fim do estudo termina 24 meses após a cirurgia do último paciente. O patrocinador e/ou o Comitê Diretor de Trial têm o direito a qualquer momento de encerrar o estudo por razões clínicas ou administrativas.

O final de julgamento é a data da última visita do último assunto. A visita de final do estudo inclui a avaliação de medidas de resultados primários e secundários, avaliações de segurança e conformidade com tratamentos do estudo e registro de medicamentos concomitantes.

A análise intermediária não cega será realizada após a inscrição de 50% do número predeterminado de pacientes. Se o grupo experimental mostrar> 20% maior perda de sangue intraoperatória,> 20% maior de incidência de transfusões sanguíneas ou> 20% maior de taxa de complicações, em comparação com o comparador, o estudo será encerrado. A análise e a possível recomendação do término do estudo serão feitas pelo DSMB externo independente.

Descrição do tratamento Octaplas é um plasma humano combinado e detergente (S/D), indicado para a substituição de múltiplos fatores de coagulação em pacientes com deficiências adquiridas devido a doenças hepáticas ou que estão passando por cirurgia cardíaca ou transplante de fígado; e troca de plasma em pacientes com purpura trombocitopênica trombótica (TTP). O OctaPlas é infundido com base na compatibilidade do grupo de sangue de sangue.

O Octaplas é comercializado nos Estados -Membros da União. As autorizações de marketing incluem grande cirurgia.

10 ml/kg octaplas (dose máxima de 400 mL) são infundidos em infusão de 60 minutos antes da infusão cirúrgica. Isso deve aumentar os níveis de fator de coagulação plasmática do paciente em aproximadamente 15-25%, resultando em menor perda de sangue intraoperatória.

A injeção de plasmalíteis é uma solução intravenosa estéril e não -pirogênica que não contém agentes bacteriostáticos ou antimicrobianos ou buffers adicionados. 19 Injeção de plasmalyte pH 7,4 (injeção de eletrólitos múltiplos, tipo 1, USP) administrada por via intravenosa como fonte de água, eletrólitos e calorias. Um litro possui uma concentração iônica de 140 mEq de sódio, 5 mEq potássio, 3 mEq magnésio, cloreto de 98 mEq, acetato de 27 mEq e 23 mEq gluconato. A osmolaridade é 294 mosmol/L (calc). A faixa de osmolaridade fisiológica normal é de 280 a 310 mosmol/L. O conteúdo calórico é de 21 kcal/l.

O Plasmalyte é comercializado nos Estados -Membros da União Europeia. As autorizações de marketing incluem grande cirurgia.

10 ml/kg (dose máxima de 400 ml) O plasmalito é infundido em infusão de 60 minutos antes da infusão cirúrgica. Plasmalyte A serve como placebo. O Plasmalyte é o cristalóide padrão usado nos locais de investigação participante.

O medicamento do estudo será fornecido à farmácia pelos hospitais da Universidade de Helsinque e Turku e recuperado no final do estudo. O investigador é responsável pelo controle dos tratamentos sob investigação. Registros adequados para o recebimento e disposição do IMP serão mantidos.

O investigador usará uma maneira padrão de prescrição da instituição e a enfermeira de pesquisa coletará o medicamento da farmácia.

A responsabilidade e a conformidade com os tratamentos do estudo serão avaliados mantendo a distribuição e os registros de retorno.

Os eventos adversos de relatórios de segurança serão relatados de acordo com os critérios de terminologia comum para efeitos adversos (CTCAE, v.5, 2017) e classificados como uma avaliação da relação causal com o medicamento investigacional. O PI ou um médico delegado é responsável por registrar e relatar AE/AR ou EAs graves ou ARs graves (SAE/SAR). Todas as avaliações serão documentadas em Husecrf e registradas no tratamento hospitalar diariamente e na visita de acompanhamento aos 3 meses e 24 meses após a cirurgia. Depois disso, o registro e os relatórios de segurança serão finalizados. Um SAE/SAR será relatado ao investigador -chefe dentro de 24 horas após o PI tomar conhecimento do evento. Se o PI em um dos locais participantes suspeitar de uma suspeita de reação adversa séria inesperada, eles informarão o investigador -chefe com 24 horas. SUSARs serão relatados como FIMEA com a forma CIOMS, que os transfere para o banco de dados Eudravigilance. Se o evento for fatal ou fatal, o evento será relatado imediatamente. Qualquer evento que não seja fatal nem com risco de vida é relatado dentro de 7 dias após o conhecimento dos investigadores desse evento. No caso de um evento, todos os investigadores participantes serão informados do evento e quaisquer consequências relacionadas à execução do julgamento serão comunicadas.

Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados Os investigadores e instituições envolvidos neste ensaio clínico estão sob monitoramento de segurança relacionado ao ensaio clínico. O Conselho Independente de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) avalia os riscos e, se necessário, a eficácia do produto investigacional. O DSMB recomenda que o patrocinador continue ou encerre a investigação em andamento. O DSMB é composto por cirurgião ortopédico pediátrico, pediatra, anaestesiologista pediátrico e bioestatístico, todos os membros do DSMB têm experiência em pesquisas clínicas envolvendo pacientes menores de idade. Todos os documentos de estudo estão disponíveis para o público no banco de dados do Sistema de Informações sobre Ensaios Clínicos da Agência Europeia de Medicamentos (CTIS). Se ocorrerem desvios do protocolo, eles serão relatados de PIs ao investigador principal o mais rápido possível e observados no ECRF separadamente.

Estatísticas O tamanho da amostra foi avaliado com o nível de significância (alfa) 5%, potência (1-beta) 70% com perda média esperada de perda de sangue no grupo plasmalito (NMS 1085 mL (DP 1049), AIS 554 ml (SD 349) e Octaplas (NMS 700ml, AIS 409). A perda de sangue esperada é derivada do registro de tratamento institucional (Soini et al Nassj 2022). Permitindo que 5% perdem para acompanhar 97 pacientes para ambos os grupos. As análises estatísticas são ajustadas usando um modelo misto linear com diagnóstico e peso de incapacidade no desenvolvimento como variáveis ​​independentes.

A intenção de tratar o conjunto de análises é usada para resultados primários e secundários e análise de segurança para AES.

Os dados de manuseio de dados são coletados localmente e relatados continuamente após cada visita a um formulário de relatório de caso eletrônico (HUSECRF). Os PIs em cada site de investigação são responsáveis ​​pela entrada de dados no Husecrf e pela validade dos dados coletados.

Referências Ahonen M, Syvänen J, Helenius L, Mattila M, Perokorpi T, Diarbakerli E, Gerdhem P, Helenius. Dor nas costas e qualidade de vida 10 anos após a instrumentação segmentar do parafuso pedicular para escoliose idiopática do adolescente. Spine 2023 15 de maio; 48 (10): 665-671.

Ahonen M, Helenius I, Gissler M, Jeglinsky-Kankainen I. Mortalidade e causas de morte em crianças com paralisia cerebral com escoliose tratadas com e sem cirurgia. Neurology 2023; 101: E1787-92.

Goobie SM, Zurakowski D, Glotzbecker MP, McCannme, Hedequist D, Brustowicz RM, Sethna NF, Karlin LI, Emans JB, Hresko MT. O ácido tranexâmico é eficaz em diminuir a taxa de perda de sangue na cirurgia de escoliose adolescente: um estudo randomizado controlado por placebo. J Bone Joint Surg AM. 5 de dezembro de 2018; Comparação com controles saudáveis ​​e pacientes com escoliose idiopática não tratada. J Cirurgia das articulações ósseas 2019; 21; 101 (16): 1460-1466.

JavaherForoosh Zadeh F, et al. O efeito do fibrinogênio na perda de sangue após a cirurgia lombar: um ensaio clínico randomizado duplo-cego. Anesth Pain Med. 2019.

Pieters BJ, Conley L, Weiford J, Hamilton M, Wicklund B, Booser A, Striker A, Whitney S, Singhal V. Transfusão profilática versus reativa do plasma descongelado em pacientes submetidos a reparo cirúrgico da craniosnostose: um estudo clínico aleatório. Paediatr Anaesth. 2015 de março; 25 (3): 279-87.

Rasmussen KC, Johansson PI, Højskov M, Kridina I, Kistorp T, Thind P, Nielsen HB, Ruhnau B, Pedersen T, Secher NH. O amido de hidroxietil reduz a competência da coagulação e aumenta a perda de sangue durante a cirurgia importante: resultados de um estudo controlado randomizado. Ann Surg. 2014 fev; 259 (2): 249-54.

Soini V, Raitio A, Helenius I, Helenius L, Syvänen J. Um estudo retrospectivo de coorte de características de sangramento e perda de sangue oculta após instrumentação segmentar do parafuso pedicular na escoliose neuromuscular em comparação com a escoliose idiopática do adolescente. N Am Spine Soc J. 2022 5 de dezembro; 12: 100190.

Soini V, Syvänen J, Helenius L, Raitio A, Helenius I. Melhoria da qualidade de vida relacionada à saúde após a instrumentação segmentar do parafuso pedicular em pacientes com escoliose neuromuscular: comparação correspondente a pacientes com escoliose idiopática adolescente. Acta Orthop 2023 17 de abril; 94: 165-170.

Smith MM, Schroeder DR, Nelson JA, Mauermann WJ, Welsby IJ, Pochettino A, Montonye BL, Asawakawintip C, Nuttall GA. Concentrado do complexo de protrombina versus plasma para coagulopatia e sangramento pós-cardiopulmonar: um ensaio clínico randomizado. Jama Surg. 2022 1 de setembro; 157 (9): 757-764.

Toy P, Popovsky MA, Abraham E, et al. Lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão: definição e revisão. Crit Care Med. 2005; 33: 721-726.