AAV9/AP4B1（BFB-101）的安全性和功效对于AP4B1相关的遗传痉挛性截瘫患者47（SPG47）
2025年4月22日 更新者：BlackfinBio Ltd
AAV9/AP4B1对AP4B1相关的遗传性痉挛性截瘫患者的安全性和功效47（SPG47）：1/2阶段1/2单核，开放标记的立体定位术研究
AAV9/AP4B1对AP4B1相关的遗传性痉挛性截瘫患者的安全性和功效47（SPG47）：1/2相1/2 Single-center，对立体定向性内部甲状腺内的开放标签研究。
这项临床试验的目的是评估基因疗法是否可以安全地治疗SPG47的儿童，SPG47是一种罕见的遗传疾病，会导致进行性痉挛和发育延迟。 它旨在回答的主要问题是：
- 基因疗法是否安全且耐受性良好？
- 基因疗法是否可以改善运动功能和发育效果？
参与者将：
- 进行筛选评估以确认资格
- 接受单剂量的基因治疗载体
- 参加五年后的安全监控和发展评估的后续访问
研究概览
地位
尚未招聘
条件
详细说明
痉挛性瘫痪47型（SPG47）是一种罕见的常染色体隐性，神经遗传学疾病，由AP4B1基因中的双质致病变异引起，这是编码适配器蛋白复合物4（AP-4）亚基的四个基因之一（AP-4）。 与SPG50，SPG51和SPG52一起，SPG47属于与AP-4相关的遗传痉挛性截瘫（AP-4-HSP）组。 这些疾病的特征是早期发作的全球发育延迟，进行性下肢痉挛，智力障碍，小头畸形，癫痫和运动障碍。 临床轨迹通常是严重和进步的，大多数孩子最终都需要全力支持流动性，沟通和日常生活活动。 目前尚无针对SPG47批准的疾病改良疗法。
衔接蛋白复合物（如AP-4）是囊泡介导的蛋白运输的关键调节剂。 虽然AP-4的确切作用尚未完全了解，但研究表明，它参与了通过高尔基体的分类和运输，并且在自噬和神经元维持中起着至关重要的作用。 任何AP-4亚基中功能的丧失会导致细胞内运输途径和常见神经表型的共同破坏。
这项第一个人类的1/2阶段开放式临床试验旨在评估BFB-101的安全性，耐受性和初步功效，BFB-101是一种基因治疗候选者，由腺体相关的病毒9（AAV9）组成的辅助病毒（AAV9）载体编码代码子编码的代码子量子，该矢量编码了代码子拟合的全长人体AP4B1 CDNA，该载体是AP4B1 CDNA的启动者。 该治疗是通过核内麦格纳注射到中枢神经系统中的靶细胞的单剂量进行的。
该试验的主要目的是评估单剂量BFB-101的安全性和耐受性。 这将通过监测剂量限制毒性，治疗急促的不良事件（TEAE）和严重的不良事件（SAE）来评估这一点。
次要目标包括评估几个领域的初步疗效：
- 功能运动和发育评估的基线变化（例如GMFM-88，Bayley量表）
- 评估全球临床印象和护理人员报告的结果
- 疾病活动和目标参与的生物标志物（如有）
- 运动里程碑的进展或稳定时间
- 随着时间的推移，神经影像学和电生理学变化
研究类型
介入性
注册 (估计的)
5
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Darius Ebrahimi-Fakhari, MD, PhD
- 电话号码：617-355-0097
- 邮箱：hsp.research@childrens.harvard.edu
研究联系人备份
- 姓名：Josh Rong, BS
- 电话号码：617-355-0903
- 邮箱：hsp.research@childrens.harvard.edu
学习地点
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-
Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Boston Children's Hospital
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首席研究员：
- Darius Ebrahimi-Fakhari, MD, PhD
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接触：
- Darius Ebrahimi-Fakhari, MD, PhD
- 电话号码：617-355-0097
- 邮箱：hsp.research@childrens.harvard.edu
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接触：
- Josh Rong, BS
- 电话号码：617-355-0903
- 邮箱：hsp.research@childrens.harvard.edu
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 治疗时的男性和女性在12个月之间 - 5岁
- SPG47的分子诊断（经CLIA认证，标记或同等实验室证实）：基因组DNA突变分析，证明了AP4B1基因中双性致病性变体。
- 概率必须具有临床病史和体格检查的神经功能障碍的特征。
- 在筛查前至少3个月，至少3个月，稳定剂量的伴随药物，例如抗痉挛药物，抗癫痫药，行为管理药物，睡眠药物，特殊饮食，补充剂或营养支持。 如果最近的药物变化（<3个月），则根据调查人员的判断，可以允许参与者。
- 在儿童疫苗接种的疾病控制建议中，可能会完全接种疫苗接种中心。
- 两名具有法律能力（法律上可接受的代表）执行机构审查委员会/独立道德委员会（IRB/IEC）批准的医学研究同意书必须能够参与同意程序的同意同意书，具有法律能力（法律上可接受的代表）的两名主管保管父母/监护人。 如果只有一位父母有唯一的监护权来同意医学研究，那么该父母必须能够积极参与同意程序。
- 法律上可接受的代表必须能够参加所有计划的学习访问，并提供有关参与者的症状和表现的反馈，如协议中所述。
- 在任何网站或社交媒体网站上（例如，Facebook，Instagram，Twitter，YouTube等），法律上可接受的代表不愿发布与研究有关的任何个人医疗数据或与研究有关的任何信息，直到通知该研究已完成。
- Proband和Proband的家人必须表现出前往研究中心的能力。 在治疗后的前30天，距治疗中心100英里的半径范围内。
排除标准：
- 由主要研究者确定的临床评估无法参与临床评估。
临床上显着的异常实验室值（血红蛋白<8或> 20 g/dl;白血细胞>每CMM> 20,000，血小板计数<100,000，每CMM <100,000；国际归一化比率[INR]>正常[ULN]； gamma-gamma-gama-gama-gama-gama-gama-gama-gama-gama-gma-gama-gma---------------胆红素> 1.5×ULN，肌酐
≥1.5mg/dl）在基因替代疗法之前。
- 存在伴随的医疗状况，该状况排除了甲虫的麦克拉（Cisterna Magna）或腰椎穿刺或使用麻醉药进行镇静程序。
- 根据当地机构政策禁忌出血障碍或任何其他医学状况或腰a麦那或腰椎穿刺的情况。
- 记载的心肌病或明显的先天性心脏异常。
- 临床麻醉师认为，无法安全地镇静。
- 对西罗莫司，他克莫司，皮质类固醇或gadolium的严重/威胁生命的过敏反应的历史。
- 任何已知的淋巴淋巴细胞增多症（HLH）或多系统炎症综合征（MIS）的病史和/或家族史
- 研究者认为，伴随疾病或对慢性药物治疗的需求会给基因转移带来不必要的风险。
- 伴随慢性药物治疗将引起与研究中使用的免疫抑制剂的临床显着相互作用。
- 根据当地机构政策，将排除参与者能够进行磁共振成像（MRI）的任何项目。
- 任何其他情况都会将参与者排除在本研究中所需的任何其他程序之外。
- 视觉或听力障碍足以排除与神经发育测试的合作。
- 存在明显的非SPG47相关中枢神经系统（CNS）障碍或行为干扰的存在，这会使研究结果的科学严格或解释混淆。
- 由研究人员/研究团队确定的最新或计划的选修手术程序将混淆研究结果的科学严格或解释。
- 未能获得适当的知情同意。
- 相信参与者的参与者或父母/监护人将不遵守研究方案中概述的研究程序。
- 在基因转移前30天内接收活疫苗。
- 在筛查前30天内接受研究药物或计划在研究期间接受研究药物（基因治疗除外）。
- 参加和参加另一项介入临床试验。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗臂
BFB-101，一种基因治疗产品
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AAV9-CBH-AP4B1生物药物产品是用于CSF注射的基因转移载体的水悬浮液。
它由复制不足的腺相关病毒（AAV）载体与AAV血清型9 capsid封闭单个链DNA，并带有由CBH启动子驱动的AP4B1的表达盒。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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意外治疗相关毒性的发病率，SPG47参与者的3级或更高级别
大体时间：60个月
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SPG47参与者的意外治疗相关毒性（3级或更高）的发生率将由严重不良事件的发生和严重程度（SAE）确定。
不良事件将根据不良事件（CTCAE）版本5.0的常见术语标准确定。
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60个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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从总运动功能度量（GMFM-88）得出的预定义主要运动里程碑的评分
大体时间：60个月
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从基线到60个月，从GMFM-88得出的8个主要运动里程碑的得分变化。
主要的电动机里程碑得分是使用常规评分键（0 =不启动; 1 =启动或部分完成； 2 =完成），最小可能的得分为0，最大可能的得分为16，从全尺度GMFM-88得出的8个项目的总和，该项目的总和是88个。
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60个月
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发展里程碑
大体时间：60个月
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贝利婴儿和幼儿发展第四版
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60个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Ebrahimi-Fakhari D, Teinert J, Behne R, Wimmer M, D'Amore A, Eberhardt K, Brechmann B, Ziegler M, Jensen DM, Nagabhyrava P, Geisel G, Carmody E, Shamshad U, Dies KA, Yuskaitis CJ, Salussolia CL, Ebrahimi-Fakhari D, Pearson TS, Saffari A, Ziegler A, Kolker S, Volkmann J, Wiesener A, Bearden DR, Lakhani S, Segal D, Udwadia-Hegde A, Martinuzzi A, Hirst J, Perlman S, Takiyama Y, Xiromerisiou G, Vill K, Walker WO, Shukla A, Dubey Gupta R, Dahl N, Aksoy A, Verhelst H, Delgado MR, Kremlikova Pourova R, Sadek AA, Elkhateeb NM, Blumkin L, Brea-Fernandez AJ, Dacruz-Alvarez D, Smol T, Ghoumid J, Miguel D, Heine C, Schlump JU, Langen H, Baets J, Bulk S, Darvish H, Bakhtiari S, Kruer MC, Lim-Melia E, Aydinli N, Alanay Y, El-Rashidy O, Nampoothiri S, Patel C, Beetz C, Bauer P, Yoon G, Guillot M, Miller SP, Bourinaris T, Houlden H, Robelin L, Anheim M, Alamri AS, Mahmoud AAH, Inaloo S, Habibzadeh P, Faghihi MA, Jansen AC, Brock S, Roubertie A, Darras BT, Agrawal PB, Santorelli FM, Gleeson J, Zaki MS, Sheikh SI, Bennett JT, Sahin M. Defining the clinical, molecular and imaging spectrum of adaptor protein complex 4-associated hereditary spastic paraplegia. Brain. 2020 Oct 1;143(10):2929-2944. doi: 10.1093/brain/awz307. Erratum In: Brain. 2021 Apr 12;144(3):e33. doi: 10.1093/brain/awaa424.
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- Wiseman JP, Scarrott JM, Alves-Cruzeiro J, Saffari A, Boger C, Karyka E, Dawes E, Davies AK, Marchi PM, Graves E, Fernandes F, Yang ZL, Coldicott I, Hirst J, Webster CP, Highley JR, Hackett N, Angyal A, Silva T, Higginbottom A, Shaw PJ, Ferraiuolo L, Ebrahimi-Fakhari D, Azzouz M. Pre-clinical development of AP4B1 gene replacement therapy for hereditary spastic paraplegia type 47. EMBO Mol Med. 2024 Nov;16(11):2882-2917. doi: 10.1038/s44321-024-00148-5. Epub 2024 Oct 2.
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有用的网址
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (估计的)
2025年8月1日
初级完成 (估计的)
2030年8月1日
研究完成 (估计的)
2032年8月1日
研究注册日期
首次提交
2025年4月22日
首先提交符合 QC 标准的
2025年4月22日
首次发布 (实际的)
2025年4月28日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2025年4月28日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2025年4月22日
最后验证
2025年4月1日
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- BCH-CT-SPG47
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
未定
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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