Tn (URGEnt-TN)

背景三叉神经痛（TN）是一种慢性，衰弱的，神经性的面部疼痛状况，大约每10万例全球发病率为每100,000例12例，女性占主导地位为3：2，主要发生在寿命的第六个十年，随着年龄的增长，大约70岁。 根据头痛障碍的国际分类（ICHD-3），TN的特征是“反复进行单侧短暂的电击痛，突然发作和终止，仅限于三叉神经（颅神经五-CNV）的一个或多个分布，并被无害的刺激触发。 CNV分为三个不同的细分，这些细分从头皮，额头，眼睛，上眼睑和下眼睑，鼻和口腔的粘膜，额窦，额窦，脸颊，牙齿，下唇和上唇以及头部内的深层结构。 TN的严重杀伤性疼痛可能是由日常生活中常见的体感刺激引起的，例如咀嚼，说话，刷牙，温度变化或面部触觉压力；疼痛攻击也可能完全自发地发生。

鉴于这种情况的严重性，及时疼痛管理至关重要。 通常，药物疗法被用作一线治疗，通常以抗癫痫药的形式，已知可以有效地抵抗神经性疼痛，而卡马西平（CBZ）是金标准。 不幸的是，这些药物构成了从共济失调，双视力，低钠血症，混乱和震颤等不良反应的重大风险，到更严重的并发症，例如心律不齐，心律失常，肝毒性，肝毒性，有毒的表皮表皮坏死溶解以及接近毒性水平的剂量。 通常，需要增加剂量以维持随着时间的流逝而缓解治疗性疼痛。 实际上，尽管药物可能是TN的标准一线治疗，但> 50％的患者最终无法通过药物治疗。 不利的不良反应和药物反应减少的结合可能会导致相当一部分TN患者的总体幸福感延长。

一般而言，手术选择（即微血管减压（MVD），经皮根神经切开术（PR）和Gamma刀立体定向放射外科手术（GK-SRS））保留给被归类为“医学顽固性”的患者。 从本质上讲，当药物管理失败时，将提供手术治疗作为救援疗法。 在外科手术选择中，GK-SRS是一种高度精确的放射疗法类型，迄今为止是侵入性最小的疗法，其带有严重不良手术相关风险的最低风险。 有充分的证据可以支持GK-SR在医学上不良的TN中的安全性和功效，其中一些数据表明，早期干预（在疼痛发作的3 - 4年内）可能会导致更好的长期疼痛结果。 但是，尚不清楚的是，在医学性不平衡性的实际发展以某种方式改变以某种方式改变了TN的自然进展，从而避免了对高剂量医疗疗法的需求，并且与之相关的副作用。

客观的

研究人员旨在评估GK-SRS作为TN的超前治疗选择的可行性和潜在益处。 鉴于GK-SRS的公认耐受性，可以假设超前的GK-SR将：

1. 与后来的GK-SR相比，提供更耐用的疼痛；
2. 减少或消除对大剂量药物疗法的需求；和
3. 与其他一线治疗相比，严重并发症的风险较低。

鉴于TN疼痛与其他颅面疼痛实体之间的重叠，治疗通常由于误诊而延迟。 实际上，鉴于在正确诊断之前，TN患者经常接受不必要的牙科手术，鉴于上颌和下颌面部皮肤皮肤的症状的主要定位。 此外，出现在初级保健或急诊医生持续且使人衰弱的疼痛的患者可能会被错误地处方镇痛药，例如阿片类药物，而阿片类药物则无效地抑制神经性TN疼痛。

早期对TN的认识对于缓解长期苦难和潜在的未经治疗疼痛的影响是必要的。 已经表明，疾病的持续时间可能在治疗难治性中起重要作用，该疾病支持早期干预。 如上所述，通常将药理学剂的药物治疗被视为最初的疼痛管理策略。在不耐受性或医疗磨性性的发展中，然后将手术选择作为下一步。

医疗疗法卡马西平和奥卡北西平一线TN治疗的一般建议是卡马西平（CBZ）的试验，这是一种用于其镇痛性特性的抗癫痫药。 CBZ通过改变突触冲动期间的钠可利用性，降低或抑制神经元兴奋性，特异性地针对电压门控钠通道，从而减少重复性神经性疼痛信号传导。

在最早的TN临床利用中，CBZ在一小部分患者中产生了有希望的结果。 Blom随后的一项研究报告说，有90％的患者对CBZ的初始反应（在24小时内）有利。 随之而来的对照研究进一步证实了CBZ在最初的疼痛管理中的实用性，而CBZ成为TN治疗的中流型。

由于其强大的初始功效，CBZ仍然是TN的基准一线治疗。 但是，一项系统的综述检查了CBZ在急性和慢性疼痛状况中的功效和安全性，发现40％-66％的患者忍受了不良反应。 CBZ的通常报道的不良反应包括脾气暴躁，头晕，双视，皮疹，恶心，头痛，呕吐，震颤，共济失调，睡眠不安，情绪变化，缺乏浓度，记忆力丧失和低钠血症。 在极少数情况下，可能会经历严重的不良反应，包括骨髓抑制，肝毒性，淋巴结肿大，全身性红斑红血骨to，肝酶升高，血液学性障碍性障碍，血栓细胞增多症和副脉症。 通常，建议那些患有心脏，肝脏，骨髓或肾脏疾病病史的人进行定期血液监测，因为CBZ可能更有可能在这些患者中产生有毒作用。 此外，HLA-B*15：02等位基因的存在几乎完全在亚洲谱系中发现了亚洲血统患者的基因检测，以确定其CBZ诱导的Stevens-Johnson综合征和有毒表皮坏死分解的潜在风险，这可能具有生命中的含义。

就CBZ不耐受而言，Oxcarbazepine（OXC）是CBZ的酮衍生物，可以被试用为动作机理，作为卡巴马西平的相似之处。但是，OXC已被证明具有更少的副作用，禁忌症和总体上更好的耐受性。 与CBZ相似，常见的不良反应包括镇静，头晕，浓度较差，复视，恶心，头痛，嗜睡，共济失调和血小板减少症，通常与CBZ相比经历的程度较低。 值得注意的是，低钠血症的发生率是剂量依赖性的，特别关注的是，因此应仔细监测OXC的使用，以避免电解质失衡。

一项大型回顾性研究，研究了经典TN的自然历史，重点关注CBZ和OXC的药物反应性和耐受性，表明最初的反应性在98％（CBZ）和94％（OXC）之间。 然而，在平均周期约为8.6（CBZ）和13（OXC）月之后，大量患者（27％CBZ和18％OXC）的比例不耐受性，并要求随后剂量降低至不足水平以进行适当的疼痛管理。 中枢神经系统的障碍，包括somne​​ce，姿势不平衡和头晕，是接受CBZ治疗的患者中停用治疗的最突出原因，而somne​​ce，somne​​ce，姿势不平衡和低钠血症是导致OXC中断的主要原因。

此外，对接受CBZ和OXC的患者的不良反应频率和总体耐受性的定量检查，用于治疗Besi等人进行的神经痛疼痛的治疗。发现剂量增加足以增加疼痛管理，随后增加了不良认知效应（即记忆和浓度障碍）。 更具体地说，他们发现标准的单位剂量增加导致副作用恶化的可能性增加了50％，并且最终无能力达到适当抑制疼痛的治疗剂量要求。 值得注意的是，Taylor等人的评论。分析CBZ在16年内对经典TN的治疗方法发现，到第四年，疗效显着下降，其总体失败率总体44％，需要替代治疗。

CBZ和OXC Gabapentin的替代方法尚未清楚地证明加巴喷丁对TN的治疗的疗效。 但是，临床经验显示出比CBZ或OXC更好的耐受性，尽管功效较低。 加巴喷丁仍然与嗜睡，头晕，头痛，混乱，恶心和高脂血症有关。 然而，加巴喷丁可能用于对CBZ或OXC无效或无效的患者。

Heinskou等人最近进行的两年现实生活的前瞻性研究。旨在评估一项高度结构化的多学科管理计划中受过医学处理的TN的预后。 研究开始时最常使用的药物是OXC（29％），CBZ（28％）和Gabapentin（28％）。 然而，在两年的随访期内，有60％的患者发生了规定类型或药物数量的变化，并且在23％的患者中发生了停用治疗。 尽管受严格管制的个性化药物治疗方案导致了几乎一半在两年分析的患者中的预后，但最初入学的患者中有45％因随访而失去了随访，大量患者（32％）报告（23％或9％的疼痛降低了疼痛或疼痛疼痛）。 此外，由于难治性或不耐受性，大部分患者（27％）被转诊为手术，尽管转介手术的最佳时间仍然是一个重要的未解决的问题。 作者确实建议“应在患者被认为是在医学上难治性之前进行的”。

尽管OXC具有良好的耐受性，但比较了OXC和外科手术治疗的一项长期队列研究发现，有效性是短期的，随后需要手术干预作为救援疗法。 启动药物治疗后3个月至11年之间的神经外科医生转介。 手术比OXC更好，作者得出的结论是，患者可以在疾病过程中早期进行手术中受益匪浅。

总而言之，随着时间的流逝，最初对药物治疗的TN患者有很高的可能性（> 50％）会在医学上反应症，因此未能应对药物类型或剂量增加的改变。 最终，如上所述，医疗治疗的结果是剂量要求超过安全水平的明显概率，这大大限制了其使用。 医疗疗法的长期疗效受到了无法忍受的性能，随着时间的流逝，疼痛的可行性。

历史上，那些对维持医疗疗法疗效所需的剂量不断增加或抗药性的人表示了手术。 但是，关于使适合手术转诊的患者所必需的医疗治疗的数量尚无共识。 尽管有关手术转诊时间最佳时间的证据有限（36），但在许多患者中，疼痛在疾病持续时间内变得越来越棘手（31）。 因此，需要进一步评估早期手术的潜在益处。

根据美国神经病学会（AAN）和欧洲神经社会联合会（EFN）TN管理指南的手术，当医疗治疗由于疼痛控制不佳或不耐受性而无效时，转介手术是下一个合理的一步。 以下概述了治疗TN的三种最常见的手术方法。

微血管减压（MVD）：

1932年，神经外科医生沃尔特·丹迪（Walter Dandy）指出，在很大一部分TN患者中，神经血管压缩（NVC）和背根异常。 尽管丹迪的假设受到了批评，但减压手术引起了人们的关注，因为关于NVC和减压的好处浮出水面。 彼得·詹妮塔（Peter Jannetta）越来越强调NVC作为推定的机制，旨在完善和合法化当今使用的MVD程序。 恢复性解压缩手术（即MVD）现在是具有已知NVC的医学难治性经典TN中首选的手术治疗。

MVD的目的是通过在压缩点插入切碎的特氟龙，以防止进一步接触，从而动员远离根部入口区（REZ）的违法血管，通常是上层小脑动脉（REZ）。 尽管尚未完全了解MVD的作用机理，但减压可能会降低敏感性和最终的CNV再髓样。 但是，再髓并不是一个立即的过程，不能假定再生是MVD后立即缓解疼痛的原因。其他未知的病理生理机制正在发挥作用是合理的。

由于其强大的效率，MVD仍然是适当的手术候选者在医学上难治性经典TN的主要手术选择。 早期的报告表明，手术后直接直接在约82％的患者中缓解术后疼痛，并在约70％的患者中保持10年。 最近的系统评价报告说，有83.5％的患者发生了类似的立即术后疼痛缓解。 报告的疼痛复发率在整个研究中都高度可变。 一个普遍引用的数字是，大约25％的患者手术后的2年中，疼痛复发通常在2年内出现，此后年度复发率为2-4％。

尽管MVD是与NVC相关的TN的标准手术程序，但并非没有并发症的潜在风险。 报告的MVD并发症包括听力障碍和损失，耳鸣，眩晕，共济失调，复视，脑脊液（CSF）泄漏，脑膜炎，半段减免和低粘性。 鉴于MVD的侵入性性质，重大并发症包括罕见但严重的脑血肿，胸腔和脑干缺血和梗塞以及死亡的风险。 MVD的禁忌症可能包括影响对全身麻醉耐受性的合并症，影响血液凝结能力的疾病或多发性硬化症（MS）。 MVD已被证明效果较低，并且继发于MS的TN并发症的高风险，尽管有些神经外科医生认为MS患者具有NVC的成像证据。 然而，最近的工作表明，NVC可能在与MS相关的次级TN的开发和维持中不起作用。

对于在手术时未鉴定出NVC的患者，或者在特发性TN的患者中，可以进行称为内神经溶解（IN）的MVD变体。 In也称为“神经轰击”，是一种微度手术程序，外科医生使用钝头仪器将CNV的蓄水池部分剖分为多个神经束。 最近检查了手术结局的一项系统评价发现，有85％-94.6％的患者立即术后结局出色，术后一年的复发范围为3.9％-17％。 鉴于该手术的破坏性性质，面部麻木是IN的主要并发症，发生在约96％的患者中。 但是，在很大一部分患者中，面部麻木可能是短暂的，随着时间的流逝，面部麻木降至1％-10％。 此外，很少报道主要的并发症，例如角膜溃疡和麻醉多洛罗萨。

侵入性手术技术（例如MVD和IN）无疑是高效的治疗选择，可减轻大部分TN患者的耐用疼痛。 但是，发生重大并发症的小但实际风险限制了其在医学上适应的，通常是年轻的患者，通常具有最严重的TN疼痛形式和冗长的医学性不足病史。 因此，侵入性的手术方法可能会吸引许多TN患者。

伽马刀立体定向放射外科（GK-SRS）：

立体定向放射外科手术（SRS）于1951年由瑞典神经外科医生Lars Leksell开发。 该技术使用放射性钴60同位素来源产生与目标体积相交的收敛辐射梁，并最终适用于处理TN。 GK-SR被视为最不可侵犯的神经外科手术方法，除了使用立体定向头部固定化外，GK-SR完全是非侵入性的。 在一次会议中，GK-SRS将高度浓缩的电离辐射剂量沿CNV提供给精确的治疗靶标（见下文）。 GK-SRS以高精度和准确性靶向CNV，并且治疗辐射剂量的分布精确地定制为治疗边缘，以使周围正常健康组织以外的正常健康组织的辐射极少。

TN中的最佳GK-SRS目标是有争议的。 但是，最常用的两个目标区域是：背根进入区域（DREZ）（在CNV与PON与PON的交界处）和Retrogasserian区域（RGZ）（Gasserion神经节的后部和DREZ的前部），也称为中期段。 比较和回顾性研究表明，由于疼痛缓解的时间较短，无药物完全缓解疼痛的可能性较高，较低的面部麻木发病率和干眼综合征较低的发生率较低，因此在RGZ方法中表现出了更有利的结果。 此外，尚未明确定义理想的辐射处方剂量。 但是，在大多数可用文献中，最大剂量的范围为70-90 Gy；据认为，太低的剂量使该手术无效地控制了长期疼痛，而剂量过高会导致手术后并发症（例如，面部异常）。 因此，找到70-90 Gy之间的平衡可能是最佳的。确实，Lee等人。发现施用的平均剂量为80 Gy早于较早且更耐用的术后疼痛缓解。

GK-SRS为对医学或其他手术治疗难治性的患者提供了微创治疗方法，不是需要进行全身麻醉的更具侵入性手术的候选者，或者患有凝结疾病或服用药物的患者会影响凝血因素和抗癌蛋白。 但是，GK-SR可能不适合缓解快速疼痛至关重要的患者，因为缓解疼痛通常是逐渐的（8-12周）。

有证据表明，GK-SRS对TN的治疗的长期安全性和功效。 一项在放射外科手术中报道的一项研究（2006年）证明了对延长疼痛控制的原发性GK-SR的耐用性。 作者发现，在87％的患者中，有一半达到完全疼痛的患者长达六年，副作用发病率较低（5％）。 这些发现支持有关原发性GK-SR的其他报告的其他报告，对TN没有任何先前的神经外科干预措施。 例如，Pollock等。在先前的手术手术患者中发现了3年的3年无疼痛精算率为49％，而GK-SRS是其主要治疗方法的患者为55％。

同样，Huang等人。评估了对特发性TN治疗的主要和重复GK-SR的结果，并得出结论，精算反应率（3年时为66％）与其他研究评估GK-SR作为主要治疗方法的研究（66％）相似，其中一半的患者在未在5。7年的时间内使用药物而无需使用药物。 这些发现的警告包括缺乏随机化导致潜在的选择偏见。 然而，这些发现表明，主要的GK-SR可以提供持久的疼痛控制，并为引发进一步的对照研究奠定了基础。

Tuleasca等人收集的汇总数据。在他们对TN的GK-SRS的系统审查和荟萃分析中，迄今为止提供了最有力的证据，支持GK-SRS作为难治性TN的安全有效疗法。 根据免于疼痛的自由（FFP），缓解疼痛的时间（TTPR），复发率，复发时间以及出现良好或其他并发症及其各自的时间点，分析了45个GKS SRS研究（5687例）。 有或没有药物调整的平均FFP结果为84.8％，平均FFP结果无需药物治疗，为53.1％，TTPR范围为15-78天。 平均疼痛复发率为24.6％，发生在7.5-20.4之间。 月份。 此外，值得注意的是，在五项研究中值得注意的是，在7年和10年中维持疼痛的缓解是22％至59.7％（7年）和30％和45.3％（10年）。 面部感觉功能障碍的发生率（即hydesthisia）是GK-SRS（21.7％）的最显着并发症，发生在6至36个月之间。 然而，仅在一小部分患者中发生了令人讨厌或非常麻烦的性hypexia（0％-17.3％） 平均= 3.1％）。 其他罕见的副作用包括干眼症，脱落疼痛和角膜炎。 在27/45的GK-SRS研究中，根本没有报道的副作用。 此外，GK-SRS相关的恶性肿瘤很少见，在10年内累积发生率为0.00045％。 其他不常见的并发症包括干眼（1.9％-22.4％） 和角膜炎（2.7％-7％）。

尽管有大量证据支持GK-SR用于治疗医学难治性TN，但文献中仍然存在很明显的差距，该文献探讨了很早的GK-SR。 在TNE中，只有一项回顾性研究仅作为TN中的主要手术治疗时，只有一项回顾性研究在45项研究中，只有一项回顾性研究尤其重要。 Mousavi等。报道了88％的患者最初缓解疼痛，治疗后三天到六个月不等。 作者发现，较早的GK-SRS治疗（在疼痛发作的3年内）导致较早的疼痛缓解（中位数为1周），而GK-SRS前三年以上的疼痛患者为6周。 此外，与在GK-SRS治疗前持续更长的疼痛（1年63％，10年28％的疼痛）相比，在疼痛病史3年或更少的疼痛病史（1年93％，10年73％）的患者中，可以看到更长的足够疼痛控制持续时间。 此外，与3年疼痛史（3年的52％）相比，在没有药物治疗的患者中，没有药物治疗的疼痛缓解时间更长（3年时为89％）。 在GK-SRS之前有疼痛病史持续> 3年的患者的患者的可能性分别为8％，而在10年级，到5年级和0％的患者无疼痛，而疼痛<3年的患者分别为73％和40％。

此外，最近的一项国际多中心研究提出了对较早的放射外科手术的考虑（在诊断后的4年内），因为他们发现患者的疼痛缓解时间较短，并且在此时间段的辅助药物利用率中显着降低。 综上所述，这些发现表明，早期GK-SRS治疗在提供更快，更耐用的无药物缓解疼痛方面的潜在价值，并且不良副作用的速度非常低。

尽管在提供手术之前有不良反应和非常低质量的证据的可能性很大，但在提供手术之前，有强烈建议将CBZ实施为TN的护理标准。 虽然医疗疗法的最初功效认为将药物治疗作为第一行方法，但长期疗效的影响很大，这很可能导致对治疗的不耐受性。 但是，目前尚无确定的数据来确定在转诊进行手术之前需要多少药物试验，也没有建立最佳的手术转诊时间。 尽管一些准则指出，最多可以试用三组药物，但一些专家认为，一线药物治疗失败的患者不太可能对其他药物做出反应，因此应提前提及手术。

最终，确定何时应考虑接受手术干预的临床医生的责任。 但是，由于咨询了广泛的专家和不确定的治疗建议，因此TN患者的护理途径极大地变化。 但是，有证据表明，患者对药物治疗的难治性更喜欢先前的手术。

由于手术干预涉及大部分的患者（> 50％），这些患者最终会在医学上成为难治性，治疗建议的变异性以及随后的手术转诊延迟可能会在关键时期之前急性疼痛过渡到更慢性，难以治疗的疼痛之前的治疗机会。 疼痛的时间化是由于外周和中心的疼痛扩增和抑制的扩大失衡而导致神经元过度兴奋性和对无害刺激的疼痛超敏反应的增加。 因此，越来越多的证据表明，患有慢性疼痛障碍的个体的中枢和周围神经系统的独特结构和功能不良重塑。 当然，可以提出一个论点，即在疼痛时期之前先前的手术干预具有合理的理论原理。

虽然MVD通常是针对经典TN患者的初始手术治疗建议，但它并非没有严重并发症的风险，也可能不适合不适合开放颅骨切开术或被诊断出患有继发性或特发性TN的患者。 同样，经皮手术也至少具有灾难性并发症的风险，确实需要全身麻醉或有意识的镇静，并且随着时间的推移，复发率相对较高。 但是，GK-SR的耐受性良好，其长期安全性和有效性已建立了良好的。 报告的并发症通常是短暂的，严重的永久并发症极为罕见。

当前的建议指出，在确定适当的治疗过程时，应与长期医疗疗法的不利影响保持平衡。 因此，有必要考虑到GK-SRS最重要的并发症所需的数量（NNH）的数量（即hysesthiia）约为4.7，而CBZ的至少一种不良影响约为2.6。

目前的文献中，研究主要GK-SR的局限性和差距激发了这项研究的目的。 尽管这里讨论的一些文献表明，较早的GK-SRS治疗可导致持久的长期疼痛缓解，但在对照临床试验中尚未评估这项研究。 因此，这种对照研究需要提供进一步的证据，以支持GK-SRS作为TN的主要干预措施的安全性和功效，并指导未来的治疗建议。

如果作为TN的一线治疗实施的GK-SR被证明是安全有效的，那么这项研究将代表TN管理的范式转移。 从临床上讲，这些发现将在最佳时间进行手术转诊的最佳时间含糊不清，并提高了转诊患者进行早期手术的意愿。 结果，TN治疗指南可能会采用更牢固的建议进行早期手术治疗，从而使临床医生和具有更明智的决策潜力的临床医生和患者。 验证有利于GK-SRS作为可行的一线治疗方案的证据可能会减轻对长期疾病持续时间在疼痛时期长期疾病持续时间的可能影响，并且总体上对医疗管理的不足，对生活质量的总体损害。