V-免疫：一种新型免疫球蛋白治疗，用于免疫缺陷 (VIP)

介绍：

免疫球蛋白被用作各种医疗状况的治疗方法，不仅是因为它能够打击感染作为替代疗法，而且还用于其抗炎和免疫调节作用。 免疫球蛋白主要以其抗体功能为特征，其各种类别和子类表现不同。 B细胞主要负责体液适应性免疫反应（抗体介导的）。 免疫球蛋白是具有抗体功能的分子的免疫球蛋白，用作B细胞的受体，它通过由分子组成的分子络合物锚定在膜上，该分子由分子组成，这些分子既锚定免疫球蛋白并促进信号转导向细胞。 这使B细胞激活能够触发信号级联反应，从而导致终端分化为浆细胞或记忆细胞。

天生的免疫力错误（原发性免疫缺陷 - PID）代表了与免疫反应相关的基因丧失或功能性生殖突变引起的大型，异质性且快速生长的遗传疾病组。 尽管他们的个人很罕见，但本性错误统称为大部分患者，估计全球患病率为1,200-2,000名。 现在，它们构成了大约500个已知的遗传原因，分为国际免疫学会联盟（IUIS）在2022年分类中列出的10个类别，在过去的十年中，其中大约三分之二已被鉴定出来。 作为该领域动态发展的证据，近年来每年已经描述了大约30种新疾病。

在全球范围内，PIDS的最常见缺陷 - 抗抗体产生受损的60％，具有选择性的IgA缺乏症和常见的可变免疫缺陷是最普遍的。 至少80％的被诊断为抗体缺乏症的患者接受IgG替代疗法。 PID可能是与自身免疫，过敏和淋巴增生性疾病相关的未识别的潜在疾病，因此可能一直无法诊断多年。 诊断出患有B细胞功能障碍和抗体缺陷的患者需要免疫球蛋白G（IgG）置换，这是防止PID患者感染的安全有效治疗选择。

静脉免疫球蛋白用于治疗多种疾病。 但是，其批准的指示可以分为三类：主要和继发性抗体缺陷，垂直传播的HIV，慢性淋巴细胞性白血病（CLL），免疫血小板性紫pura（ITP），慢性炎症性脱氧化性脱发性多种神经病（cidp），严重的疾病，慢性炎症性脱氧化症，差异化。 建议在所有符合IgG诊断标准的患者中启动免疫球蛋白替代疗法，无论他们是agammaglobuloinemia，常见的可变免疫缺陷（CVID），还是IGG子类别的生产抗体，在该协议中使用该协议，该协议在该方案中使用该协议，该协议，该协议，该协议，该协议，该协议，该协议，该协议，该协议，该协议，该协议，该协议，该协议，该协议，该协议，该方案，研究抗体的可变性（CVID）。免疫球蛋白产物可用于5％浓度（品牌V-mune）的静脉内使用，用于治疗涉及B淋巴细胞IgG类免疫球蛋白产生IgG类免疫球蛋白受损的先天性免疫 /原发性免疫缺陷。

Considering the relative unavailability of blood products, among which immunoglobulins are in the most critical category, the approval of new products in our country is of utmost importance due to the increasing need for this medication-even for well-defined indications such as hypogammaglobulinemia, whether primary or secondary, as well as neuropathies like Guillain-Barré syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy （CIDP）和血液学状况，例如免疫血小板减少性紫癜。 几个因素导致了这一短缺，包括越来越严格的安全要求；获得符合主要监管机构（例如FDA和EMA）标准的高质量等离子体的困难；需要改善制造过程；由于19号大流行而导致的捐助者人数减少；当免疫球蛋白被用作当时未知疾病的治疗尝试时，大流行时对IVIG的需求增加。

因此，新产品的可用性，例如印度Virchow实验室生产的V-免疫性，它们可有效治疗明确定义的适应症，并具有必要的安全性，并具有必要的临床使用期间和之后的最小不良反应。

这里提出的研究人员在巴西原发性免疫缺陷市场中对新型免疫绿色V-Immune®进行调节批准的临床试验。

目标

该研究的目标是：

1. 为了评估人类正常免疫球蛋白制剂V-Immune®对原发性免疫缺陷患者的疗效，以防止与历史对照相比，12个月内预防严重细菌感染的发生率；
2. 为了评估人类正常免疫球蛋白制备V-Immune®的安全性，v-imune®在原发性体液免疫缺陷患者中观察到的输注比例有一个或多个与时间相关的不良事件；

3. 评估原发性免疫缺陷患者静脉内V-Immune®的药代动力学。

   方法：

   研究设计这是一项前瞻性，第三阶段，开放标签，非随机，多中心，单组研究，具有历史控制，可通过静脉内途径定期给予V-Immune®。

   招聘计划招聘将通过10个国家参考免疫学中心进行，专门用于治疗静脉免疫球蛋白输注的原发性免疫缺陷。 将邀请已经接受定期接受静脉内免疫球蛋白治疗并符合资格标准的患者参加研究，将其当前产品转换为研究产品（IP），为期12个月。

   招募方法符合纳入标准并且已经在参与中心接受IgG治疗的患者将被接触到VIP研究中。 一旦签署了知情同意书（ICF），参与者将根据研究方案开始接受V-Immune®（on-Pharma）。

   由于这是一项单一研究，因此不会进行随机分组。 鉴于这是一项单组研究，并且符合条件的患者已经接受了另一种市售的免疫球蛋白治疗，该免疫球蛋白将被V-Immune®取代，因此被认为是不必要的。

   实验干预研究产品（IP）是V-iMmune®，正常的人类免疫球蛋白I.P. 5％（5G/100毫升），由合格的人血浆制造用于静脉内使用。 每个小瓶含有人类免疫球蛋白50 g/l，麦芽糖100 g/l，并进行注射水。 5％用于静脉给药的人类免疫球蛋白溶液I.P.是一种单剂量形式的正常人免疫球蛋白的无菌，无热的制备，用于静脉输注。 每个10 mL，50 mL和100 mL分别含有0.5 g，2.5 g和5 g的正常人免疫球蛋白，并使用膜过滤，合并的色谱步骤和病毒灭活程序制备了合格的人血浆。 IgA含量不超过2 mg/ml。 IgG亚类分布与正常人血清中的分布相似。

   制造过程使用根据监管机构指南根据病史筛选的捐助者收集的等离子体。 血液已测试是否有强制性传染病。 在此过程中，仅使用对HBSAG，HCV和HIV抗体进行阴性测试的血浆。

   正常的人类免疫球蛋白I.P. 5％（5G/100 mL）V-Immune®将通过静脉内（IV）途径以每3周（+/- 3天）的剂量每3周（+/- 3天）以下面指定的输注率进行3至6小时的剂量施用：

   0.01 ml/kg/min 0-30 min，0.02 ml/kg/min 31至45分钟，0.04 ml/kg/min 46至60 min和0.06 ml/kg/kg/min 61 min 61分钟，截止输注结束。

   除非发生不良事件（AE），否则剂量升级剂量升级会逐渐发生。 只有在不存在不良事件的情况下，剂量才会增加。 如果发生AE，则必须将输注暂停20至30分钟。 将允许使用洛拉塔丁，扑热息痛和ondansetron。 例外，只要告知药代动力学研究中心，就可以使用同一类的另一种药物。 一旦患者改善，输注的速度降低，恢复到初始输注速度。 输注结束后，将观察到患者60分钟，以进行临床评估和监测潜在的不良事件。

   在注入研究产品之前，预处理预处理：快速输注500 mL的0.9％氯化钠（NaCl）IV，二苯胺50 mg IV和氢化可的松200 mg IV，然后以逐步增加的诱发率进行研究。 输注后，应以1 ml/kg/小时的速度继续进行0.9％的NaCl。 使用预处理是标准的医疗实践，被认为是参与者安全所必需的。

   在给药前输注快速的等渗盐水和缓慢的等渗盐水输注至少30至40分钟是必要的，并且在给药这些血液产物时进行了标准实践。 输注前的快速结晶可降低头痛的风险和服药后的无菌性脑膜炎，以及血栓栓塞事件的风险。 研究产品输液后的晶体给药降低了由于过敏反应而导致严重且潜在的威胁生命的不良事件的风险，通过允许在潜在震惊的患者中快速服用IV药物，避免需要紧急的中央静脉通路。

   预处理摘要：

   快速输注500 mL的0.9％氯化钠（NACL）IV

   Diphenhydramine* 50 mg IV（成人）;儿科：1.25 mg/kg IV

   氢化可的松** 200 mg IV（成人）;小儿：3 mg/kg IV

   输注后：1 ml/kg/小时以1 ml/kg/kg的0.9％NaCl一小时

   血栓栓塞风险：使用最慢的输注率

   *在输液前30分钟进行管理。

   **输注前30分钟至1小时进行管理。

   对于有血栓栓塞风险的个体，必须保持输注率尽可能低。

   血栓栓塞风险因素包括：高龄，肥胖，高血压，糖尿病，先前的血栓栓塞事件的病史，已知的或先天性的血栓性疾病，长时间的固定化，严重的低血容量不足或血液粘度增加。

   如果IgG谷水平保持> 500 mg/L，则在整个研究过程中应保持稳定。

   如果与基线相比，体重变化超过5％（筛查），则将调整剂量以保持一致的Mg/kg体重剂量。

   In the event of clinically significant hypotension and/or anaphylactic reactions, in addition to stopping the infusion and administering appropriate supportive care (which may include epinephrine, antihistamines, corticosteroids, supplemental oxygen, and volume expansion), and recording the incident in the CRF as an AE, the participant may be withdrawn from the study at the investigator's discretion. 在这种情况下，参与者可以，如果他们愿意，可以完成后续访问

   与IP正常人免疫球蛋白有关的禁忌症和预防措施用于静脉内给药。选择性IgA缺乏症患者禁忌5％。

   在输注正常的人类免疫球蛋白I.P.后，患者可能会在存在可检测的IgA水平的情况下存在严重的超敏反应或过敏反应。 5％。 在这种情况下，严重的超敏反应或过敏反应的发生应迅速考虑替代治疗。

   正常人免疫球蛋白的静脉注射溶液仅应静脉内给药。

   关于使用正常人类免疫球蛋白I.P.的其他列出的预防措施5％包括：

   超敏反应：直接性高敏性和过敏反应很少见，但可能是可能的。 如果发生超敏反应，请立即停止输注并开始适当的治疗。 肾上腺素和抗组胺药等药物应立即治疗急性超敏反应，包括过敏反应。

   肾功能障碍：急性肾衰竭，渗透肾病和IVIG使用时可能发生死亡。 确保患者在给药之前不要低血容量。 在患有肾功能障碍的患者中，由于肾功能不全或急性肾衰竭的易感性（例如，糖尿病，低血症，肥胖，肥胖，肾毒性药物的使用或年龄> 65），应以最低限度输注率进行管理。

   无菌性脑膜炎综合征（AMS）：IVIG治疗很少发生。 可以在治疗后几小时至2天内开始。 IVIG的停用通常会导致没有后遗症的完全恢复。 高剂量（2 g/kg）和/或快速输注更常见。

   溶血：IVIG产物可能含有充当血素蛋白，涂层红细胞并引起阳性直接抗球蛋白测试的血型抗体，并且很少是溶血。 由于红细胞的隔离和急性溶血，可能发生延迟的溶血性贫血，与血管内溶血一致。

   输血相关的急性肺损伤（TRALI）：iVIG给药后可能发生非心脏病性肺水肿。 Trali的特征是严重的呼吸窘迫，肺水肿，低氧血症，正常的左心室功能和发烧，通常发生在治疗后1至6小时。 应监测患者的肺部不良事件。 如果怀疑Trali，则应在产物和患者血清中对抗独立的抗体进行适当的测试。 治疗包括氧疗法和通气支持。

   可传播药物：正常的人类免疫球蛋白I.P. 5％来自人血浆。 由于有效的供体筛查和制造过程，病毒疾病传播的风险极低。 Creutzfeldt-Jakob病（CJD）传播的理论风险也被认为是极端偏远的。

   监测 - 实验室测试：对急性肾衰竭风险增加的患者的肾功能和尿量定期监测至关重要。 肾功能（包括血清尿素和肌酐水平）应在初次输注之前，并根据访问时间表进行定期评估。 由于可能增加了血栓形成的风险，应考虑患有高粘性风险的患者基线血液粘度评估，包括冷冻球蛋白血症的患者，禁食胆谱甘油三酸酯或单克隆甘氨酸甘露瘤。 如果观察到输入后溶血的体征/症状，则应进行适当的实验室测试。 在怀疑Trali的情况下，应对产品和患者血清进行抗中性磷脂抗体的测试。

   患者信息：应指示患者立即报告诸如尿量降低，突然体重增加，液体保留，水肿和/或呼吸急促等症状，这可能表明肾脏损伤。

   怀孕 - C类：尚未使用正常的人类免疫球蛋白进行静脉输液进行动物的繁殖研究。 当对孕妇施用或影响生殖能力时，它是否会造成胎儿伤害。 仅在绝对必要时才应在怀孕期间使用它。 孕妇是这项研究排除标准的一部分。

   静脉内给药的研究产品（IP）正常人免疫球蛋白的介绍5％的V-Immune®可在0.5g/10 mL，2.5g/50 mL和5G/100 mL（5％浓度）的小瓶中获得单剂量格式，用于静脉内给药。

   IP制造和标签V-Immune®免疫球蛋白由Virchow Biotech Private Limited制造，包装和标记，并由Onpharma Importadora ExportAdora E Distribunora de Medicalmentos ltda进口。 IP的准备和标签遵循良好的制造实践（GMP）指南，其分销遵守良好的分销实践（GDP）指南。 IP标签将在葡萄牙语中满足巴西法律要求。

   IP V-Immune®免疫球蛋白的存储和使用条件必须存储在安全区域中，访问有限，最好在锁定的柜子中，免受光线保护，并保持在2°C和8°C之间的温度。 V-Immune®不能冷冻。

   未选择药代动力学（PK）分析的患者监禁程序必须在输注前60分钟到达研究中心，并在输注结束后观察60分钟，以进行临床评估和监测不良事件。

   对于选定/符合PK分析的患者，相同的限制期将适用于第1至8和第10至17天。 但是，在第9天，这些患者必须在输液前60分钟到达，并在输液后最多在中心进行血液样本收集。 他们还必须在第9次输注后的24小时，72小时，7天，14天和21天返回抽血。

   药代动力学参数

   该研究将确定以下药代动力学参数：

   CMAX：基于直接从血浆浓度曲线获得的实验数据达到最大血浆浓度。

   AUC₀-T（曲线下的面积）：血浆浓度时间曲线的面积从时间零到高于定量下限的最后一个浓度，使用梯形规则计算。

   AUCINF：等离子体浓度时间曲线的面积从时间零到无穷大（外推），计算为aucinf =auc₀-t + ct/kel，其中ct是最后一个可测量的浓度，而kel是消除速率常数。

   TMAX：到达CMAX的时间。 KEL：消除速率常数，从浓度对数的线性回归的斜率与时间至少三个数据点高于定量的下限的三个数据点。

   T½（半衰期）：消除半衰期，计算为LN（2）/kel。 VD（分布量）：从药代动力学曲线的末端相位的分布量，计算为剂量/（KEL×AUCINF）。

   采样时间表样本将使用带有凝胶分离器的7.5 ml管收集，并标记为参与者号码，收集号，时间点，输液号，产品代码（IGG）和协议号。 Blood samples of 7.5 mL each will be collected before infusion number 0 (prior IVIG treatment used by the participant) and before infusions 1 to 9 of V-IMMUNE®.Post-infusion pharmacokinetic samples will be collected following the ninth (9th) infusion Analytical Stage According to the literature, the analytical phase involves a sample preparation method based on enzymatic digestion with trypsin. 这可以在降低和/或烷基化之后进行酶促消化。

   The cited preparation approach aims to develop and apply a robust and selective MRM (Multiple Reaction Monitoring) method, capable of detecting a specific Q1/Q3 ion pair derived from the digestion of the target protein-in this case, IgG-thus indirectly determining its plasma concentration. 鉴于存在多个IgG亚类（IgG1，IgG2，IgG3和IgG4），可以在每个亚类独有的蛋白质数据库和科学文献中找到特定的肽片段。 以下肽序列已被用作开发生物分析方法来量化总IgG及其亚类的起点：

   肽FNWYVDGVEVHNAK-针对IgG1肽CCVECPPCPPCPCPCPPCPCPPCPPCPCPPPCPFFLFPPKPK-针对IgG2肽wyvdgvevhnak特异性 - 特异于IgG3肽TTPPPVLLYSR -ggsflysr-使用IGG4的特异性 - 使用IGG4的特异性，因为它是使用了一个eNdenteririrt a andogenirirt a Bio and andoganiririrt Analy and osentane a bio nigentance a bio and and osenta （在这种情况下，牛等离子体）是必要的。 该替代物将用于生成校准曲线和质量控制样品，其方式与研究参与者的未知样本相似。

   为了进行样品制备和LC-MS/MS分析，如果需要降低和烷基化提取：碳酸氢铵，2,2,2-三氟乙醇，DL-二硫代硫代醇，碘乙酸铵，碘乙酰胺，甲酸或乙酸或乙酸等等，则可以使用以下试剂。 如果仅执行蛋白质沉淀，则可以使用丙酶消化，例如丙酮，异丙醇，高氯酸，乙腈或甲醇等试剂。

   在这两种情况下，样品必须以最小建议浓度为1 g/L的MS级胰蛋白酶孵育。

   色谱方法将采用流动相位梯度来改善提取过程中可能形成的各种肽链的分离。 该系统将以与UPLC兼容的压力运行，其流动相含有0.1％甲酸和由甲醇或乙腈组成的有机相，也有0.1％甲酸。 推荐的色谱柱包括固体类型，例如Waters X-Bridge C8（3.0×30 mm，3.5 µm）或Agilent Eclipse Plus C18 RRHD（1.8μm，2.1×100 mm）。

   分析物的检测将使用SCIEX的三倍四倍质谱仪（型号API6500）进行。 该方法将根据2012年5月17日的RDC第27号进行验证，涵盖了线性，精度，准确性，准确性，携带，携带，基质效应，生物矩阵中的稳定性，解决方案稳定性或标准治疗方法的验证参数：该对照组将由文献Co-Intration Co-Interation Contreventions所描述的内容组成：不允许使用CORINTORATION：CORINTORATION COREDIENTIONS。 随访12个月。

   访问：

   •所有收集数据的免疫球蛋白输注机会 - 预计在1年内将进行V -Immune®输液的17次访问。 将观察到患者：

   • 在输液前即将发生；
   • 在输液期间，最多60分钟；
   • 通过电话联系（6），在研究产品开始后的24和72小时。

   实验室数据：

   在“基线”，在执行第一，第3、6、9、12和17次输注之前：

1。BHCG，CBC，血小板，电解质，血清葡萄糖，尿素，肌酐，AST，ALT，LDH，总和部分尿液胆红素（1型）

在执行第一，第3、6、9、12和17次输注之前：

1。Haptoglobin，Coombs

在所有输注之前：

1。槽IgG筛查访问（T1和T2）

客观的：

通过评估纳入和排除标准，测量IgG水平并获得知情同意，确定符合条件的患者。

筛选活动的活动访问T1：接收和知情同意：

提供对研究的详细说明，包括目标，程序，风险和福利。撰写的知情同意书（ICF/同意）必须由合格和授权的人员获得，并由研究人员签署，然后进行任何研究程序或筛查实验室。

评估自初级免疫缺陷诊断以来的时间。 评估先验IgG输注的预科用法。 检查先前IgG的渗透压和IgA含量。 评估对先前IgG治疗的依从性（输注频率和两个最近的槽水平）。

获得书面知情同意书。

人口统计学和病史数据收集：

创纪录的年龄，性别，种族，体重和BMI。 收集病史，包括感染和当前药物。

资格标准评估：

审查纳入标准（例如，确认的诊断，适当的年龄）。 评估排除标准（例如自身免疫性疾病，IgG过敏）。

身体和临床检查：

进行身体检查。 记录生命体征（RR，HR，BP，温度）。

实验室测试的样本收集：

基线IgG水平：

如果在90天内进行了两个先前的IgG水平> 500 mg/dL，则可以在没有新筛查实验室的情况下进行。

如果一个先前的IgG水平> 500 mg/dl在30天内，请继续进行T2进行第二次测试。

如果在T1> 700 mg/dL处IgG，则甚至在T2结果之前就可以在T2下进行输注。 每个协议的其他实验室。 生活质量和症状问卷：应用SF-36 QOL问卷。 评估与该病有关的当前症状。

筛选的活动访问T2：

重新评估IgG治疗依从性。 eCheck包容/排除标准。 重复身体检查和生命力。 如果需要，请收集第二个IgG样品（如果先前的水平> 700 mg/dl，则可能是第一次输注的同一天。

其他特定于协议的实验室。 灵活的窗口：可以扩展筛查（研究者的酌处权），直到确认基线IgG> 500 mg/dl。

第一次输液访问（I1）目标：确认资格并开始使用IP管理。

活动：审查筛选结果：

审查实验室发现和资格标准。 讨论异常结果和资格状态。

临床评估：

更新身体检查和生命体征。 审查健康状况的变化。 提供症状日记说明。

资格确认：

最终资格确认。 审查随之而来的药物。

实验室样本收集：

基线IgG。 除非永久无菌，否则育龄妇女的怀孕测试。 其他测试：带血小板，电解质，葡萄糖，尿素，肌酐，AST，ALT，LDH，尿液分析，肺炎球菌和嗜血杆菌抗体滴度的CBC。

先前产品的剂量IgG。 剂量PK样品。

V-Immune®的首次注入：

解释程序。 记录批次编号和到期日期。 根据输注协议管理。

监视不良事件（AES）：

记录AE，发作时的输注率，中断，重新启动率，总输液时间，总IgG剂量和用药使用。

输入后数据收集：

记录AES，灌注后生命值（30-60分钟）和一般状况。 记录放电时间。

患者说明：

提供输入后指导，紧急说明和团队联系。 告知后续电话将在24和72小时发生。 安排下次访问。 输注2至16（I2至I16）目标：每3周（±3天）进行一次输注。

活动：

回顾先前的结果和临床状况：

回顾以前的实验室和症状。 更新身体检查和生命力。 审查感染，住院治疗，抗生素，解决时间和工作日丢失。

SF-36在输注8和16中。

实验室集合：

所有访问前输注IgG。 输注1-9的剂量PK样品。 每位成人总共12个PK样品；儿童只有预剂量。 输入3、6*，9、12、17：生育潜力的妇女的妊娠试验。 其他实验室：CBC，电解质，葡萄糖，尿素，肌酐，AST，ALT，LDH，尿液分析，Haptoglobin，Coombs测试。

*输注6：肺炎球菌和嗜血杆菌抗体滴度。

V-Immune®输液：

记录批处理和到期。 根据协议管理。 像I1一样，监视和记录AES以及所有输注细节。

输入后：

记录AES，输注后生命值（30-60分钟），排出时间，PK每个部分

患者说明：

输入后指导，团队联系，24h/72h随访电话，下次访问时间表。

体格检查

由合格的员工进行的，包括：

一般外观，头部/ENT，胸部，心血管，呼吸道，腹部，肌肉骨骼，泌尿生殖器，皮肤。

将临床显着的变化记录为AE。 生命体征

始终处于相同位置：

收缩/舒张压，HR（BPM），RR（呼吸/分钟），温度（°C）。 最终输液（I17）和研究结束

活动：

每个患者年度严重感染：

总数，类型，治疗和结果。

注入AES：

与AES的总输出与数字。

安全和AE评估：

输注有关的AE：严重程度，持续时间，结果，因果关系。 严重的AE（SAE）：细节，行动，结果。

总体临床评估：

完成身体检查，生命体征。

生活质量：

SF-36，患者满意度。

治疗依从性：

确认每月输注，遗失/延迟剂量，原因。

最终参与者汇报：

治疗摘要，研究后的后续计划。

最终访问程序：

办理登机手续，联系更新，文档AES，讨论结果并进行研究结束。 最小化后续访问和预定样品偏差的损失的策略在7天内重新安排了。 如果患者无法参加，则将标记为“错过/不可用”。只要尽管做出了所有努力，但只能通过研究端进行联系，将其归类为随访。

患者退出研究

如果：

由病人要求。 连续两次或三次错过访问。 HBV，HCV或HIV的发展。 SAE进一步提供IP剂量不适当（调查员的酌处权）。 使用排除药物的使用撤回同意书，如果参与者选择停止参与任何进一步的研究程序，则将被视为“撤回同意”。 该权利将通过知情同意书（ICF/同意表）确认并确认。 一旦撤回同意，就不会执行其他研究程序，也不会收集进一步的数据。 收集到撤回点的数据将保留在研究数据库中；但是，如果参与者要求删除其数据，则不会使用它们。

样本量计算和统计分析计划。 研究人员将包括50名患者，以满足评估功效所需的样本量

安全：

41个具有至少完整数据的参与者为我们提供了90％的概率，即假设在一个或多个时间上相关的AE的真正观察到的输注比例的比例小于20％。 国家数据证实了上述前提

功效：

需要50名参与者。 假设每人年度严重的感染率<1，调查人员将拥有90％的拒绝单方面H0的功率，即严重的感染率≥1≥1，其年度为1％的显着性水平和20％的随访损失。 该数字与FDA规则兼容，该规则表明99％置信区间的上限应<1个严重感染。 研究人员计划在治疗6个月后或达到50％的样本时进行临时分析，以基于Pocock标准的显着性水平为0.5％，以保持1％的总体显着性水平。

药代动力学：

每个年龄段的患者人数遵循EMA建议。 16岁以上的年龄将有20名成年人或青少年参与者。 按照EMA的建议，将为儿童收集谷值，但没有完整的药代动力学曲线，以减轻该年龄段的多个血液收集的负担。 参与者与疗效和安全研究中的参与者相同。