V-immun: új immunoglobulin-terápia immunhiányhoz (VIP)

Bevezetés:

Az immunoglobulint különféle egészségügyi állapotok kezelésére használják, nemcsak annak képességére, hogy képes-e a fertőzést helyettesítő terápiaként küzdeni, hanem gyulladásgátló és immunmoduláló hatásait is. Az immunoglobulinokat elsősorban antitest funkciójuk jellemzi, különféle osztályokkal és alosztályokkal, amelyek különböző szerepet töltenek be. A B-sejtek elsősorban a humorális adaptív immunválaszért felelősek (antitest-mediált). Az immunoglobulinok, amelyek az antitest funkcióval rendelkező molekulák, a B -sejtek receptoraként szolgálnak, a membránhoz rögzítve egy molekulákból álló molekuláris komplex révén, amely mindkettő rögzíti az immunoglobulint és elősegíti a jel transzdukcióját a sejtbe. Ez lehetővé teszi a B -sejtek aktiválását, és olyan jelátviteli kaszkádot vált ki, amely a plazma sejtekké vagy memória sejtekké történő terminális differenciálódáshoz vezet.

Az immunitás veleszületett hibái (elsődleges immunhiányok- PID-k) egy nagy, heterogén és gyorsan növekvő genetikai betegségek csoportját képviselik, elsősorban (de nem kizárólag), amelyet az immunválaszhoz kapcsolódó gének veszteségei vagy funkcionális nyeresége. Egyéni ritkaságuk ellenére a veleszületett hibák együttesen befolyásolják a betegek jelentős részét, a becsült globális prevalenciát 1,200-2000-ből 1-ben. Jelenleg körülbelül 500 ismert genetikai okot tartalmaznak, amelyek 10 kategóriába sorolják a Nemzetközi Immunológiai Társaságok Szövetségének (IUIS) által felsorolt ​​kategóriába, amelynek körülbelül kétharmadát az elmúlt évtizedben azonosították. A mező dinamikus fejlődésének bizonyítékaként az utóbbi években évente körülbelül 30 új betegséget írtak le.

Világszerte a leggyakoribb hibák a PIDS-nél-a 60%-os involve károsodott antitesttermelésben, a szelektív IgA-hiány és a leggyakoribb immunhiány a legelterjedtebb. Az antitesthiányban diagnosztizált betegek legalább 80% -a kap IgG helyettesítő terápiát. A PID -k lehetnek felismerhetetlen mögöttes állapot, amely autoimmun, allergiás és limfoproliferatív betegségekkel jár, ezért sok éven át diagnosztizálatlan maradhat. A B -sejt diszfunkcióval diagnosztizált betegek és az ebből fakadó antitesthiányhoz immunoglobulin G (IgG) pótlás szükséges, amely egy biztonságos és hatékony terápiás lehetőség a PIDS -ben szenvedő betegek fertőzéseinek megelőzésére.

Az intravénás immunoglobint a betegségek széles skálájának kezelésére használják. A jóváhagyott indikációk azonban három fő kategóriába sorolhatók: primer és másodlagos antitest hiányosságok, függőlegesen terjedő HIV, krónikus limfocitikus leukémia (CLL), immun trombocitopenikus purpura (ITP), krónikus gyulladásos demielinizáló polineuropathia (CIDP), súlyos diszkontinált, és grraft-fernzió-betegek. Javasoljuk, hogy kezdeményezzen immunoglobulinpótló terápiát minden olyan betegnél, akik megfelelnek az IgG hypogammaglobulinemia diagnosztikai kritériumainak, függetlenül attól, hogy agamaglobulinémia, közös változó immunhiány (CVID), vagy IgG alosztály -hiányos anyagi alkalmazásokkal foglalkozik. Termék az intravénás felhasználáshoz 5% -os koncentrációban, márkás V-Mmune-nál, a humorális immunitás / elsődleges immunhiány veleszületett hibáinak kezelésére, amelyek az IgG osztályú immunoglobulinok károsodásának károsodását tartalmazzák B limfociták által.

Figyelembe véve a vértermékek relatív elérhetetlenségét, amelyek között az immunoglobulinok a legkritikusabb kategóriába tartoznak, országunkban az új termékek jóváhagyása rendkívül fontos, mivel egyre növekvő szükség van erre a gyógyszeres kezelésre, akárcsak a hypogamaglobulinemia, akár az elsődleges, akár a másodlagos, valamint az idegrendszeri, mint a Guillain-Barré-szindróma szindróma szindróma, a Chronic Demyely Demyel, valamint az idegrendszerek, valamint az idegrendszerek, mint például (CIDP) és olyan hematológiai állapotok, mint például az immun trombocitopén purpura. Számos tényező hozzájárult ehhez a hiányhoz, ideértve az egyre szigorúbb biztonsági követelményeket is; a magas színvonalú plazma megszerzésének nehézsége, amely megfelel a legfontosabb szabályozó ügynökségek, például az FDA és az EMA előírásainak; a gyártási folyamatok javításának szükségessége; a donorok számának csökkentése a Covid-19 járvány miatt; és az IVIG iránti megnövekedett kereslet a járvány kezdetén, amikor immunoglobulint alkalmaztak egy akkor ismeretlen betegség terápiás kísérleteként.

Ezért az új termékek, például a Virchow Laboratories által Indiában előállított V-Imune rendelkezésre állása, amelyek hatékonyak a világosan meghatározott indikációk kezelésére, és rendelkeznek a szükséges biztonsági profil-kezelő minimális mellékhatásokkal a klinikai felhasználás során és után-alapvető fontosságú.

A kutatók itt jelennek meg egy új immunogloblin V-Immune szabályozási jóváhagyására szolgáló klinikai vizsgálatot a brazil piacon az elsődleges immunhiány érdekében.

Célkitűzések

A tanulmány célja:

1. Az emberi normál immunoglobulin-előkészítés hatékonyságának értékelése a V-Imune® primer humorális immunhiányban szenvedő betegek esetében, hogy megakadályozzák a súlyos bakteriális fertőzés sebességét 12 hónapon belül a történelmi kontrollokhoz képest;
2. Az emberi normál immunoglobulin-előkészítés biztonságának értékelése a V-Immune® esetében az infúziók megfigyelt arányával kapcsolatban egy vagy több időben összefüggő mellékhatásokkal primer humorális immunhiányos betegekben;

3. Az intravénás V-immune farmakokinetikájának értékelése primer humorális immunhiányos betegekben.

   Mód:

   Tanulmánytervezés Ez egy prospektív, III. Fázisú, nyílt, nem randomizált, multicentrikus, egycsoportos tanulmány, amely az intravénás útvonalon keresztül történelmi ellenőrzéssel rendelkezik a V-Immune® rendszeres beadására.

   A toborzási terv toborzására 10 nemzeti referencia -immunológiai központon keresztül kerül sor, amelynek célja az elsődleges immunhiány kezelésére intravénás immunoglobulin infúzió. Azokat a betegeket, akik már rendszeresen kapnak rendszeres intravénás immunoglobulin -terápiát, és megfelelnek a jogosultsági kritériumoknak, felkérést kapnak a vizsgálatban való részvételre, a jelenlegi termékükről a vizsgálati termékre (IP) 12 hónapos időtartamra váltva.

   Az olyan toborzási megközelítési betegek, akik megfelelnek a befogadási kritériumoknak, és a résztvevő központokban már IgG -kezelést kapnak, megkeresik a VIP vizsgálatba való beillesztést. A tájékozott hozzájárulási űrlap (ICF) aláírása után a résztvevő megkezdi a V-Immune (on-Pharma) fogadását a vizsgálati protokoll szerint.

   Mivel ez egy csoportos vizsgálat, a véletlenszerűsítést nem hajtják végre. Vakítás, mivel ez egy csoportos vizsgálat, és a támogatható betegeket már egy másik kereskedelemben kapható immunoglobulinnal kezelik, amelyet a V-Immune® helyettesítenek, a vakítást szükségtelennek tekintik.

   Kísérleti beavatkozás A vizsgálati termék (IP) V-Immune®, normál humán immunoglobulin i.p. 5% (5 g/100 ml), képesített humán plazmából gyártva intravénás használatra. Mindegyik fiola humán immunoglobulint tartalmaz, 50 g/l, maltóz 100 g/l és vizet injekcióhoz. Az 5% -os humán immunoglobulin oldat az intravénás beadáshoz I.P. A normál humán immunoglobulin steril, pirogénmentes előkészítése egydózisú formában az intravénás infúzióhoz. Mindegyik 10 ml, 50 ml és 100 ml 0,5 g, 2,5 g és 5 g normál humán immunoglobulint tartalmaz, és minősített humán plazmából készül, membránszűrés, kombinált kromatográfiás lépések és vírus inaktivációs eljárások felhasználásával. Az IGA tartalma nem haladja meg a 2 mg/ml -t. Az IgG alosztály eloszlása ​​hasonló a normál humán szérumban.

   A gyártási folyamat az adományozókból összegyűjtött plazmát használja, amelyet a kórtörténet alapján szűrnek, a szabályozó hatóságok irányelveinek megfelelően. A vért kötelező fertőző betegségek vizsgálata. A folyamatban csak a HBSAG, a HCV és a HIV antitestek negatív vizsgálatát végző plazmát használják.

   Normál humán immunoglobulin i.p. 5% (5 g/100 ml) V-Imune®-t 600 mg/kg dózisban adják be 3 hetente (+/- 3 nap) intravénás (IV) útvonalon az alábbiakban megadott infúziós sebességgel, 3-6 órán át:

   0,01 ml/kg/perc 0-30 perc, 0,02 ml/kg/perc 31–45 perc, 0,04 ml/kg/perc 46–60 perc és 0,06 ml/kg/perc 61 percig az infúzió végéig.

   A dózis eszkalációja A dózis fokozatos fokozatos következménye, hacsak nem fordul elő nemkívánatos események (AES). Az adag csak akkor növekszik, ha jó tolerancia van, nemkívánatos események jelenléte nélkül. Ha AE előfordul, az infúziót 20-30 percig kell szüneteltetni. A loratadin, a paracetamol és az ondansetron használata megengedett. Kivételesen egy másik, ugyanabból az osztályból származó másik gyógyszert lehet használni, feltéve, hogy a farmakokinetikai tanulmányi központ tájékozódott. Amint a beteg javul, az infúziót csökkentett ütemben folytatják, visszatérve a kezdeti infúziós sebességhez. A beteget 60 percig figyeljük meg, miután az infúzió véget ér a klinikai értékelés és a lehetséges mellékhatások megfigyelése céljából.

   Gyógyszerezés előtti gyógyítás a vizsgálati termék infúziója előtt: 500 ml 0,9% -os nátrium-klorid (NaCl) IV gyors infúziója, Difenhydramin 50 mg IV és 200 mg hidrokortizon, amelyet a vizsgálati termék, amelyet a fentiek szerint fokozatosan növelnek az infúzió sebességének fokozásakor. Az infúzió után 0,9% NaCl -t kell folytatni 1 ml/kg/óra sebességgel. Az előgyógyítás használata szokásos orvosi gyakorlat, és a résztvevők biztonságához szükségesnek tartják.

   Gyors izotonikus sóoldat infúzió az alkalmazás előtt és a lassú izotonikus sóoldat infúzió, hogy legalább 30–40 percig tartsák a vénás hozzáférést, és ezeknek a vértermékek beadásának szokásos gyakorlata. Az infúzió előtti gyors kristályhidoid csökkenti a fejfájás és az aszeptikus meningitis kockázatát az adminisztráció után, valamint a thromboembolikus események kockázatát. A kristályos beadás a vizsgálati termék infúziója után csökkenti a súlyos és potenciálisan életveszélyes mellékhatások kockázatát az anafilaktikus reakciók miatt, lehetővé téve az IV-es gyógyszerek gyors beadását egy potenciálisan sokkolt betegnél, elkerülve a sürgősségi központi vénás hozzáférés szükségességét.

   Gyógyítás előtti összefoglaló:

   Az 500 ml 0,9% nátrium -klorid (NaCl) IV gyors infúziója

   Difenhidramin* 50 mg IV (felnőtt); Gyermekgyógyász: 1,25 mg/kg IV

   Hidrokortizon ** 200 mg IV (felnőtt); Gyermekgyógyász: 3 mg/kg IV

   Infúzió után: 0,9% NaCl 1 ml/kg/óra sebességgel egy órán keresztül

   Thromboembolia kockázat: Használja a lehető leglassabb infúziós arányt

   * Adjon be 30 perccel az infúzió előtt.

   ** Adjon be 30 percig az infúzió előtt.

   A thromboembolia kockázatának kitett egyének számára az infúziós sebességet a lehető legalacsonyabbnak kell tartani.

   A thromboembolia kockázati tényezői a következők: előrehaladott életkor, elhízás, magas vérnyomás, diabetes mellitus, korábbi thromboembolikus események története, ismert szerzett vagy veleszületett trombofil rendellenességek, hosszan tartó immobilizáció, súlyos hypovolemia vagy fokozott vérviszkózis.

   Az adminisztráció közötti kezelési intervallumoknak a vizsgálat során állandónak kell maradniuk, feltéve, hogy az IgG vályúszintje 500 mg/L marad.

   Ha a testtömeg több mint 5% -kal változik az alapvonalhoz képest (szűrő látogatás), akkor az adagot úgy állítják be, hogy fenntartsák a következetes Mg/kg testtömeg -adagolást.

   Klinikailag szignifikáns hipotenzió és/vagy anafilaktikus reakciók esetén az infúzió leállítása és a megfelelő támogató ellátás beadása mellett (amely magában foglalhatja az epinefrint, az antihisztaminokat, a kortikoszteroidokat, a kiegészítő oxigént és a volumen -bővítést), valamint a CRF -ben szereplő események rögzítését a vizsgálati mérlegelési szempontból. Ilyen esetekben a résztvevők, ha akarják, teljes nyomon követési látogatásokat végezhetnek

   Az IP normál humán immunoglobulinhoz kapcsolódó ellenjavallatok és óvintézkedések az intravénás beadáshoz. A szelektív IgA -hiányban szenvedő betegek 5% -a ellenjavallt.

   A betegek súlyos túlérzékenységi reakciókat vagy anafilaxist tapasztalhatnak kimutatható IgA szint jelenlétében a normál humán immunglobulin ifúziója után. 5%. A súlyos túlérzékenységi reakciók vagy anafilaxia előfordulásának ilyen körülmények között az alternatív terápia figyelembevétele.

   A normál humán immunoglobulin intravénás oldatát csak intravénás módon kell beadni.

   További felsorolt ​​óvintézkedések a normál humán immunoglobulin alkalmazásával kapcsolatban. 5% tartalmazza:

   Túlérzékenység: Azonnali túlérzékenység és anafilaxiás reakciók ritkák, de lehetséges. Ha túlérzékenység fordul elő, azonnal állítsa le az infúziót, és kezdeményezzen megfelelő kezelést. Az olyan gyógyszerek, mint az epinefrin és az antihisztaminok, könnyen rendelkezésre állnak az akut túlérzékenységi reakciók, beleértve az anafilaxist, azonnali kezelésére.

   Vese diszfunkció: akut veseelégtelenség, ozmotikus nefropathia és halál fordulhat elő az IVIG használatával. Gondoskodjon arról, hogy a beteg ne legyen hypovolemic az alkalmazás előtt. Azokban a betegekben, akiknek a vese diszfunkció kockázata van, a már létező veseelégtelenség vagy az akut veseelégtelenség hajlama (például a diabetes mellitus, hypovolemia, elhízás, nephrotoxikus gyógyszerek használata vagy 65 éves korú), az IVIG-t be kell alkalmazni a minimális infúziós sebességnél.

   Aszeptikus meningitis -szindróma (AMS): Az IVIG kezeléssel ritkán fordul elő. A kezelés után órákon belül 2 napon belül kezdődhet. Az IVIG abbahagyása általában teljes gyógyuláshoz vezet következmény nélkül. Általánsabb a nagy dózisok (2 g/kg) és/vagy gyors infúzió esetén.

   Hemolízis: Az IVIG termékek olyan vércsoportos antitesteket tartalmazhatnak, amelyek hemolizinként működnek, bevonják a vörösvértesteket, és pozitív közvetlen antiglobulin tesztet és ritkán hemolízist okoznak. Késleltetett hemolitikus vérszegénység fordulhat elő a vörösvértestek szekvenálása és az akut hemolízis miatt, összhangban az intravaszkuláris hemolízissel.

   Transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás (TRALI): Az IVIG beadása után nem kardiogén pulmonális ödéma fordulhat elő. A TRALI-t súlyos légzési zavar, tüdőödéma, hypoxemia, normál bal kamra funkció és láz jellemzi, jellemzően 1-6 órával a kezelés után. A betegeket ellenőrizni kell a pulmonalis mellékhatások esetén. Ha a TRALI gyanúja van, akkor megfelelő vizsgálatokat kell végezni az anti-neutrofil antitestekhez mind a termékben, mind a beteg szérumában. A kezelés magában foglalja az oxigénterápiát és a szellőztető támogatást.

   Transzformálható szerek: Normál emberi immunoglobulin i.p. 5% az emberi plazmából származik. A hatékony donorok szűrési és gyártási folyamatainak köszönhetően a vírusbetegségek átvitelének kockázata rendkívül alacsony. A Creutzfeldt-Jakob-betegség (CJD) átvitelének elméleti kockázatát szintén rendkívül távoli tekintik.

   Monitoring - Laboratóriumi vizsgálatok: A vesefunkció és a vizeletkibocsátás periódusos megfigyelése elengedhetetlen azokban a betegekben, akiknek megnövekedett az akut veseelégtelenség kockázata. A vesefunkciót (beleértve a szérum karbamidot és a kreatininszintet) a kezdeti infúzió előtt, és a látogatási ütemterv szerint rendszeresen kell értékelni. A trombózis potenciálisan megnövekedett kockázatának köszönhetően a kiindulási vér viszkozitásának értékelését figyelembe kell venni a hipervisisositás kockázatának kitett betegeknél, ideértve a krioglobulinémiát, az éhomi chilomikronémiát/a jelentősen megemelkedett triglicerideket vagy a monoklonális gammopathies -t. Ha a hemolízis tüneteit/tüneteit megfigyelték az infúzió után, akkor megfelelő laboratóriumi teszteket kell végezni. A gyanús TRALI esetében az anti-neutrofil antitestek vizsgálatát kell elvégezni a terméken és a beteg szérumán.

   Beteginformációk: A betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsék a tüneteket, mint például a vizeletkibocsátás, a hirtelen súlygyarapodás, a folyadék visszatartása, az ödéma és/vagy a légszomj rövidsége, ami a vesekárosodást jelezheti.

   Terhesség - C kategória: Az állatok szaporodási vizsgálatait nem végezték normál humán immunoglobulinnal IV felhasználásra. Nem is ismert, hogy ez magzati károkat okozhat -e, ha terhes nőnek adják be, vagy befolyásolhatják -e a szaporodási képességet. A terhesség alatt csak akkor szabad használni, ha feltétlenül szükséges. A terhes nők a tanulmány kizárási kritériumainak részét képezik.

   A vizsgálati termék (IP) normál emberi immunoglobulin bemutatása az intravénás adagoláshoz I.P. 5%, V-Immune®, 0,5 g/10 ml, 2,5 g/50 ml és 5 g/100 ml (5% koncentráció) injekciós injekciós injekciós formátumban kapható, egydózisú formátumban az intravénás adagoláshoz.

   A V-Imune® immunoglobulint az IP gyártási és címkézése a Virchow Biotech Private Limited gyártja, csomagolja és felcímkézi, és az OnPharma Importadora Exportadora e Distribuidora de Medicamentos LTDA-t importálja, a jelenlegi szabályozásnak megfelelően. Az IP előkészítése és címkézése a jó gyártási gyakorlat (GMP) irányelveit követi, és annak elosztása betartja a jó disztribúciós gyakorlat (GDP) irányelveit. Az IP -címkék portugálul lesznek, és megfelelnek a brazil jogi követelményeknek.

   Az IP V-Imune® immunoglobulin tárolási és felhasználási feltételeit biztonságos területen kell tárolni, korlátozott hozzáféréssel, lehetőleg egy zárt szekrényben, a fénytől védve, és 2 ° C és 8 ° C közötti hőmérsékleten kell tartani. A V-Imune® nem szabad fagyasztani.

   A betegek elzáródási eljárásai A betegeknek a farmakokinetikai (PK) elemzéshez nem választott betegeknek 60 perccel az infúzió előtt meg kell érkezniük a vizsgálati központokba, és 60 percig megfigyelés alatt állnak, miután az infúzió véget ér a klinikai értékelés és a nemkívánatos események megfigyelése céljából.

   A kiválasztott/PK -elemzésre jogosult betegek esetében ugyanez a szülési időszak vonatkozik az 1–8. És 10–17. Infúziós napokra. A 9. napon azonban ezeknek a betegeknek 60 perccel kell érkezniük az infúzió előtt, és a vérminta infúzióját követő legfeljebb 6 órán keresztül maradniuk kell a központban. A 9. infúzió után 24 órán keresztül, 72 óra, 7 nap, 14 nap és 21 nappal is visszatérniük kell.

   Farmakokinetikai paraméterek

   A tanulmányhoz a következő farmakokinetikai paramétereket kell meghatározni:

   CMAX: Elérte a maximális plazmakoncentrációt, a közvetlenül a plazmakoncentráció-idő görbéből származó kísérleti adatok alapján.

   AUC₀-T (terület a görbe alatt): A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a nullától az utolsó koncentrációig a mennyiségi meghatározás alsó határánál, a trapéz szabály alkalmazásával kiszámítva.

   Aucinf: A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület az idő nullától az infinitásig (extrapolált), Aucinf = AUC₀-T + CT/KEL-ként számítva, ahol a CT az utolsó mérhető koncentráció, és a KEL az eliminációs sebesség állandó.

   TMAX: Ideje elérni a CMAX -t. Kel: Eliminációs sebesség állandó, a koncentráció természetes logaritmusának lineáris regressziójának lejtőjéből, szemben az idővel legalább három adatpontra a mennyiségi meghatározás alsó határán.

   T½ (felezési idő): Eliminációs felezési idő, LN (2)/KEL-ként számítva. VD (eloszlás mennyisége): Az eloszlás mennyisége a farmakokinetikai görbe végső fázisából, dózisként kiszámítva (Kel × Aucinf).

   A mintavételi ütemterv -mintákat 7,5 ml -es csövekkel gyűjtik, gél elválasztókkal, a résztvevők számával, a gyűjtési számmal, az időpont, az infúziós számmal, a termékkóddal (IgG) és a protokollszámmal. Mindegyik 7,5 ml-es vérmintát a 0 infúziós szám előtt (a résztvevő által használt IVIG-kezelés) és a V-Imune® 1–9 infúzió előtt összegyűjtik. A POST-infúziós farmakokinetikai mintákat az irodalom kilencedik (9.) infúziós stádiuma alapján összegyűjtik, az enzimatikus digestion alapján. Ezt megelőzheti a redukció és/vagy az alkilezés, majd az enzimatikus emésztés.

   Az idézett előkészítési megközelítés célja egy robusztus és szelektív MRM (többszörös reakciómegfigyelési) módszer kidolgozása és alkalmazása, amely képes kimutatni egy specifikus Q1/Q3 ionpárt, amely a célfehérje emésztéséből származik, amely ebben az esetben az IgG-oldat közvetett módon meghatározza annak plazmakoncentrációját. Tekintettel több IgG alosztály (IgG1, IgG2, IgG3 és IgG4) létezésére, specifikus peptidfragmensek megtalálhatók a fehérje adatbázisokban és a tudományos irodalomban, amelyek az egyes alosztályokban egyediek. A következő peptidszekvenciákat alkalmazták a teljes IgG és annak alosztályának számszerűsítésére szolgáló bioanalitikus módszer kidolgozásának kiindulópontjaként:

   Peptid fnwyvdgvevhneak - specifikus az IgG1 peptidre ccvecppcpappvagpsvflfppkpk - specifikus az IgG2 peptidre wyvdgvevhnk - specifikus az IgG3 peptid TTPPVLDSDGSFFLySR -re - specifikus az analitika, mivel az analit egy endogenous -lényeg, egy bioanyticalis módszer, amely az IgG4 -re. eset, szarvasmarha -plazma) szükséges. Ezt a helyettesítőt a kalibrációs görbék és a minőség -ellenőrzési minták előállításához használják, amelyek hasonló módon dolgoznak fel, mint a vizsgálati résztvevők ismeretlen mintái.

   A minta előkészítéséhez és az LC-MS/MS elemzéshez a következő reagensek használhatók, ha előzetes redukcióval és alkilezéssel extrahálódnak: ammónium-hidrogén-karbonát, 2,2,2-trifluor-etanol, DL-ditiotreitol, jód-acetamid, hangyasav vagy ecetsav. Ha csak fehérje csapadékot, majd enzimatikus emésztést végeznek, akkor reagenseket, például acetont, izopropanolot, perklórsavat, acetonitrilt vagy metanolot lehet használni.

   Mindkét esetben a mintát MS-fokozatú tripszinnel kell inkubálni, minimális javasolt koncentrációval 1 g/l.

   A kromatográfiás módszerek mozgófázis -gradienseket fognak alkalmazni az extrahálás során kialakuló különféle peptidláncok elválasztásának javítása érdekében. A rendszer az UPLC -vel kompatibilis nyomáson fog működni, egy vizes mozgófázissal, amely 0,1% hangyasavat tartalmaz, és egy szerves fázis, amely metanolból vagy acetonitrilből áll, 0,1% -os előzményvidékkel is. Az ajánlott oszlopok tartalmaznak olyan szilárdmagos típusú típusokat, mint például a Waters X-Bridge C8 (3,0 × 30 mm, 3,5 um) vagy Agilent Eclipse Plus C18 RRHD (1,8 μm, 2,1 × 100 mm).

   Az analitok kimutatását hármas kvadrupol tömegspektrométerrel, az API6500 modell alkalmazásával végezzük a SCIEX -től. A módszert 2012. május 17-én, az RDC 27. számú RDC-vel összhangban validáljuk, amely a linearitás, a pontosság, a pontosság, az átvitel, a mátrixhatás, a szelektivitás, a biológiai mátrix stabilitása és a megoldás stabilitásának ellenőrzésének érvényesítési paramétereivel vagy a standard kezelésből áll: az irodalmi együttmûködésben leírt történelmi kontrollokból áll: nem engedélyezhető. Követés 12 hónapig.

   Látogatások:

   • Az összes immunoglobulin infúziós lehetőség az adatgyűjtéssel - várhatóan 17 látogatás lesz a V -Immune infúzió esetében egy év alatt. A betegeket megfigyeljük:

   • Közvetlenül az infúzió előtt;
   • Infúzió alatt és akár 60 perccel később;
   • 24. és 72. órával a vizsgálati termék infúziójának megkezdése után - telefonkontaktussal (6).

   Laboratóriumi adatok:

   A "kiindulási állapot" -on, és mielőtt az 1., a 3., a 6., a 9., a 12. és a 17. infúzió előadása előtt:

1.

Mielőtt előadnánk az 1., 3., 6., 9., 12. és 17. infúziót:

1. Haptoglobin, Coombs

Minden infúzió előtt:

1.

Célkitűzés:

Azonosítsa a támogatható betegeket a befogadási és kizárási kritériumok értékelésével, az IgG szintek mérésével és a tájékozott beleegyezés megszerzésével.

Tevékenységek a szűrés során a T1 látogatása: Fogadás és tájékozott beleegyezés:

Adjon részletes magyarázatot a tanulmányról, ideértve a célokat, eljárásokat, kockázatokat és juttatásokat. A írott tájékozott hozzájárulást (ICF/hozzájárulást) minősített és delegált személyzetnek kell megszerezni, és a kutató aláírja, mielőtt bármilyen vizsgálati eljárást vagy szűrési laboratóriumot elvégeznének.

Értékelje az elsődleges immunhiányos diagnózis óta eltelt időt. Értékelje a premedictikát a korábbi IgG infúzióval. Ellenőrizze az előző IgG ozmolaritását és IgA -tartalmát. Értékelje a korábbi IgG -kezelés betartását (infúziós frekvencia és két legutóbbi vályúszint).

Szerezzen írásbeli tájékozott beleegyezést.

Demográfiai és kórtörténet adatgyűjtése:

Rekord életkor, szex, faj, súly és BMI. Gyűjtse össze az orvostudományt, beleértve a fertőzéseket és a jelenlegi gyógyszereket.

A jogosultsági kritériumok értékelése:

Tekintse át a befogadási kritériumokat (például megerősített diagnózis, megfelelő életkor). Értékelje a kizárási kritériumokat (például autoimmun betegség, IgG allergia).

Fizikai és klinikai vizsgálat:

Végezzen fizikai vizsgát. Rögzítse az életképes jeleket (RR, HR, BP, hőmérséklet).

Minta gyűjtése laboratóriumi tesztekhez:

A kiindulási IgG szintek:

Ha két korábbi IgG -szint> 500 mg/dL 90 napon belül, akkor a beteg új szűrő laboratórium nélkül folytatódhat.

Ha egy korábbi IgG -szint> 500 mg/dL 30 napon belül, folytassa a T2 -t a második tesztnél.

Ha IgG T1> 700 mg/dL -nél, az infúzió a T2 -nél is folytatódhat, még a T2 eredménye előtt. Egyéb laboratóriumok protokollonként. Az életminőség és a tünetek kérdőívei: Alkalmazza az SF-36 QOL kérdőívet. Értékelje az állapothoz kapcsolódó jelenlegi tüneteket.

Tevékenységek a szűrés során.

Újraértékelje az IgG kezelés betartását. echeck befogadási/kizárási kritériumok. Ismételje meg a fizikai vizsgálatot és az életképességeket. Szükség esetén gyűjtsön össze a második IgG mintát (ugyanazon a napon fordulhat elő, mint az első infúzió, ha az előző szint> 700 mg/dl).

Egyéb protokoll-specifikus laboratóriumok. Rugalmas ablak: A szűrés meghosszabbítható (a nyomozó belátása) addig, amíg az IgG> 500 mg/dL kiindulási pont meg nem igazolható.

Első infúziós látogatás (i1) Cél: Erősítse meg a jogosultságot és indítsa el az IP -adminisztrációt.

Tevékenységek: Áttekintse a szűrési eredményeket:

Tekintse át a laboratóriumi megállapításokat és a jogosultsági kritériumokat. Beszélje meg a rendellenes eredményeket és a jogosultsági állapotot.

Klinikai értékelés:

Frissítse a fizikai vizsga és az életképes jelek. Tekintse át az egészségi állapot változásait. Adjon meg tünet napló utasításokat.

Jogosultsági megerősítés:

Végső jogosultsági megerősítés. Tekintse át az egyidejű gyógyszereket.

Laboratóriumi minta gyűjtése:

Kiindulási IgG. Terhességi teszt a gyermekkori életkorú nők számára, kivéve, ha véglegesen steril. Egyéb tesztek: CBC vérlemezkékkel, elektrolitokkal, glükóz, karbamid, kreatinin, AST, ALT, LDH, vizeletvizsgálat, pneumococcus és haemophilus antitest titerekkel.

Pre-dózisú IgG az előző termékből. A dózis előtti PK minták.

A V-Imune® első infúziója:

Magyarázza el az eljárást. Rögzítse a kötegelt számot és a lejárati dátumot. Adja be az infúziós protokollt.

Monitor a mellékhatásokhoz (AES):

Rögzítse az AE -t, az infúziós sebességet a kezdetben, a megszakítások, az újraindítási sebesség, a teljes infúziós idő, a teljes IgG -dózis és a premedikáció.

Az infúzió utáni adatgyűjtés:

Rögzítse az AES-t, az infúzió utáni életképességeket (30-60 perc) és az általános állapotot. Nyilvántartási idő.

Beteg utasítások:

Adjon meg az infúzió utáni útmutatást, a sürgősségi utasításokat és a csapatkapcsolatot. Tájékoztatja, hogy a nyomon követési hívások 24 és 72 órakor zajlanak. Ütemezze a következő látogatást. Infúziók 2-16 (i2 - i16) Cél: Végezzen infúziókat 3 hetente (± 3 nap).

Tevékenységek:

Tekintse át a korábbi eredményeket és a klinikai állapotot:

Tekintse át a korábbi laboratóriumokat és tüneteket. Frissítse a fizikai vizsgálatot és az életképességeket. Tekintse át a fertőzéseket, a kórházi kezeléseket, az antibiotikumokat, a felbontási idő és a munkanapok elvesztését.

SF-36 a 8. és 16. infúziónál.

Laboratóriumi gyűjtemény:

Az infúzió előtti IgG minden látogatáshoz. A dózis előtti PK minták az 1-9. Infúzióhoz. Összesen 12 pk minta felnőttként; Csak a gyerekek előtti dózis. Infuions 3, 6*, 9, 12, 17: Terhességi teszt a gyermekvállalási potenciállal rendelkező nők számára. Egyéb laboratóriumok: CBC, elektrolitok, glükóz, karbamid, kreatinin, AST, ALT, LDH, húgyúti, haptoglobin, Coombs teszt.

*Infúzió 6: Pneumococcus és Haemophilus antitest titerek.

V-Imune® infúzió:

Rögzítse a tételt és a lejáratot. Adminisztráljon protokollonként. Figyelje és dokumentálja az AES -t, valamint az összes infúziós részletet, mint az I1 -ben.

Az infúzió utáni:

Rögzítse az AES-t, az infúzió utáni Vitals (30-60 perc), a kisülési idő, PK szakaszonként

Beteg utasítások:

Az infúzió utáni útmutatás, a csapatkapcsolat, a 24 órás/72H nyomon követési hívások, a következő látogatás ütemezése.

Fizikai vizsgálat

A képzett személyzet által vezetett:

Általános megjelenés, fej/ENT, mellkas, kardiovaszkuláris, légzőszervi, has, izom -csontrendszer, genitourinal, bőr.

A klinikailag szignifikáns változásokat AES -ként rögzítik. Vital jelek

Következetesen összegyűjteni ugyanabban a helyzetben:

Szisztolés/diasztolés BP, HR (BPM), RR (Breaths/Min), hőmérséklet (° C). Végső infúzió (I17) és a tanulmányi végi látogatás

Tevékenységek:

Súlyos fertőzések beteg évenként:

Teljes szám, típus, kezelés és eredmények.

Infúziók AES -vel:

Összes infúzió vs. szám az AES -vel.

Biztonsági és AE értékelés:

Infúzióval kapcsolatos AES: Súlyosság, időtartam, eredmény, okozati összefüggés. Súlyos AES (SAES): Részletek, cselekedetek, eredmények.

Általános klinikai értékelés:

Teljes fizikai vizsga, életképes jelek.

Az életminőség:

SF-36, a beteg elégedettsége.

Kezelés betartása:

Erősítse meg a havi infúziókat, elmulasztott/késleltetett adagokat, okokat.

A végső résztvevő megbeszélése:

A kezelés összefoglalása, a tanulmány utáni nyomon követési tervek.

Végső látogatási eljárások:

Bejelentkezés, kapcsolattartási frissítések, dokumentálható az AES, az eredmények megvitatása és a tanulmányok bezárása. A nyomon követési látogatások és az ütemezett minták eltéréseinek minimalizálására szolgáló stratégiák 7 napon belül átütemezik a nyomon követési látogatásokat. Jelölje meg, hogy "elmulasztott/elérhetetlen", ha a beteg nem tud részt venni. Csak a nyomon követés veszteségének minősítik, ha minden erőfeszítés ellenére nem lehetséges kapcsolatfelvétel.

A beteg kivonása a vizsgálatból

Akkor fordul elő, ha:

A beteg kéri. Két egymást követő vagy három teljes elmulasztott látogatás. HBV, HCV vagy HIV fejlesztése. SAE, hogy a további IP -adagolást helytelenül (nyomozó diszkréció). A kizáró gyógyszerek felhasználása A hozzájárulás visszavonása A résztvevő úgy tekinthető, hogy "visszavonta a hozzájárulást", ha úgy dönt, hogy abbahagyják a további vizsgálati eljárásokban való részvételt. Ezt a jogot elismerik és megerősítik a tájékozott hozzájárulási űrlapon (ICF/hozzájárulási űrlap). A hozzájárulás visszavonása után további vizsgálati eljárásokat nem hajtanak végre, és további adatokat nem gyűjtenek. A visszavonásig összegyűjtött adatok a tanulmányi adatbázisban maradnak; Ha azonban a résztvevő kéri adatainak eltávolítását, akkor azt nem fogják használni.

A minta méretének kiszámítása és statisztikai elemzési terv. A vizsgálók 50 beteget fognak be, hogy megfeleljenek a hatékonyság értékeléséhez szükséges minta méretének

Biztonság:

41 A legalább teljes adatokkal rendelkező résztvevők 90% -os valószínűséggel találják meg, hogy az egyoldalú 95% -os konfidencia intervallum felső határát megtaláljuk, 0,40, feltételezve, hogy az infúziók valódi megfigyelt aránya egy vagy több ideiglenesen társult AE-vel kevesebb, mint 20%. A nemzeti adatok megerősítik a fenti előfeltételt

Hatékonyság:

50 résztvevőre van szükség. Feltételezve, hogy egy személyi évenkénti súlyos fertőzés aránya <1, a vizsgálók 90% -os energiával rendelkeznek az egyoldalas H0 elutasítására, amely szerint a súlyos fertőzés aránya ≥ 1 személy évenként, 1% -os szignifikanciaszinttel és 20% -kal a nyomon követés veszteségével. Ez a szám kompatibilis az FDA szabályával, amely azt sugallja, hogy a 99% -os konfidencia-intervallum felső határának személyi évenkénti súlyos fertőzésnek kell lennie. A vizsgálók ideiglenes elemzést terveznek 6 hónapos kezelés után, vagy amikor a minta 50%-át elérik, attól függően, hogy melyik fordul elő, a POCock kritérium alapján 0,5%szignifikancia szintje, hogy az általános szignifikancia szintje 1%.

Farmakokinetika:

A betegek száma korosztályonként az EMA ajánlásokat követi. 20 éves vagy annál idősebb felnőtt vagy serdülőkori résztvevő lesz. Az EMA ajánlása szerint a vályúértékeket gyermekek számára gyűjtik, de teljes farmakokinetikai görbe nélkül, hogy csökkentsék a több vérgyűjtés terhét ebben a korcsoportban. A résztvevők megegyeznek a hatékonysági és biztonsági tanulmányban.