V-immun: En ny immunoglobulinbehandling för immunbrist (VIP)

Introduktion:

Immunoglobulin används som en behandling för olika medicinska tillstånd, inte bara för dess förmåga att bekämpa infektion som ersättningsterapi, utan också för dess antiinflammatoriska och immunmodulerande effekter. Immunoglobuliner kännetecknas främst av deras antikroppsfunktion, med olika klasser och underklasser som utför olika roller. B-celler är huvudsakligen ansvariga för det humorala adaptiva immunsvaret (antikroppsmedierad). Immunoglobuliner, som är molekyler med antikroppsfunktion, fungerar som receptorerna för B -celler, förankrade till membranet via ett molekylkomplex bestående av molekyler som både förankrar immunoglobulinet och främjar signaltransduktion till cellen. Detta möjliggör B -cellaktivering, vilket utlöser en signaleringskaskad som leder till terminal differentiering till plasmaceller eller minnesceller.

Infödda immunitetsfel (primära immunbrist- PID) representerar en stor, heterogen och snabbt växande grupp av genetiska sjukdomar, främst (men inte uteslutande) orsakade av förlust- eller förstärkning av mutationer i funktionen i gener associerade med immunsvaret. Trots deras individuella sällsynthet påverkar födda fel kollektivt en betydande del av patienterna, med en uppskattad global prevalens på 1 av 1 200-2 000. De omfattar nu cirka 500 kända genetiska orsaker, uppdelade i 10 kategorier som anges i 2022-klassificeringen av International Union of Immunological Sociations (IUIS), varav två tredjedelar har identifierats under det senaste decenniet. Som bevis på fältets dynamiska utveckling har cirka 30 nya sjukdomar beskrivits per år under de senaste åren.

Världen över hela världen, de vanligaste 60%-involvade antikroppsproduktionen, med selektiv IgA-brist och vanlig variabel immunbrist är den vanligaste. Minst 80% av patienterna som diagnostiserats med antikroppsbrist får IgG -ersättningsterapi. PID kan vara ett okänt underliggande tillstånd förknippat med autoimmun, allergiska och lymfoproliferativa sjukdomar och kan därför förbli odiagnostiserade under många år. Patienter som diagnostiserats med B -celldysfunktion och resulterande antikroppsbrister kräver immunoglobulin G (IgG) ersättning, ett säkert och effektivt terapeutiskt alternativ för att förhindra infektioner hos patienter med PID.

Intravenöst immunoglobin används för att behandla ett brett spektrum av sjukdomar. However, its approved indications can be divided into three main categories: primary and secondary antibody deficiencies, vertically transmitted HIV, chronic lymphocytic leukemia (CLL), immune thrombocytopenic purpura (ITP), chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), severe disseminated infections, and graft-versus-host disease. It is recommended to initiate immunoglobulin replacement therapy in all patients who meet the diagnostic criteria for IgG hypogammaglobulinemia, whether they have agammaglobulinemia, common variable immunodeficiency (CVID), or IgG subclass deficiencies with functional antibody production impairment In this protocol, investigators discuss the use of a commercially available human polyvalent immunoglobulin Produkt för intravenös användning vid 5% koncentration, märkesv-MMUN, för behandling av födda fel av humoral immunitet / primär immunbrist som involverar nedsatt produktion av IgG-klassimmunoglobuliner med B-lymfocyter.

Med tanke på den relativa otillgängligheten hos blodprodukter, bland vilka immunglobuliner är i den mest kritiska kategorin, är godkännandet av nya produkter i vårt land av yttersta betydelse på grund av det ökande behovet av denna medicinering-händelse för väldefinierade indikationer som hypogammaglobulinemi, vare sig det är primärt eller sekundärt, såväl som neuropatier som guillain-rabon, Chronic, Chronical InFLATIMATICEDAMINATY (CIDP) och hematologiska tillstånd såsom immuntrombocytopenisk purpura. Flera faktorer har bidragit till denna brist, inklusive allt stränga säkerhetskrav; svårigheten att få högkvalitativ plasma som uppfyller standarderna för stora tillsynsmyndigheter som FDA och EMA; behovet av att förbättra tillverkningsprocesserna; minskningen av antalet givare på grund av covid-19-pandemin; och den ökade efterfrågan på IVIG i början av pandemin, när immunglobulin användes som ett terapeutiskt försök för en då okänd sjukdom.

Därför är tillgängligheten av nya produkter, som V-immun producerade av Virchow Laboratories i Indien, som är effektiva för behandling av tydligt definierade indikationer och har de nödvändiga säkerhetsprofilen som försäkrar minimala biverkningar under och efter klinisk användning.

Utredarna presenterar här en klinisk prövning för lagstiftningsgodkännande av ett nytt immunogloblin V-IMMUNE® på den brasilianska marknaden för primär immunbrist.

Mål

Studiens mål är:

1. För att utvärdera effekten av det humana normala immunglobulinpreparatet V-IMMUNE® för patienter med primär humoral immunbrist för att förhindra hastigheten för allvarlig bakterieinfektion på 12 månader jämfört med historiska kontroller;
2. För att utvärdera säkerheten för den humana normala immunglobulinpreparatet V-IMMUNE® beträffande den observerade andelen infusioner med en eller flera tillfälligt associerade biverkningar hos patienter med primär humoral immunbrist;

3. För att utvärdera farmakokinetiken för intravenös V-IMMUNE® hos patienter med primär humoral immunbrist.

   Metoder:

   Studiedesign Detta är en prospektiv, fas III, öppen etikett, icke-randomiserad, multicenter, en gruppstudie med en historisk kontroll för den regelbundna administrationen av V-immune® via den intravenösa rutten.

   Rekryteringsplan Rekrytering kommer att äga rum genom 10 nationella referensimmunologcenter specialiserade på behandling av primär immunbrist med intravenös immunoglobulininfusion. Patienter som redan får regelbunden intravenös immunglobulinbehandling och uppfyller behörighetskriterierna kommer att bjudas in att delta i studien och byta från sin nuvarande produkt till undersökningsprodukten (IP) under en varaktighet av 12 månader.

   Rekryteringsstrategi patienter som uppfyller inkluderingskriterierna och redan får IgG -behandling vid de deltagande centra kommer att kontaktas för inkludering i VIP -studien. När det informerade samtyckesformuläret (ICF) har undertecknats kommer deltagaren att börja ta emot V-Immune® (on-pharma) enligt studieprotokollet.

   Eftersom detta är en enda gruppstudie kommer randomisering inte att utföras. Blindning med tanke på att detta är en enruppstudie och de berättigade patienterna behandlas redan med ett annat kommersiellt tillgängligt immunoglobulin, som kommer att ersättas av V-IMMUNE®, anses förblindning onödigt.

   Experimentell intervention Undersökningsprodukten (IP) är V-IMMUNE®, normalt humant immunoglobulin i.p. 5% (5G/100 ml), tillverkad av kvalificerad humanplasma för intravenös användning. Varje injektionsflaska innehåller humant immunglobulin 50 g/L, maltos 100 g/L och vatten för injektion. Den 5% humana immunoglobulinlösningen för intravenös administrering i.p. är ett sterilt, pyrogenfri framställning av normalt humant immunoglobulin i en enstaka form för intravenös infusion. Varje 10 ml, 50 ml och 100 ml innehåller 0,5 g, 2,5 g och 5 g normalt humant immunglobulin, och framställs från kvalificerad humanplasma med användning av membranfiltrering, kombinerade kromatografiska steg respektive virala inaktiveringsförfaranden. IgA -innehållet överstiger inte 2 mg/ml. IgG -underklassfördelningen liknar den som finns i normalt humant serum.

   Tillverkningsprocessen använder plasma som samlas in från givare som screenas baserat på medicinsk historia, i enlighet med riktlinjerna för regleringsmyndighet. Blodet testas för obligatoriska infektionssjukdomar. Endast plasma som testar negativt för HBSAG, HCV och HIV -antikroppar används i processen.

   Normalt humant immunoglobulin i.p. 5% (5 g/100 ml) V-IMMUNE® kommer att administreras i en dos av 600 mg/kg var tredje vecka (+/- 3 dagar) via intravenös (IV) väg vid infusionshastigheten som anges nedan, under en varaktighet av 3 till 6 timmar:

   0,01 ml/kg/min 0-30 min, 0,02 ml/kg/min 31 till 45 min, 0,04 ml/kg/min 46 till 60 min och 0,06 ml/kg/min 61 min fram till infusionens slut.

   Dosupptrappning Dosupptrappning sker gradvis om inte biverkningar (AE) inträffar. Dosen ökas endast om det finns god tolerans utan närvaro av biverkningar. Om en AE inträffar måste infusionen pausas i 20 till 30 minuter. Användningen av loratadin, paracetamol och ondansetron kommer att tillåtas. Exceptionellt kan ett annat läkemedel från samma klass användas, förutsatt att farmakokinetikstudiecentret informeras. När patienten förbättras återupptas infusionen med en reducerad hastighet och återgår till den initiala infusionshastigheten. Patienten kommer att observeras i 60 minuter efter att infusionens slut för klinisk bedömning och övervakning av potentiella biverkningar.

   Pre-medicering Förmedicinering före infusion av undersökningsprodukten: snabb infusion av 500 ml 0,9% natriumklorid (NaCl) IV, difenhydramin 50 mg IV och hydrokortison 200 mg IV, följt av den undersökande produkten som administrerades vid gradvis ökande infusionshastigheter som beskrivits ovan. Efter infusion bör 0,9% NaCl fortsätta vid 1 ml/kg/timme. Användningen av förmedicinering är standard medicinsk praxis och anses nödvändig för deltagarnas säkerhet.

   Snabb isotonisk saltlösningsinfusion före administrering och långsam isotonisk saltlösningsinfusion för att upprätthålla venös åtkomst i minst 30 till 40 minuter är nödvändiga och standardpraxis i administrationen av dessa blodprodukter. Snabb kristalloid före infusion minskar risken för huvudvärk och aseptisk meningit efter administrering, liksom risken för tromboemboliska händelser. Kristalloidadministration efter undersökningsproduktinfusionen minskar risken för allvarliga och potentiellt livshotande biverkningar på grund av anafylaktiska reaktioner genom att möjliggöra snabb administrering av IV-mediciner hos en potentiellt chockad patient, vilket undviker behovet av akut central venös åtkomst.

   Fördömningsöversikt:

   Snabb infusion av 500 ml 0,9% natriumklorid (NaCl) IV

   Diphenhydramine* 50 mg IV (vuxen); Pediatrisk: 1,25 mg/kg IV

   Hydrokortison ** 200 mg IV (vuxen); Pediatrisk: 3 mg/kg IV

   Efter infusion: 0,9% NaCl vid 1 ml/kg/timme i en timme

   Tromboembolismrisk: Använd den långsammaste möjliga infusionshastigheten

   * Administrera 30 minuter före infusion.

   ** Administrera 30 minuter till 1 timme före infusion.

   För individer som riskerar tromboembolism måste infusionshastigheten hållas så låg som möjligt.

   Tromboembolism Riskfaktorer inkluderar: avancerad ålder, fetma, hypertoni, diabetes mellitus, historia av tidigare tromboemboliska händelser, känd förvärvad eller medfödd trombofila störningar, långvarig immobilisering, allvarlig hypovolemi eller ökad blodviskositet.

   Behandlingsintervall mellan administrationer bör förbli konstant under hela studien, förutsatt att IgG -trågnivåerna kvarstår> 500 mg/L.

   Om kroppsvikt förändras med mer än 5% jämfört med baslinjen (screeningbesök) kommer dosen att justeras för att upprätthålla en konsekvent mg/kg kroppsviktdos.

   In the event of clinically significant hypotension and/or anaphylactic reactions, in addition to stopping the infusion and administering appropriate supportive care (which may include epinephrine, antihistamines, corticosteroids, supplemental oxygen, and volume expansion), and recording the incident in the CRF as an AE, the participant may be withdrawn from the study at the investigator's discretion. I sådana fall kan deltagarna, om de vill, fullständiga uppföljningsbesök

   Kontraindikationer och försiktighetsåtgärder relaterade till IP -normalt humant immunoglobulin för intravenös administrering i.p. 5% är kontraindicerat hos patienter med selektiv IgA -brist.

   Patienter kan uppleva allvarliga överkänslighetsreaktioner eller anafylax i närvaro av detekterbara IgA -nivåer efter infusion av normalt humant immunoglobulin i.p. 5%. Förekomsten av allvarliga överkänslighetsreaktioner eller anafylax under sådana förhållanden bör leda till övervägande av alternativ terapi.

   Den intravenösa lösningen av normalt humant immunglobulin bör endast administreras intravenöst.

   Ytterligare listade försiktighetsåtgärder för användning av normalt humant immunoglobulin i.p. 5% inkluderar:

   Överkänslighet: Omedelbar överkänslighet och anafylaktiska reaktioner är sällsynta men möjliga. Om överkänslighet inträffar, stoppa omedelbart infusionen och initiera lämplig behandling. Läkemedel såsom epinefrin och antihistaminer bör vara lätt tillgängliga för omedelbar behandling av akuta överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylax.

   Njurdysfunktion: akut njursvikt, osmotisk nefropati och död kan uppstå med IVIG -användning. Se till att patienten inte är hypovolemisk före administrering. Hos patienter med risk för njurdysfunktion på grund av befintlig njurinsufficiens eller predisposition för akut njursvikt (t.ex. diabetes mellitus, hypovolemi, fetma, användning av nefrotoxiska mediciner eller ålder> 65), bör ivig administreras med minimuminlösen.

   Aseptic Meningitis Syndrome (AMS): förekommer sällan med IVIG -behandling. Kan börja inom några timmar till 2 dagar efter behandlingen. Avbrott av IVIG leder vanligtvis till full återhämtning utan följder. Mer vanligt med höga doser (2 g/kg) och/eller snabb infusion.

   Hemolys: IVIG -produkter kan innehålla blodgruppsantikroppar som fungerar som hemolysiner, beläggning av röda blodkroppar och orsakar ett positivt direkt antiglobulintest och sällan hemolys. Försenad hemolytisk anemi kan uppstå på grund av sekvestrering av röd cell och akut hemolys, i överensstämmelse med intravaskulär hemolys.

   Transfusionsrelaterad akut lungskada (TRALI): Icke-kardiogen lungödem kan förekomma efter IVIG-administrering. Trali kännetecknas av svår andningsbesvär, lungödem, hypoxemi, normal vänster ventrikulär funktion och feber, som vanligtvis förekommer 1 till 6 timmar efter behandling. Patienterna bör övervakas för biverkningar av lungor. Om trali misstänks bör lämpliga tester utföras för anti-neutrofil antikroppar i både produkt- och patientserum. Behandlingen inkluderar syreterapi och ventilationsstöd.

   Överförbara medel: Normalt humant immunoglobulin i.p. 5% härstammar från humant plasma. På grund av effektiv donatorscreening och tillverkningsprocesser är risken för transmission av virussjukdomar extremt låg. Den teoretiska risken för överföring av Creutzfeldt-Jakob (CJD) anses också vara extremt avlägsen.

   Övervakning - Laboratorietester: Periodisk övervakning av njurfunktion och urinproduktion är avgörande hos patienter med ökad risk för akut njursvikt. Njurfunktion (inklusive serumurea och kreatininnivåer) bör bedömas före den initiala infusionen och regelbundet enligt besöksschemat. På grund av en potentiellt ökad risk för trombos bör bedömning av viskositet i baslinjen beaktas hos patienter med risk för hyperviskositet, inklusive de med kryoglobulinemi, fasta chylomikronemi/markant förhöjda triglycerider eller monoklonala gammopatier. Om tecken/symtom på hemolys observeras efter infusion, bör lämpliga laboratorietester genomföras. I fall av misstänkt trali bör tester för anti-neutrofil antikroppar utföras på produkten och patientserum.

   Patientinformation: Patienterna bör instrueras att omedelbart rapportera symtom som minskad urinproduktion, plötslig viktökning, vätskretention, ödem och/eller korthet i andetag som kan indikera njurskada.

   Graviditet - Kategori C: Reproduktionsstudier på djur har inte genomförts med normalt humant immunoglobulin för IV -användning. Det är också okänt om det kan orsaka fosterskada när det administreras till en gravid kvinna eller påverka reproduktionskapaciteten. Det bör endast användas under graviditeten om det är absolut nödvändigt. Gravida kvinnor är en del av studiens uteslutningskriterier.

   Presentation av undersökningsprodukten (IP) normalt humant immunoglobulin för intravenös administrering i.p. 5%, V-IMMUNE®, finns i injektionsflaskor på 0,5 g/10 ml, 2,5 g/50 ml och 5 g/100 ml (5% koncentration), i enstaka format för intravenös administrering.

   IP-tillverkning och märkning V-IMMUNE® Immunoglobulin tillverkas, förpackas och märkts av Virchow Biotech Private Limited och importeras av OnPharma Importadora Exportadora E Distribuidora de Medicamentos LTDA, i enlighet med nuvarande regler. Förberedelserna och märkningen av IP -riktlinjerna följer Good Manufacturing Practice (GMP), och dess distribution följer GRDP -riktlinjer (Good Distribution Practice (BNP). IP -etiketter kommer att vara på portugisiska och uppfylla brasilianska lagkrav.

   Förvarings- och användningsförhållanden för IP V-immune®-immunoglobulin måste förvaras i ett säkert område med begränsad åtkomst, företrädesvis i ett låst skåp, skyddat från ljus och hålls vid en temperatur mellan 2 ° C och 8 ° C. V-IMMUNE® får inte frysas.

   Patientens inneslutning Patienter som inte är utvalda för farmakokinetisk analys (PK) måste anlända till studiecentra 60 minuter före infusion och förbli under observation i 60 minuter efter att infusionen slutar för klinisk bedömning och övervakning av biverkningar.

   För patienter som är valda/berättigade till PK -analys kommer samma inneslutningsperiod att gälla på infusionsdagar 1 till 8 och 10 till 17. På dag 9 måste emellertid dessa patienter anlända 60 minuter före infusionen och förbli i centrum i upp till 6 timmar efter infusionen för insamling av blodprov. De måste också återvända för bloddragningar på 24 timmar, 72 timmar, 7 dagar, 14 dagar och 21 dagar efter den nionde infusionen.

   Farmakokinetiska parametrar

   Följande farmakokinetiska parametrar kommer att bestämmas för denna studie:

   CMAX: Maximal plasmakoncentration nås, baserat på experimentella data erhållna direkt från plasmakoncentrationstidskurvan.

   AUC₀-T (area under kurvan): Område under plasmakoncentrationstidskurvan från tid noll till den sista koncentrationen över den nedre kvantifieringsgränsen, beräknat med trapezoidregeln.

   Aucinf: Område under plasmakoncentrationstidskurvan från tid noll till oändlighet (extrapolerad), beräknat som aucinf = auc₀-t + ct/kel, där CT är den sista mätbara koncentrationen och Kel är eliminationshastighetskonstanten.

   Tmax: Tid att nå Cmax. KEL: Elimineringshastighetskonstant, uppskattad från lutningen för den linjära regressionen av den naturliga logaritmen för koncentration kontra tid för minst tre datapunkter över den nedre kvantifieringsgränsen.

   T½ (halveringstid): Eliminering av halveringstiden, beräknat som Ln (2)/kel. VD (distributionsvolym): Volym av terminalfasen för den farmakokinetiska kurvan, beräknad som dos/(Kel × Aucinf).

   Provtagningsschema kommer att samlas in med 7,5 ml rör med gelavskiljare, märkta med deltagarnas nummer, insamlingsnummer, tidpunkt, infusionsnummer, produktkod (IgG) och protokollnummer. Blodprover av 7,5 ml vardera kommer att samlas in före infusionsnummer 0 (tidigare IVIG-behandling som används av deltagaren) och före infusioner 1 till 9 av V-immune®.Post-infusion Farmakokinetiska prover kommer att samlas in efter den nionde (9: e) infusionsanalysstadiet enligt litteraturen, den analytiska fasen involverar ett provberedningsmetod Baserat på enzymatiskt med försök med försök med försök med försök. Detta kan föregås av reduktion och/eller alkylering följt av enzymatisk matsmältning.

   Den citerade beredningsmetoden syftar till att utveckla och tillämpa en robust och selektiv MRM-metod (multipel reaktionsövervakning), som kan detektera en specifik Q1/Q3-jonpar härrörande från matsmältningen av målproteinet i detta fall, IgG-till-indirekt bestämmer dess plasmakoncentration. Med tanke på förekomsten av flera IgG -underklasser (IgG1, IgG2, IgG3 och IgG4) kan specifika peptidfragment hittas i proteindatabaser och vetenskaplig litteratur som är unika för varje underklass. Följande peptidsekvenser har antagits som utgångspunkt för utvecklingen av den bioanalytiska metoden för att kvantifiera total IgG och dess underklasser:

   Peptide FNWYVDGVEVHNAK - specific for IgG1 Peptide CCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPK - specific for IgG2 Peptide WYVDGVEVHNAK - specific for IgG3 Peptide TTPPVLDSDGSFFLYSR - specific for IgG4 Since the analyte is an endogenous substance, a bioanalytical method using a surrogate matrix (in this fall, bovint plasma) är nödvändig. Detta surrogat kommer att användas för att generera kalibreringskurvor och kvalitetskontrollprover bearbetade på liknande sätt som de okända proverna från deltagarna i studien.

   För provberedning och LC-MS/MS-analys kan följande reagens användas om extraktion med tidigare reduktion och alkylering krävs: ammoniumbikarbonat, 2,2,2-trifluoroetanol, DL-ditiotol, jodoacetamid, myrsyra eller ättiksyra, bland annat. Om endast proteinutfällning följt av enzymatisk matsmältning utförs, kan reagens såsom aceton, isopropanol, perklorsyra, acetonitril eller metanol användas.

   I båda fallen måste provet inkuberas med MS-klass Trypsin vid ett minimum föreslog koncentration av 1 g/L.

   Kromatografiska metoder kommer att använda mobilfasgradienter för att förbättra separationen av de olika peptidkedjorna som kan bildas under extraktion. Systemet kommer att fungera vid tryck som är kompatibelt med UPLC, med en vattenhaltig mobilfas innehållande 0,1% myrsyra och en organisk fas bestående av metanol eller acetonitril, också med 0,1% myrsyra. Rekommenderade kolumner inkluderar fasta kärntyper såsom vatten X-Bridge C8 (3,0 × 30 mm, 3,5 um) eller Agilent Eclipse Plus C18 RRHD (1,8 μm, 2,1 × 100 mm).

   Detektering av analytterna kommer att utföras med hjälp av en trippel kvadrupolmasspektrometer, modell API6500 från Sciex. Metoden kommer att valideras i enlighet med RDC nr 27, daterad 17 maj 2012, som täcker valideringsparametrarna för linearitet, precision, noggrannhet, överföring, matriseffekt, selektivitet, stabilitet i biologisk matris och lösningsstabilitetskontroll eller standardbehandling: kontrollgruppen kommer att bestå av historiska kontroller som beskrivs i litteraturen samarbete: NO-co-in-tillåtna tillåtna. Uppföljning i 12 månader.

   Besök:

   • Alla immunoglobulininfusionsmöjligheter med datainsamling - det förväntas att det kommer att finnas 17 besök för V -immune® -infusion under 1 år. Patienter kommer att observeras:

   • Omedelbart före infusion;
   • Under infusion och upp till 60 minuter efter;
   • 24 och 72 timmar efter starten av infusion av undersökningsprodukten - via telefonkontakt (6).

   Laboratoriedata:

   Vid "baslinje", och innan du utför 1: a, 3, 6, 9, 12 och 17: e infusioner:

1. BHCG, CBC, blodplättar, elektrolyter, serumglukos, urea, kreatinin, AST, ALT, LDH, total och partiell urinbilirubin (typ 1)

Innan du utför 1: a, 3: e, 6: e, 9: e, 12 och 17: e infusioner:

1. Haptoglobin, Coombs

Innan alla infusioner:

1. Tråg IgG -screeningbesök (T1 och T2)

Mål:

Identifiera berättigade patienter genom att utvärdera inkluderings- och uteslutningskriterier, mäta IgG -nivåer och erhålla informerat samtycke.

Aktiviteter vid screening Besök T1: Mottagning och informerat samtycke:

Ge en detaljerad förklaring av studien, inklusive mål, förfaranden, risker och förmåner. Förskrivet informerat samtycke (ICF/samtycke) måste erhållas av kvalificerad och delegerad personal och undertecknas av utredaren innan några studieprocedurer eller screeninglabor utförs.

Utvärdera tid sedan primär immunbristdiagnos. Utvärdera predikeringsanvändning med tidigare IgG -infusion. Kontrollera osmolaritet och IgA -innehåll i tidigare IgG. Utvärdera efterlevnaden av tidigare IgG -behandling (infusionsfrekvens och två senaste trågnivåer).

Få skriftligt informerat samtycke.

Demografisk och medicinsk historia datainsamling:

Rekordålder, sex, ras, vikt och BMI. Samla medicinsk historia, inklusive infektioner och aktuella mediciner.

Bedömning av behörighetskriterier:

Granska kriterier för inkludering (t.ex. bekräftad diagnos, lämplig ålder). Utvärdera uteslutningskriterier (t.ex. autoimmun sjukdom, IgG -allergi).

Fysisk och klinisk undersökning:

Utföra en fysisk undersökning. Spela in vitala tecken (RR, HR, BP, TEMPERATUR).

Provsamling för laboratorietester:

Baslinje IgG -nivåer:

Om två tidigare IgG -nivåer> 500 mg/dL inom 90 dagar kan patienten fortsätta utan nytt screeninglaboratorium.

Om en tidigare IgG -nivå> 500 mg/dL inom 30 dagar, fortsätt till T2 för andra test.

Om IgG vid T1> 700 mg/dL kan infusion fortsätta vid T2 redan före T2 -resultat. Andra labb per protokoll. Livskvalitet och symptomfrågor: Tillämpa SF-36 QoL-frågeformulär. Utvärdera nuvarande symtom relaterade till tillståndet.

Aktiviteter vid screening Besök T2:

Omprövning av IgG -behandling. ECHECK INCLUSION/EXCOLING KRITERIA. Upprepa fysisk undersökning och vitaler. Samla det andra IgG -provet om det behövs (kan uppstå samma dag som första infusion om föregående nivå> 700 mg/dl).

Andra protokollspecifika laboratorier. Flexibelt fönster: Screening kan förlängas (utredarens bedömning) tills baslinjen IgG> 500 mg/dL bekräftas.

Första infusionsbesök (I1) Mål: Bekräfta behörighet och starta IP -administration.

Aktiviteter: Granska screeningresultat:

Granska laboratoriumsresultat och kriterier för behörighet. Diskutera onormala resultat och behörighetsstatus.

Klinisk bedömning:

Uppdatera fysiska undersökningar och vitala tecken. Granska ändringar av hälsostatus. Ge Symptom Diary -instruktioner.

Bekräftelsebekräftelse:

Slutlig bekräftelse av behörighet. Granska samtidiga mediciner.

Lab -provsamling:

Baslinje IgG. Graviditetstest för kvinnor i fertil ålder om inte permanent steril. Andra tester: CBC med blodplättar, elektrolyter, glukos, urea, kreatinin, AST, ALT, LDH, urinalys, pneumokock och hemophilus -antikroppstitrar.

Fördos IgG från tidigare produkt. Pre-dos PK-prover.

Första infusion av V-IMMUNE®:

Förklara proceduren. Registrera batchnummer och utgångsdatum. Administrera per infusionsprotokoll.

Monitor för biverkningar (AES):

Registrera AE, infusionshastighet i början, avbrott, omstartfrekvens, total infusionstid, total IgG -dos och premedikering.

Datainsamling efter infusion:

Registrera AES, vitaler efter infusion (30-60 min) och allmänt tillstånd. Registrera urladdningstid.

Patientinstruktioner:

Ge vägledning efter infusion, nödinstruktioner och teamkontakt. Informera om att uppföljningssamtal kommer att ske vid 24 och 72 timmar. Schemalägg nästa besök. Infusioner 2 till 16 (i2 till I16) Mål: Utför infusioner var tredje vecka (± 3 dagar).

Aktiviteter:

Granska tidigare resultat och klinisk status:

Granska tidigare laboratorier och symtom. Uppdatera fysisk undersökning och vitaler. Granska infektioner, sjukhusinläggningar, antibiotika, tid till upplösning och arbetsdagar förlorade.

SF-36 vid Infusions 8 och 16.

Lab -samling:

Pre-infusion IgG för alla besök. Pre-dos PK-prover för infusioner 1-9. Totalt 12 PK -prover per vuxen; barn endast fördos. Infuions 3, 6*, 9, 12, 17: Graviditetstest för kvinnor med barnfödelsepotential. Andra laboratorier: CBC, elektrolyter, glukos, urea, kreatinin, AST, ALT, LDH, urinalys, haptoglobin, Coombs -test.

*Infusion 6: Pneumococcal och Haemophilus antikroppstitrar.

V-IMMUNE® Infusion:

Spela in parti och utgång. Administrera per protokoll. Övervaka och dokumentera AES och alla infusionsdetaljer som i I1.

Efter infusion:

Spela in AES, vitaler efter infusion (30-60 min), urladdningstid, PK per sektion

Patientinstruktioner:

Guid för postinfusion, teamkontakt, 24h/72h uppföljningssamtal, nästa besök schemaläggning.

Läkarundersökning

Som leds av kvalificerad personal inkluderar:

Allmänt utseende, huvud/ent, bröstkorg, hjärt -kärl, andningsorgan, buk, muskuloskeletal, genitourinary, hud.

Kliniskt signifikanta förändringar registreras som AES. Vitala tecken

Att konsekvent samlas i samma position:

Systolisk/diastolisk BP, HR (BPM), RR (andetag/min), temperatur (° C). Slutlig infusion (I17) och slutet av studien

Aktiviteter:

Allvarliga infektioner per patientår:

Totalt antal, typ, behandling och resultat.

Infusioner med AE: er:

Totala infusioner kontra antal med AE: er.

Säkerhet och AE -bedömning:

Infusionsrelaterade AE: Svårighet, varaktighet, resultat, kausalitet. Allvarliga AE: er (SAE): Detaljer, åtgärder, resultat.

Övergripande klinisk bedömning:

Komplett fysisk undersökning, vitala tecken.

Livskvalitet:

SF-36, patienttillfredsställelse.

Behandlingens vidhäftning:

Bekräfta månatliga infusioner, missade/försenade doser, skäl.

Slutlig deltagare debriefing:

Sammanfattning av behandlingen, uppföljningsplaner efter studier.

Slutliga besöksförfaranden:

Incheckning, kontakta uppdateringar, dokumentera AE, diskutera resultat och studera stängning. Strategier för att minimera förlust för att följa upp missade besök och schemalagda provavvikelser omplaneras inom 7 dagar. Markera som "missat/otillgängligt" om patienten inte kan delta. Bara klassificerad som förlust till uppföljning om ingen kontakt är möjlig vid studieänden trots alla ansträngningar.

Patientuttag från studien

Inträffar om:

Begärde av patienten. Två på varandra följande eller tre totala missade besök. Utveckling av HBV, HCV eller HIV. SAE gör ytterligare IP -dosering olämplig (utredarens diskretion). Användning av uteslutande mediciner som tillbakadragande av samtycke En deltagare kommer att anses ha "återkallat samtycke" om de väljer att avbryta deltagande i ytterligare studieprocedurer. Denna rätt kommer att erkännas och bekräftas genom det informerade samtyckesformuläret (ICF/Assent -formulär). När samtycke har dragits tillbaka kommer inga ytterligare studieförfaranden att genomföras och inga ytterligare data kommer att samlas in. Uppgifter som samlas in upp till uttaget kommer att förbli i studiedatabasen; Men om deltagaren begär borttagning av sina data kommer den inte att användas.

Provstorleksberäkning och statistisk analysplan. Utredarna kommer att inkludera 50 patienter för att möta provstorleken som krävs för att utvärdera effektiviteten

Säkerhet:

41 Deltagare med åtminstone fullständiga data ger oss 90% sannolikhet för att hitta en övre gräns för det ensidiga 95% konfidensintervallet <0,40, förutsatt att den verkliga observerade andelen infusioner med en eller flera tillfälligt associerade AE ​​är mindre än 20%. National Data bekräftar ovanstående förutsättning

Effektivitet:

50 deltagare krävs. Förutsatt att en allvarlig infektionshastighet per personår <1 kommer utredarna att ha en 90% kraft för att avvisa den ensidiga H0 att den allvarliga infektionshastigheten ≥ 1 per personår, med 1% betydelsenivå och 20% förlust till uppföljning. Detta nummer är kompatibelt med FDA-regeln som antyder att den övre gränsen för 99% konfidensintervall bör vara <1 allvarlig infektion per personår. Utredarna planerar en interimsanalys efter 6 månaders behandling eller när 50%av provet uppnås, beroende på vad som inträffar först, med en signifikansnivå på 0,5%, baserat på Pocock -kriteriet, för att upprätthålla en total signifikansnivå på 1%.

Farmakokinetik:

Antal patienter per åldersgrupp följer EMA -rekommendationer. Det kommer att finnas 20 deltagare i vuxna eller ungdomar i åldern 16 år eller äldre. Som rekommenderas av EMA kommer trågvärden att samlas in för barn, men utan en fullständig farmakokinetisk kurva för att minska bördan för flera blodsamlingar för denna åldersgrupp. Deltagarna är desamma som i effektivitets- och säkerhetsstudien.