V-immun: En ny immunoglobulinbehandling til immundefekt (VIP)

Indledning:

Immunoglobulin bruges som en behandling af en række medicinske tilstande, ikke kun for dets evne til at bekæmpe infektion som erstatningsterapi, men også for dets antiinflammatoriske og immunmodulerende virkninger. Immunoglobuliner er primært kendetegnet ved deres antistoffunktion med forskellige klasser og underklasser, der udfører forskellige roller. B-celler er primært ansvarlige for den humorale adaptive immunrespons (antistofmedieret). Immunoglobuliner, som er molekylerne med antistoffunktion, tjener som receptorer af B -celler, forankret til membranen via et molekylært kompleks sammensat af molekyler, der både forankre immunoglobulinet og fremmer signaltransduktion i cellen. Dette muliggør B -celle -aktivering og udløser en signaleringskaskade, der fører til terminal differentiering i plasmaceller eller hukommelsesceller.

Imfødte fejl af immunitet (primære immunodeficiens- PID'er) repræsenterer en stor, heterogen og hurtigt voksende gruppe af genetiske sygdomme, primært (men ikke udelukkende) forårsaget af tab- eller gain-of-funktion kimlinjemutationer i gener, der er forbundet med immunresponsen. På trods af deres individuelle sjældenhed påvirker medfødte fejl kollektivt en betydelig del af patienterne med en estimeret global forekomst på 1 ud af 1.200-2.000. De omfatter nu cirka 500 kendte genetiske årsager, opdelt i 10 kategorier, der er anført i 2022-klassificeringen af ​​International Union of Immunological Sociations (IUIS), hvoraf ca. to tredjedele er blevet identificeret i det sidste årti. Som bevis for feltets dynamiske udvikling er ca. 30 nye sygdomme beskrevet om året i de senere år.

På verdensplan er de mest almindelige defekter blandt PID'er-tilnærmelsesvis 60%-involve nedsat antistofproduktion, hvor selektiv IgA-mangel og almindelig variabel immundefekt er den mest udbredte. Mindst 80% af patienterne, der er diagnosticeret med antistofmangel, får IgG -erstatningsterapi. PID'er kan være en ikke anerkendt underliggende tilstand forbundet med autoimmune, allergiske og lymfoproliferative sygdomme og kan derfor forblive udiagnostiseret i mange år. Patienter, der er diagnosticeret med B -celledysfunktion og resulterende antistofmangel, kræver immunoglobulin G (IgG) -udskiftning, en sikker og effektiv terapeutisk mulighed for at forhindre infektioner hos patienter med PID'er.

Intravenøs immunoglobin bruges til behandling af en lang række sygdomme. Imidlertid kan dets godkendte indikationer opdeles i tre hovedkategorier: primære og sekundære antistofmangel, lodret transmitteret HIV, kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL), immuntrombocytopenisk purpura (ITP), kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati (CIDP), alvorlige spredte infektioner, og patcraftesussussus-host. Det anbefales at initiere immunoglobulinudskiftningsterapi hos alle patienter, der opfylder de diagnostiske kriterier for IgG -hypogammaglobulinæmi, uanset om de har agammaglobulinæmi, almindelig variabel immundefekt (CVID) eller IgG -subclass -mangler med funktionel antistofproduktionsvirkning i denne protokol, undersøgere drøfter anvendelsen af ​​en formers -polyvalvale med funktionsmæssige antistofproduktion i denne protokol, undersøgelser drøfter anvendelsen af ​​en forgrenende brug af en fordele, der er til rådighed for en fordele Immunoglobulinprodukt til intravenøs anvendelse ved 5% koncentration, mærket V-MMune, til behandling af medfødte fejl af humoral immunitet / primære immunodeficiens, der involverer nedsat produktion af IgG-klasse immunoglobuliner af B-lymfocytter.

I betragtning af den relative utilgængelighed af blodprodukter, blandt hvilke immunoglobuliner er i den mest kritiske kategori, er godkendelsen af ​​nye produkter i vores land af største betydning på grund af det stigende behov for denne medicin-even til veldefinerede indikationer såsom hypogammaglobulinæmi, hvad enten det er primært eller sekundært, såvel som neuropatier som guillain-baré-syndrome, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyne, såvel som neuropatier som guillain-baré-baré-syndrome, kronisk inflammatorisk demyelinering (CIDP) og hæmatologiske tilstande såsom immuntrombocytopenisk purpura. Flere faktorer har bidraget til denne mangel, herunder stadig strengere sikkerhedskrav; vanskeligheden med at opnå plasma af høj kvalitet, der opfylder standarderne for større regulatoriske agenturer, såsom FDA og EMA; behovet for at forbedre fremstillingsprocesser; reduktionen i antallet af donorer på grund af den covid-19 pandemi; og den øgede efterspørgsel efter IVIG i begyndelsen af ​​pandemien, da immunoglobulin blev anvendt som et terapeutisk forsøg på en daværende ukendt sygdom.

Derfor er tilgængeligheden af ​​nye produkter, såsom V-Immun produceret af Virchow Laboratories i Indien, der er effektive til behandling af klart definerede indikationer og har den nødvendige sikkerhedsprofil, der er opmærksomme på minimale bivirkninger under og efter klinisk anvendelse-essentiel.

Undersøgere, der er til stede et klinisk forsøg til lovgivningsmæssig godkendelse af en ny immunogloblin V-Immune® på det brasilianske marked for primær immundefekt.

Mål

Undersøgelsens mål er:

1. At evaluere effektiviteten af ​​den humane normale immunoglobulinpræparat V-Immune® for patienter med primær humoral immundefekt til at forhindre hastigheden for alvorlig bakterieinfektion på 12 måneder sammenlignet med historiske kontroller;
2. At evaluere sikkerheden for den humane normale immunoglobulinpræparat V-Immune® vedrørende den observerede andel af infusioner med en eller flere midlertidigt tilknyttede bivirkninger hos patienter med primær humoral immundefekt;

3. At evaluere farmakokinetikken for intravenøs V-Immune® hos patienter med primær humoral immundefekt.

   Metoder:

   Undersøgelsesdesign Dette er en prospektiv fase III, open-label, ikke-randomiseret, multicenter, enkeltgruppeundersøgelse med en historisk kontrol til den almindelige administration af V-Emmune® via den intravenøse rute.

   Rekrutteringsplan Rekruttering finder sted gennem 10 nationale referencestimmunologicentre, der er specialiseret i behandlingen af ​​primær immundefekt med intravenøs immunoglobulininfusion. Patienter, der allerede modtager regelmæssig intravenøs immunoglobulinbehandling og opfylder kriterierne for støtteberettigelse, vil blive opfordret til at deltage i undersøgelsen og skifte fra deres nuværende produkt til undersøgelsesproduktet (IP) i en varighed på 12 måneder.

   Rekrutteringsmetoder patienter, der opfylder inkluderingskriterierne og allerede modtager IgG -behandling på de deltagende centre, vil blive kontaktet til inkludering i VIP -undersøgelsen. Når den informerede samtykkeformular (ICF) er underskrevet, vil deltageren begynde at modtage V-Immune® (on-Pharma) i henhold til undersøgelsesprotokollen.

   Da dette er en enkeltgruppeundersøgelse, udføres randomisering ikke. Blinding i betragtning af at dette er en enkeltgruppeundersøgelse, og de berettigede patienter allerede behandles med en anden kommercielt tilgængelig immunoglobulin, som vil blive erstattet af V-Immune®, betragtes blændende anses for unødvendigt.

   Eksperimentel indgriben Investeringsproduktet (IP) er V-Immune®, normal humant immunoglobulin i.p. 5% (5 g/100 ml), fremstillet af kvalificeret humant plasma til intravenøs brug. Hvert hætteglas indeholder human immunoglobulin 50 g/l, maltose 100 g/l og vand til injektion. Den 5% humane immunoglobulinopløsning til intravenøs administration I.P. er en steril, pyrogenfri fremstilling af normal humant immunoglobulin i en enkeltdosis form til intravenøs infusion. Hver 10 ml, 50 ml og 100 ml indeholder henholdsvis 0,5 g, 2,5 g og 5 g normal humant immunoglobulin og fremstilles fra kvalificeret humant plasma under anvendelse af membranfiltrering, kombinerede kromatografiske trin og virale inaktiveringsprocedurer. IGA -indholdet overstiger ikke 2 mg/ml. IgG -underklassefordelingen ligner den, der findes i normalt humant serum.

   Fremstillingsprocessen bruger plasma indsamlet fra donorer, der er screenet baseret på medicinsk historie i overensstemmelse med retningslinjerne for lovgivningsmyndighed. Blodet testes for obligatoriske infektionssygdomme. Kun plasma, der tester negativt for HBsAg, HCV og HIV -antistoffer, anvendes i processen.

   Normal humant immunoglobulin i.p. 5% (5g/100 ml) V-Immune® administreres ved en dosis på 600 mg/kg hver 3. uge (+/- 3 dage) via intravenøs (IV) rute ved infusionshastigheden nedenfor, over en varighed på 3 til 6 timer:

   0,01 ml/kg/min 0-30 min, 0,02 ml/kg/min 31 til 45 min, 0,04 ml/kg/min 46 til 60 minutter og 0,06 ml/kg/min 61 min indtil slutningen af ​​infusionen.

   Dosisoptrapning Dosis Escalation forekommer gradvist, medmindre der forekommer bivirkninger (AE'er). Dosis øges kun, hvis der er god tolerance uden tilstedeværelsen af ​​bivirkninger. Hvis der opstår en AE, skal infusionen pauses i 20 til 30 minutter. Brugen af ​​loratadin, paracetamol og ondancetron vil være tilladt. Undtagelsesvis kan et andet lægemiddel fra den samme klasse anvendes, forudsat at Pharmacokinetics Study Center informeres. Når patienten er forbedret, genoptages infusionen med en reduceret hastighed og vender tilbage til den indledende infusionshastighed. Patienten observeres i 60 minutter efter, at infusionen slutter til klinisk vurdering og overvågning af potentielle bivirkninger.

   Formedicineringsforuddannelse før infusion af undersøgelsesproduktet: hurtig infusion af 500 ml 0,9% natriumchlorid (NaCl) IV, diphenhydramin 50 mg IV og hydrocortison 200 mg IV, efterfulgt af det undersøgelsesprodukt, der administreres ved gradvis stigende infusionsrater som beskrevet ovenfor. Efter infusion skal 0,9% NaCI fortsættes ved 1 ml/kg/time. Brugen af ​​præ-medicin er standard medicinsk praksis og anses for at være nødvendig for deltagerens sikkerhed.

   Hurtig isotonisk saltinfusion før administration og langsom isotonisk saltinfusion for at opretholde venøs adgang i mindst 30 til 40 minutter er nødvendig, og standardpraksis i administrationen af ​​disse blodprodukter. Hurtig krystalloid før infusion reducerer risikoen for hovedpine og aseptisk meningitis efter administration samt risikoen for tromboemboliske begivenheder. Crystalloid Administration efter undersøgelsesproduktinfusionen reducerer risikoen for alvorlige og potentielt livstruende bivirkninger på grund af anafylaktiske reaktioner ved at muliggøre hurtig administration af IV-medikamenter hos en potentielt chokeret patient og undgå behovet for nødsituation i central venøs adgang.

   Sammendrag af før medicin:

   Hurtig infusion af 500 ml 0,9% natriumchlorid (NaCl) IV

   Diphenhydramin* 50 mg IV (voksen); Pædiatrisk: 1,25 mg/kg IV

   Hydrocortison ** 200 mg IV (voksen); Pædiatrisk: 3 mg/kg IV

   Efter infusion: 0,9% NaCl ved 1 ml/kg/time i en time

   Tromboembolismisiko: Brug den langsomst mulige infusionshastighed

   * Administrer 30 minutter før infusion.

   ** Administrer 30 minutter til 1 time før infusion.

   For individer med risiko for tromboembolisme skal infusionshastigheden holdes så lav som muligt.

   Tromboembolisme Risikofaktorer inkluderer: avanceret alder, fedme, hypertension, diabetes mellitus, historie med tidligere tromboemboliske begivenheder, kendt eller medfødt trombofile lidelser, langvarig immobilisering, svær hypovolæmi eller øget blodviskositet.

   Behandlingsintervaller mellem administrationer skal forblive konstante under hele undersøgelsen, forudsat at IgG -trugniveauerne forbliver> 500 mg/l.

   Hvis kropsvægt ændres med mere end 5% sammenlignet med baseline (screeningsbesøg), vil dosis blive justeret for at opretholde en konsistent mg/kg kropsvægtdosering.

   I tilfælde af klinisk signifikant hypotension og/eller anafylaktiske reaktioner, ud over at stoppe infusionen og administrere passende understøttende pleje (som kan omfatte epinephrin, antihistaminer, kan kortikosteroider, supplerende ilt og volumenudvidelse) og registrere hændelsen i CRF som AE, de deltagende kan være i tværs af undersøgelsen efter undersøgelsen af ​​undersøgelsen. I sådanne tilfælde kan deltagerne, hvis de ønsker det, fuldføre opfølgningsbesøg

   Kontraindikationer og forholdsregler relateret til IP -normale humane immunoglobulin til intravenøs administration i.p. 5% er kontraindiceret hos patienter med selektiv IgA -mangel.

   Patienter kan opleve alvorlige overfølsomhedsreaktioner eller anafylaksi i nærvær af detekterbare IgA -niveauer efter infusion af normal humant immunoglobulin i.p. 5%. Forekomsten af ​​alvorlige overfølsomhedsreaktioner eller anafylaksi under sådanne betingelser skal fremme overvejelse af alternativ terapi.

   Den intravenøse opløsning af normal humant immunoglobulin bør kun administreres intravenøst.

   Yderligere angivne forholdsregler vedrørende brugen af ​​normal humant immunoglobulin i.p. 5% inkluderer:

   Overfølsomhed: Umiddelbar overfølsomhed og anafylaktiske reaktioner er sjældne, men mulige. Hvis der opstår overfølsomhed, skal du straks stoppe infusionen og starte passende behandling. Medicin såsom epinephrin og antihistaminer skal være let tilgængelige til øjeblikkelig behandling af akutte overfølsomhedsreaktioner, herunder anafylaksi.

   Nyredysfunktion: akut nyresvigt, osmotisk nefropati og død kan forekomme ved IVIG -brug. Sørg for, at patienten ikke er hypovolemisk før administration. Hos patienter med risiko for nyredysfunktion på grund af allerede eksisterende nyreinsufficiens eller disponering for akut nyresvigt (f.eks. Diabetes mellitus, hypovolæmi, fedme, anvendelse af nefrotoksisk medicin eller alder> 65), skal IVIG administreres ved minimumsinfusionshastigheden.

   Aseptisk meningitis syndrom (AMS): forekommer sjældent med IVIG -behandling. Kan begynde inden for få timer til 2 dage efter behandlingen. Afbrydelse af IVIG fører normalt til fuld bedring uden følger. Mere almindelige med høje doser (2 g/kg) og/eller hurtig infusion.

   Hæmolyse: IVIG -produkter kan indeholde blodgruppeantistoffer, der fungerer som hæmolysiner, belægning af røde blodlegemer og forårsager en positiv direkte antiglobulin -test og sjældent hæmolyse. Forsinket hæmolytisk anæmi kan forekomme på grund af rødcellesekvestrering og akut hæmolyse, i overensstemmelse med intravaskulær hæmolyse.

   Transfusionsrelateret akut lungeskade (Trali): Ikke-cardiogen lungeødem kan forekomme efter IVIG-administration. Trali er kendetegnet ved svær åndedrætsbesvær, lungeødem, hypoxæmi, normal venstre ventrikulær funktion og feber, der typisk forekommer 1 til 6 timer efter behandling. Patienter skal overvåges for pulmonale bivirkninger. Hvis der er mistanke om trali, skal der udføres passende tests for anti-neutrofile antistoffer i både produkt- og patientserum. Behandling inkluderer iltbehandling og ventilatorisk støtte.

   Transmissible midler: Normal humant immunoglobulin i.p. 5% stammer fra humant plasma. På grund af effektive donorscreening og fremstillingsprocesser er risikoen for transmission af virussygdom ekstremt lav. Den teoretiske risiko for Creutzfeldt-Jakob sygdom (CJD) transmission betragtes også som ekstremt fjerntliggende.

   Overvågning - Laboratorieundersøgelser: Periodisk overvågning af nyrefunktion og urinproduktion er afgørende hos patienter med øget risiko for akut nyresvigt. Nyrefunktion (inklusive serumurinstof og kreatininniveauer) skal vurderes inden den indledende infusion og med jævne mellemrum i henhold til besøgsplanen. På grund af en potentielt øget risiko for thrombose, bør baseline -blodviskositetsvurdering overvejes hos patienter med risiko for hyperviskositet, herunder dem med kryoglobulinæmi, fastende chylomicronemia/markant forhøjede triglycerider eller monoklonale gammopatier. Hvis der observeres tegn/symptomer på hæmolyse efter infusion, bør der udføres passende laboratorietest. I tilfælde af mistænkt Trali skal tests for anti-neutrofile antistoffer udføres på produktet og patientserum.

   Patientinformation: Patienter skal instrueres om straks at rapportere symptomer såsom nedsat urinproduktion, pludselig vægtøgning, væskeopbevaring, ødemer og/eller åndenød, hvilket kan indikere nyreskade.

   Graviditet - Kategori C: Reproduktionsundersøgelser hos dyr er ikke blevet udført med normal humant immunoglobulin til IV -brug. Det er også ukendt, om det kan forårsage fosterskader, når den administreres til en gravid kvinde eller påvirker reproduktionskapaciteten. Det skal kun bruges under graviditet, hvis det er absolut nødvendigt. Gravide kvinder er en del af denne undersøgelsens ekskluderingskriterier.

   Præsentation af undersøgelsesproduktet (IP) Normal humant immunoglobulin til intravenøs administration I.P. 5%, V-Immune®, fås i hætteglas på 0,5 g/10 ml, 2,5 g/50 ml og 5 g/100 ml (5% koncentration), i enkeltdosisformat til intravenøs administration.

   IP-fremstilling og mærkning V-Immune® Immunoglobulin fremstilles, pakkes og mærket af Virchow Biotech Private Limited og importeret af Onpharma Importadora ExportAdora E Distribuidora de Medicamentos LTDA i overensstemmelse med de nuværende regler. Forberedelse og mærkning af IP følger Good Manufacturing Practice (GMP) retningslinjer, og dens distribution overholder retningslinjer for god distributionspraksis (BNP). IP -etiketter vil være på portugisisk og opfylde brasilianske juridiske krav.

   Opbevarings- og brugsbetingelser for IP V-Immune® Immunoglobulin skal opbevares i et sikkert område med begrænset adgang, fortrinsvis i et låst skab, beskyttet mod lys og holdes ved en temperatur mellem 2 ° C og 8 ° C. V-Immune® må ikke fryses.

   Patientens indeslutningsprocedurer Patienter, der ikke er valgt til farmakokinetisk (PK) -analyse, skal nå frem til undersøgelsescentre 60 minutter før infusion og forblive under observation i 60 minutter efter infusionen er afsluttet for klinisk vurdering og overvågning for bivirkninger.

   For patienter, der er valgt/berettiget til PK -analyse, gælder den samme indeslutningsperiode på infusionsdage 1 til 8 og 10 til 17. På dag 9 skal disse patienter imidlertid ankomme 60 minutter før infusionen og forblive i centrum i op til 6 timer efter infusionen til indsamling af blodprøven. De skal også vende tilbage til blodtræk 24 timer, 72 timer, 7 dage, 14 dage og 21 dage efter den 9. infusion.

   Farmakokinetiske parametre

   De følgende farmakokinetiske parametre vil blive bestemt til denne undersøgelse:

   Cmax: Maksimal plasmakoncentration nået, baseret på eksperimentelle data opnået direkte fra plasmakoncentrationstidskurven.

   AUC₀-T (område under kurven): Område under plasmakoncentrationstidskurven fra tiden nul til den sidste koncentration over den nedre kvantificeringsgrænse, beregnet ved hjælp af den trapezformede regel.

   AUCINF: Område under plasmakoncentrationstidskurven fra tiden nul til uendelig (ekstrapoleret), beregnet som AUCINF = AUC₀-T + CT/KEL, hvor CT er den sidste målbare koncentration og KEL er elimineringshastigheden konstant.

   Tmax: Tid til at nå Cmax. KEL: Eliminationshastighedskonstant, estimeret ud fra hældningen af ​​den lineære regression af den naturlige logaritme i koncentration versus tid til mindst tre datapunkter over den nedre kvantificeringsgrænse.

   T½ (halveringstid): Elimination Half-Life, beregnet som LN (2)/kel. VD (Distributionsvolumen): Distributionsvolumen fra terminalfasen af ​​den farmakokinetiske kurve beregnet som dosis/(kel × aucinf).

   Prøveudtagningsplanprøver indsamles ved hjælp af 7,5 ml rør med gelseparatorer, mærket med deltagernummer, indsamlingsnummer, timepoint, infusionsnummer, produktkode (IgG) og protokolnummer. Blodprøver på 7,5 ml hver indsamles før infusionsnummer 0 (forudgående IVIG-behandling anvendt af deltageren), og før infusioner 1 til 9 af V-Immune®.Post-Infusion Pharmacokinetic prøver vil blive indsamlet efter den niende (9.) infusionsanalytiske fase i henhold til litteraturen, involverer den analytiske fase en prøveforberedelsesmetode, der er baseret på enzymatisk digestions. Dette kan foregå med reduktion og/eller alkylering efterfulgt af enzymatisk fordøjelse.

   Den citerede forberedelsesmetode sigter mod at udvikle og anvende en robust og selektiv MRM-metode (multiple reaktionsovervågning), der er i stand til at detektere en specifik Q1/Q3-ionpar, der er afledt af fordøjelsen af ​​målproteinet i dette tilfælde, Igg-Thredes indirekte bestemmer dets plasmakoncentration. I betragtning af eksistensen af ​​flere IgG -underklasser (IgG1, IgG2, IgG3 og IgG4) kan der findes specifikke peptidfragmenter i proteindatabaser og videnskabelig litteratur, der er unikke for hver underklasse. Følgende peptidsekvenser er blevet anvendt som udgangspunkt for udviklingen af ​​den bioanalytiske metode til kvantificering af total IgG og dets underklasser:

   Peptid fnwyvdgvevhnak - specifikt for IgG1 -peptid ccvecppcpappvagpsvflfppkpk - Specifik for IgG2 peptid wyvdgvevhnak - Specifik for IgG3 peptid ttppvldsdgsfflysr - specifik for Igg4 Da analysen er et endogen stof, en bioanalyalypisk sROWSFLYSR - Specifikt for IGG4 Da analysen er et endogen stof, en bianalyatisk overordnet, der kan soveroge, kan det Matrix (i dette tilfælde bovint plasma) er nødvendig. Dette surrogat vil blive brugt til at generere kalibreringskurver og kvalitetskontrolprøver behandlet på en lignende måde som de ukendte prøver fra undersøgelsesdeltagere.

   Til prøveforberedelse og LC-MS/MS-analyse kan følgende reagenser anvendes, hvis ekstraktion med forudgående reduktion og alkylering er påkrævet: ammoniumbicarbonat, 2,2,2-trifluoroethanol, DL-dithiothreitol, iodoacetamid, myresyre eller edgesyre, blandt andre. Hvis kun proteinudfældning efterfulgt af enzymatisk fordøjelse udføres, kan reagenser såsom acetone, isopropanol, perchlorsyre, acetonitril eller methanol anvendes.

   I begge tilfælde skal prøven inkuberes med MS-klasse trypsin på et minimum foreslået koncentration på 1 g/l.

   Kromatografiske metoder anvender mobile fasegradienter til at forbedre adskillelsen af ​​de forskellige peptidkæder, der kan dannes under ekstraktion. Systemet fungerer ved tryk, der er kompatibelt med UPLC, med en vandig mobilfase indeholdende 0,1% myresyre og en organisk fase bestående af methanol eller acetonitril, også med 0,1% myresyre. Anbefalede søjler inkluderer fast-core-typer såsom Waters X-Bridge C8 (3,0 × 30 mm, 3,5 um) eller Agilent Eclipse plus C18 RRHD (1,8 um, 2,1 × 100 mm).

   Påvisning af analytterne udføres ved hjælp af et tredobbelt quadrupol -massespektrometer, model API6500 fra Sciex. Metoden valideres i overensstemmelse med RDC nr. 27, dateret den 17. maj 2012, der dækker valideringsparametrene for linearitet, præcision, nøjagtighed, overførsel, matrixeffekt, selektivitet, stabilitet i biologisk matrix og løsningstabilitetskontrol eller standardbehandling: kontrolgruppen vil bestå af historiske kontroller som beskrevet i litteraturen co-interventions: ingen co-intrentioner vil være tilladt. Opfølgning i 12 måneder.

   Besøg:

   • Alle immunoglobulininfusionsmuligheder med dataindsamling - det forventes, at der vil være 17 besøg for V -Immune® -infusion i løbet af 1 år. Patienter vil blive observeret:

   • Umiddelbart før infusion;
   • Under infusion og op til 60 minutter efter;
   • 24 og 72 timer efter starten af ​​infusion af undersøgelsesproduktet - telefonisk kontakt (6).

   Laboratoriedata:

   Ved "Baseline", og inden de udførte 1., 3., 6., 9., 12. og 17. infusioner:

1. BHCG, CBC, blodplader, elektrolytter, serumglukose, urinstof, kreatinin, AST, ALT, LDH, total og delvis urin bilirubin (type 1)

Før du udførte 1., 3., 6., 9., 12. og 17. infusioner:

1. Haptoglobin, Coombs

Før alle infusioner:

1. Trough IgG -screeningsbesøg (T1 og T2)

Objektiv:

Identificer støtteberettigede patienter ved at evaluere inklusions- og ekskluderingskriterier, måle IgG -niveauer og opnå informeret samtykke.

Aktiviteter ved screening Besøg T1: Modtagelse og informeret samtykke:

Giv en detaljeret forklaring af undersøgelsen, herunder mål, procedurer, risici og fordele. Skrevet informeret samtykke (ICF/samtykke) skal opnås af kvalificeret og delegeret personale og underskrevet af efterforskeren, før undersøgelser eller screeningslaboratorier udføres.

Vurder tid siden primær immundefektdiagnose. Vurder præmedicationsbrug med tidligere IgG -infusion. Kontroller osmolaritet og IgA -indhold fra tidligere IgG. Vurder overholdelse af tidligere IgG -behandling (infusionsfrekvens og to seneste trugniveauer).

Få skriftligt informeret samtykke.

Demografisk og medicinsk historieindsamling:

Rekordalder, sex, race, vægt og BMI. Saml medicinsk historie, herunder infektioner og aktuelle medicin.

Evaluering af støtteberettigelse:

Gennemgang af inklusionskriterier (f.eks. Bekræftet diagnose, passende alder). Evaluer ekskluderingskriterier (f.eks. Autoimmun sygdom, IgG -allergi).

Fysisk og klinisk undersøgelse:

Udføre en fysisk undersøgelse. Registrer vitale tegn (RR, HR, BP, temperatur).

Prøvekollektion til laboratorietest:

Baseline IgG -niveauer:

Hvis to tidligere IgG -niveauer> 500 mg/dL inden for 90 dage, kan patienten fortsætte uden nyt screeningslaboratorium.

Hvis et tidligere IgG -niveau> 500 mg/dL inden for 30 dage, skal du fortsætte til T2 til anden test.

Hvis IgG ved T1> 700 mg/dL, kan infusion fortsætte ved T2, allerede før T2 -resultatet. Andre laboratorier pr. Protokol. Livskvalitet og symptomspørgeskemaer: Anvend SF-36 QOL-spørgeskema. Evaluer aktuelle symptomer relateret til tilstanden.

Aktiviteter ved screening Besøg T2:

Gendannelse af IgG -behandlingsadhæsion. Echeck Inkludering/ekskluderingskriterier. Gentag fysisk undersøgelse og vitaler. Indsaml den anden IgG -prøve om nødvendigt (kan forekomme samme dag som første infusion, hvis det tidligere niveau> 700 mg/dL).

Andre protokolspecifikke laboratorier. Fleksibelt vindue: Screening kan udvides (efterforskerens skøn), indtil baseline IgG> 500 mg/dL er bekræftet.

Første infusionsbesøg (I1) Mål: Bekræft støtteberettigelse og start IP -administration.

Aktiviteter: Gennemgå screeningsresultater:

Gennemgå laboratoriefund og kriterier for støtteberettigelse. Diskuter unormale resultater og status for støtteberettigelse.

Klinisk vurdering:

Opdater fysisk undersøgelse og vitale tegn. Gennemgå ændringer i sundhedsstatus. Giv symptomdagbogsinstruktioner.

Bekræftelsesbekræftelse:

Endelig bekræftelse af støtteberettigelse. Gennemgå samtidige medicin.

Labprøveindsamling:

Baseline IgG. Graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder, medmindre det er permanent sterile. Andre tests: CBC med blodplader, elektrolytter, glukose, urinstof, kreatinin, AST, ALT, LDH, urinalyse, pneumokokk og haemophilus antistof titere.

Pre-dosis IgG fra forudgående produkt. PR-dosis PK-prøver.

Første infusion af V-Immune®:

Forklar proceduren. Rekord batchnummer og udløbsdato. Administrer pr. Infusionsprotokol.

Monitor til bivirkninger (AES):

Registrer AE, infusionshastighed ved begyndelse, afbrydelser, genstarthastighed, total infusionstid, total IgG -dosis og forudgående brug.

Dataindsamling efter infusion:

Registrer AES, vitaler efter infusion (30-60 min) og generel tilstand. Rekordafladningstid.

Patientinstruktioner:

Giv vejledning efter infusion, nødinstruktioner og holdkontakt. Informer om, at opfølgningsopkald vil forekomme 24 og 72 timer. Planlæg næste besøg. Infusioner 2 til 16 (i2 til I16) Mål: Foretag infusioner hver 3. uge (± 3 dage).

Aktiviteter:

Gennemgå tidligere resultater og klinisk status:

Gennemgå tidligere laboratorier og symptomer. Opdater fysisk undersøgelse og vitaler. Gennemgå infektioner, indlæggelser, antibiotika, tid til opløsning og arbejdsdage mistet.

SF-36 ved infusioner 8 og 16.

Labopsamling:

Pre-infusion IgG til alle besøg. PR-dosis PK-prøver til infusioner 1-9. I alt 12 pk -prøver pr. Voksen; Børn kun før dosis. Infuions 3, 6*, 9, 12, 17: Graviditetstest for kvinder med fødedygtige potentiale. Andre laboratorier: CBC, elektrolytter, glukose, urinstof, kreatinin, AST, ALT, LDH, urinalyse, haptoglobin, Coombs -test.

*Infusion 6: Pneumokokk og Haemophilus antistoftitere.

V-Immune® Infusion:

Rekord batch og udløb. Administrer pr. Protokol. Overvåg og dokumenter AES og alle infusionsdetaljer som i I1.

Post-infusion:

Registrer AES, Vitals efter infusion (30-60 min), udledningstid, PK pr. Afsnit

Patientinstruktioner:

Vejledning efter infusion, holdkontakt, 24 timer/72h opfølgende opkald, næste besøg planlægning.

Fysisk undersøgelse

Udført af kvalificeret personale inkluderer:

Generelt udseende, hoved/ent, thorax, kardiovaskulær, åndedrætsværn, mave, muskuloskeletal, genitourinary, hud.

Klinisk signifikante ændringer registreres som AES. Vituationsskilte

At blive konsekvent indsamlet i samme position:

Systolisk/diastolisk BP, HR (BPM), RR (åndedræt/min), temperatur (° C). Endelig infusion (I17) og slut-af-studiebesøg

Aktiviteter:

Alvorlige infektioner pr. Patientår:

Samlet antal, type, behandling og resultater.

Infusioner med AES:

Samlede infusioner vs. nummer med AES.

Sikkerhed og AE -vurdering:

Infusionsrelaterede AE'er: Alvorlighed, varighed, resultat, årsagssammenhæng. Alvorlige AES (SAES): detaljer, handlinger, resultater.

Samlet klinisk vurdering:

Komplet fysisk undersøgelse, vitale tegn.

Livskvalitet:

SF-36, patienttilfredshed.

Behandling Adhæsion:

Bekræft månedlige infusioner, ubesvarede/forsinkede doser, årsager.

Endelig deltager debriefing:

Resumé af behandling, efter-studieopfølgningsplaner.

Procedurer for sidste besøg:

Indtjekning, kontaktopdateringer, dokumenterer AES, diskuter resultater og undersøgelseslukning. Strategier til at minimere tab til opfølgning af ubesvarede besøg og planlagte prøveafvigelser omplanlægning inden for 7 dage. Mark som "Ubesvaret/utilgængelig", hvis patienten ikke kan deltage. Kun klassificeret som tab til opfølgning, hvis ingen kontakt er mulig ved undersøgelsesafslutning på trods af alle bestræbelser.

Patientudtrækning fra undersøgelsen

Opstår hvis:

Anmodet af patienten. To på hinanden følgende eller tre samlede ubesvarede besøg. Udvikling af HBV, HCV eller HIV. SAE gør yderligere IP -dosering upassende (efterforskerens skøn). Brug af ekskluderende medicin tilbagetrækning af samtykke En deltager vil blive betragtet som "trukket samtykke", hvis de vælger at afbryde deltagelse i yderligere undersøgelsesprocedurer. Denne ret vil blive anerkendt og bekræftet gennem formularen informeret samtykke (ICF/samtykke). Når samtykke er trukket tilbage, vil der ikke blive udført yderligere undersøgelsesprocedurer, og der indsamles ingen yderligere data. Data indsamlet op til tilbagetrækning vil forblive i undersøgelsesdatabasen; Men hvis deltageren anmoder om fjernelse af deres data, vil de ikke blive brugt.

Beregning af prøvestørrelse og statistisk analyseplan. Efterforskerne vil omfatte 50 patienter for at imødekomme prøvestørrelsen, der kræves for at evaluere effektiviteten

Sikkerhed:

41 Deltagere med mindst komplette data giver os en 90% sandsynlighed for at finde en øvre grænse for det ensidige 95% konfidensinterval <0,40, forudsat at den sande observerede andel af infusioner med en eller flere midlertidigt forbundet AE er mindre end 20%. Nationale data bekræfter ovenstående forudsætning

Effektivitet:

50 deltagere er påkrævet. Hvis man antager en alvorlig infektionshastighed pr. Personår <1, ​​vil efterforskerne have en 90% magt til at afvise den ensidige H0, at den alvorlige infektionsrate ≥ 1 pr. Personår med et 1% signifikansniveau og 20% ​​tab til opfølgning. Dette antal er kompatibelt med FDA-reglen, der antyder, at den øvre grænse for 99% konfidensinterval skal være <1 alvorlig infektion pr. Personår. Undersøgere planlægger en midlertidig analyse efter 6 måneders behandling, eller når 50%af prøven nås, alt efter hvad der forekommer først, med et signifikansniveau på 0,5%, baseret på Pocock -kriteriet, for at opretholde et samlet signifikansniveau på 1%.

Farmakokinetik:

Antal patienter pr. Aldersgruppe følger EMA -anbefalinger. Der vil være 20 voksne eller unge deltagere i alderen 16 år eller ældre. Som anbefalet af EMA, indsamles trugværdier for børn, men uden en komplet farmakokinetisk kurve for at reducere byrden af ​​flere blodsamlinger for denne aldersgruppe. Deltagerne er de samme som i effektiviteten og sikkerhedsundersøgelsen.