V-imunitní: Nová imunoglobulinová terapie pro imunodeficiencienci (VIP)

Zavedení:

Imunoglobulin se používá jako léčba různých zdravotních stavů, a to nejen pro jeho schopnost bojovat proti infekci jako substituční terapii, ale také pro jeho protizánětlivé a imunomodulační účinky. Imunoglobuliny jsou primárně charakterizovány jejich funkcí protilátky s různými třídami a podtřídami, které provádějí různé role. B buňky jsou primárně odpovědné za humorální adaptivní imunitní odpověď (zprostředkované protilátkou). Imunoglobuliny, které jsou molekulami s funkcí protilátky, slouží jako receptory B buněk, ukotvené k membráně molekulárním komplexem složeným z molekul, které obě ukotvují imunoglobulin a podporují transdukci signálu do buňky. To umožňuje aktivaci B buněk a spouští signalizační kaskádu, která vede k terminální diferenciaci do plazmatických buněk nebo paměťových buněk.

Vrozené chyby imunity (primární imunodeficience- PID) představují velkou, heterogenní a rychle rostoucí skupinu genetických onemocnění, primárně (ale ne výhradně) způsobené mutacemi zárodečné linie ztráty nebo zisku v genech spojených s imunitní odpovědí. Navzdory jejich individuální vzácnosti, vrozené chyby kolektivně ovlivňují významnou část pacientů s odhadovanou globální prevalencí 1 z 1 200-2 000. Nyní zahrnují přibližně 500 známých genetických příčin, rozdělených do 10 kategorií uvedených v klasifikaci 2022 Mezinárodní unie imunologických společností (IUI), z nichž asi dvě třetiny byly identifikovány v posledním desetiletí. Jako důkaz dynamického vývoje pole bylo v posledních letech popsáno přibližně 30 nových nemocí.

Na celém světě, nejběžnější defekty mezi PID-přibližně 60%-involují narušenou produkci protilátky, přičemž selektivní nedostatek IgA a běžnou variabilní imunodeficience jsou nejvíce převládající. Nejméně 80% pacientů diagnostikovaných s nedostatkem protilátek dostává substituční terapii IgG. PID mohou být nerozpoznaný základní stav spojený s autoimunitními, alergickými a lymfoproliferativními onemocněními, a proto mohou zůstat po mnoho let nediagnostikovány. Pacienti s diagnostikovanou dysfunkcí B buněk a výsledné nedostatky protilátek vyžadují nahrazení imunoglobulinu G (IgG), což je bezpečná a účinná terapeutická možnost pro prevenci infekcí u pacientů s PID.

Intravenózní imunoglobin se používá k léčbě široké škály nemocí. Její schválené indikace však lze rozdělit do tří hlavních kategorií: primární a sekundární protilátkové nedostatky, vertikálně přenášené HIV, chronická lymfocytární leukémie (CLL), imunitní trombocytopenická purpura (ITP) a grongus-boost-hostická onemocnění. It is recommended to initiate immunoglobulin replacement therapy in all patients who meet the diagnostic criteria for IgG hypogammaglobulinemia, whether they have agammaglobulinemia, common variable immunodeficiency (CVID), or IgG subclass deficiencies with functional antibody production impairment In this protocol, investigators discuss the use of a commercially available human polyvalent Imunoglobulinový produkt pro intravenózní použití při 5% koncentraci, značkové V-MMUNE, pro léčbu vrozených chyb humorální imunity / primární imunodeficience zahrnující zhoršenou produkci imunoglobulinů třídy IgG B lymfocyty.

S ohledem na relativní nedostupnost krevních produktů, mezi nimiž jsou imunoglobuliny v nejdůležitější kategorii, je schválení nových produktů v naší zemi nanejvýš důležitý kvůli rostoucí potřebě tohoto léku-dokonce i pro dobře definované indikace, jako je hypogamaglobulinemie, jako je neuropatie, jako je neuropatie, chronická zánětlivá indikace, chronická zánětlivá indikace, Chronická zánět (CIDP) a hematologické podmínky, jako je imunitní trombocytopenická purpura. K tomuto nedostatku přispělo několik faktorů, včetně stále přísnějších bezpečnostních požadavků; obtíže při získávání vysoce kvalitní plazmy, která splňuje standardy hlavních regulačních agentur, jako jsou FDA a EMA; potřeba zlepšit výrobní procesy; Snížení počtu dárců v důsledku pandemie Covid-19; a zvýšená poptávka po IVIG na začátku pandemie, kdy byl imunoglobulin použit jako terapeutický pokus o tehdy neznámé onemocnění.

Proto dostupnost nových produktů, jako je V-imunitní produkovaná Virchow Laboratories v Indii, které jsou účinné pro léčbu jasně definovaných indikací a mají nezbytné minimální nežádoucí účinky pro profil bezpečnosti během a po klinickém použití-je nezbytné.

Vyšetřovatelé zde představují klinickou hodnocení pro regulační schválení nového imunogloblinu V-Imune® na brazilském trhu pro primární imunodeficienci.

Cíle

Cíle studie jsou:

1. Pro vyhodnocení účinnosti lidského normálního imunoglobulinového přípravy V-imune® pro pacienty s primární humorální imunodeficiencí při prevenci míry vážné bakteriální infekce za 12 měsíců ve srovnání s historickými kontrolami;
2. Pro vyhodnocení bezpečnosti lidského normálního imunoglobulinového přípravy V-Imune® s ohledem na pozorovaný podíl infuzí s jednou nebo více dočasně spojenými nežádoucími účinky u pacientů s primární humorální imunodeficiencí;

3. Pro vyhodnocení farmakokinetiky intravenózní V-Imune® u pacientů s primární humorální imunodeficiencí.

   Metody:

   Návrh studie Toto je prospektivní, fáze III, otevřená, nerandomizovaná, multicentrická studie s jednou skupinou s historickou kontrolou pro pravidelné podávání V-imunitního® intravenózní cestou.

   Nábor náboru se bude konat prostřednictvím 10 národních referenčních imunologických center specializovaných na léčbu primární imunodeficience s intravenózní imunoglobulinovou infuzí. Pacienti, kteří již dostávají pravidelnou intravenózní imunoglobulinovou terapii a splňují kritéria způsobilosti, budou vyzváni, aby se účastnili studie, a přepnuli z jejich současného produktu na vyšetřovací produkt (IP) po dobu 12 měsíců.

   Pro začlenění do VIP studie se osloví pacienty s náborem, kteří splňují kritéria pro zařazení a již dostávají léčbu IgG v zúčastněných centrech. Jakmile bude podepsán formulář informovaného souhlasu (ICF), začne účastník dostávat V-IMmune® (On-Pharma) podle protokolu studie.

   Protože se jedná o studii s jednou skupinou, nebude provedena randomizace. Oslepující vzhledem k tomu, že se jedná o studii s jednou skupinou a způsobilí pacienti jsou již léčeni dalším komerčně dostupným imunoglobulinem, který bude nahrazen V-imunitním®, oslepení se považuje za zbytečné.

   Experimentální intervence Vyšetřovací produkt (IP) je V-Imune®, normální lidský imunoglobulin I.P. 5% (5g/100 ml), vyrobené z kvalifikované lidské plazmy pro intravenózní použití. Každá lahvička obsahuje lidský imunoglobulin 50 g/l, maltóza 100 g/l a vodu pro injekci. 5% roztok lidského imunoglobulinu pro intravenózní podání i.p. je sterilní příprava normálního lidského imunoglobulinu bez pyrogenů v jednorázové formě pro intravenózní infuzi. Každých 10 ml, 50 ml a 100 ml obsahuje 0,5 g, 2,5 g a 5 g normálního lidského imunoglobulinu, a je připraven z kvalifikované lidské plazmy pomocí membránové filtrace, kombinovaných chromatografických kroků a virových inaktivačních postupů. Obsah IgA nepřesahuje 2 mg/ml. Distribuce podtřídy IgG je podobná distribuci nalezené v normálním lidském séru.

   Výrobní proces využívá plazmu shromážděnou od dárců, kteří jsou prověřeni na základě anamnézy, v souladu s pokyny pro regulační úřad. Krev je testována na povinná infekční onemocnění. Při procesu se používá pouze plazma, která testuje negativní pro HBSAG, HCV a HIV protilátky.

   Normální lidský imunoglobulin I.P. 5% (5G/100 ml) V-Imumune® bude podáváno v dávce 600 mg/kg každé 3 týdny (+/- 3 dny) intravenózní (IV) trasou při níže uvedené rychlosti infuze, po dobu 3 až 6 hodin:

   0,01 ml/kg/min 0-30 min, 0,02 ml/kg/min 31 až 45 min, 0,04 ml/kg/min 46 až 60 minut a 0,06 ml/kg/min 61 min až do konce infuze.

   Eskalace dávky eskalace dochází postupně, pokud nedojde k nepříznivým účinkům (AE). Dávka se zvyšuje pouze tehdy, pokud existuje dobrá tolerance, bez přítomnosti nežádoucích účinků. Pokud dojde k AE, musí být infuze pozastavena po dobu 20 až 30 minut. Použití Loratadinu, paracetamolu a Ondansetron bude povoleno. Výjimečně může být použit další lék ze stejné třídy za předpokladu, že je informováno studijní středisko farmakokinetiky. Jakmile se pacient zlepší, infuze je obnovena sníženou rychlostí a vrací se k počáteční rychlosti infuze. Pacient bude pozorován po dobu 60 minut po skončení infuze pro klinické hodnocení a monitorování možných nežádoucích účinků.

   Pre-medikace před medikací před infuzí vyšetřovacího produktu: Rychlá infuze 500 ml 0,9% chloridu sodného (NaCl) IV, difenhydramin 50 mg IV a hydrokortison 200 mg IV, následovaná vyšetřovacím produktem podávaným při postupném rostoucímu infuzi, jak je popsáno výše. Po infuzi by mělo 0,9% NaCl pokračovat ve 1 ml/kg/hodinu. Použití pre-medikace je standardní lékařská praxe a je považována za nezbytnou pro bezpečnost účastníků.

   Rychlá izotonická infuze fyziologického roztoku před podáním a pomalou izotonickou infuzí fyziologického roztoku, aby byla udržována žilní přístup po dobu nejméně 30 až 40 minut a při podávání těchto krevních produktů je nutná standardní praxe. Rychlý krystaloid před infuzí snižuje riziko bolesti hlavy a aseptické meningitidy po podávání a riziko tromboembolických příhod. Podávání krystaloidů po infúzi vyšetřovacího produktu snižuje riziko závažných a potenciálně život ohrožujících nežádoucích účinků v důsledku anafylaktických reakcí tím, že umožňuje rychlé podávání IV léků u potenciálně šokované pacienta, což se vyhýbá potřebě nouzového centrálního žilního přístupu.

   Shrnutí před léčbou:

   Rychlá infuze 500 ml 0,9% chloridu sodného (NaCl) IV

   Difenhydramin* 50 mg IV (dospělý); Pediatric: 1,25 mg/kg iv

   Hydrokortison ** 200 mg IV (dospělý); Pediatric: 3 mg/kg iv

   Po infuzi: 0,9% NaCl při 1 ml/kg/hodinu po dobu jedné hodiny

   Riziko tromboembolismu: Použijte nejpomalejší možnou míru infuze

   * Podávejte 30 minut před infuzí.

   ** Podávejte 30 minut až 1 hodinu před infuzí.

   U jedinců ohrožených tromboembolismem musí být míra infuze udržována co nejnižší.

   Mezi rizikové faktory tromboembolismu patří: pokročilý věk, obezita, hypertenze, diabetes mellitus, historie předchozích tromboembolických příhod, známých získaných nebo vrozených trombofilních poruch, prodloužená imobilizace, závažná hypovolemie nebo zvýšená viskozita krve.

   Intervaly léčby mezi správami by měly zůstat konstantní v průběhu studie za předpokladu, že hladiny koryta IgG zůstávají> 500 mg/l.

   Pokud se tělesná hmotnost změní o více než 5% ve srovnání s základní linií (screeningová návštěva), bude dávka upravena tak, aby byla udržována konzistentní dávkování tělesné hmotnosti Mg/kg.

   V případě klinicky významných hypotenze a/nebo anafylaktických reakcí, kromě zastavení infuze a podávání vhodné podpůrné péče (která může zahrnovat epinefrin, antihistaminika, kortikosteroidy, doplňkový kyslík a expanzi objemu), a zaznamenávání incidentu v CRF v CRF může být účastníkem staženo při studii při rozhodujícím řízení. V takových případech mohou účastníci, pokud si to přejí, úplné následné návštěvy

   Kontraindikace a preventivní opatření související s IP normálním lidským imunoglobulinem pro intravenózní podání i.p. 5% je kontraindikováno u pacientů se selektivním nedostatkem IgA.

   Pacienti mohou zaznamenat závažné reakce přecitlivělosti nebo anafylaxe v přítomnosti detekovatelných hladin IgA po infuzi normálního imunoglobulinu lidského imunoglobulinu I.P. 5%. Výskyt závažných hypersenzitivních reakcí nebo anafylaxe za takových podmínek by měl vést k posouzení alternativní terapie.

   Intravenózní roztok normálního lidského imunoglobulinu by měl být podáván pouze intravenózně.

   Další uvedená opatření týkající se použití normálního lidského imunoglobulinu i.p. 5% zahrnuje:

   Hypersenzitivita: Okamžitá přecitlivělost a anafylaktické reakce jsou vzácné, ale možné. Pokud dojde k přecitlivělosti, okamžitě zastavte infuzi a zahájí vhodnou léčbu. Léky, jako je epinefrin a antihistaminika, by měly být snadno dostupné pro okamžité léčby akutních hypersenzitivních reakcí, včetně anafylaxe.

   Renální dysfunkce: Při použití IVIG se může objevit akutní selhání ledvin, osmotická nefropatie a smrt. Zajistěte, aby pacient nebyl před podáním hypovolemického. U pacientů s rizikem dysfunkce ledvin v důsledku již existující renální nedostatečnosti nebo predispozice k akutnímu selhání ledvin (např. Diabetes mellitus, hypovolémie, obezita, použití nefrotoxických léků nebo věku> 65) by se mělo provádět při minimální míře infuze.

   Syndrom aseptické meningitidy (AMS): Zřídka se vyskytuje při léčbě IVIG. Může začít během hodin až 2 dnů po léčbě. Ukončení IVIG obvykle vede k úplnému zotavení bez následků. Častější u vysokých dávek (2 g/kg) a/nebo rychlé infuze.

   Hemolýza: Produkty IVIG mohou obsahovat protilátky krevní skupiny, které působí jako hemolysiny, potahují červené krvinky a způsobují pozitivní přímý test antiglobulinu a zřídka hemolýza. Zpožděná hemolytická anémie může nastat v důsledku sekvestrace červených buněk a akutní hemolýze, konzistentní s intravaskulární hemolýzou.

   Akutní poškození plic související s transfúzí (Trali): po podání IVIG může dojít k nekardiogennímu plicnímu edému. Trali je charakterizován těžkou respirační tísni, plicní edémem, hypoxémií, normální funkcí levé komory a horečkou, obvykle se vyskytují 1 až 6 hodin po léčbě. Pacienti by měli být sledováni z hlediska plicních nežádoucích účinků. Pokud je podezření na Trali, měly by být provedeny vhodné testy pro anti-neutrofilní protilátky v séru i pacienta. Léčba zahrnuje kyslíkovou terapii a ventilační podporu.

   Přenositelná činidla: Normální lidský imunoglobulin I.P. 5% je odvozeno z lidské plazmy. V důsledku účinného screeningu a výrobních procesů dárců je riziko přenosu virových onemocnění extrémně nízké. Teoretické riziko přenosu Creutzfeldt-Jakobovy choroby (CJD) je také považováno za extrémně vzdálené.

   Monitorování - Laboratorní testy: Periodické monitorování funkce ledvin a produkce moči je u pacientů zásadní se zvýšeným rizikem akutního selhání ledvin. Funkce ledvin (včetně hladiny sérové ​​močoviny a kreatininu) by měla být posouzena před počáteční infuzí a pravidelně podle harmonogramu návštěvy. Vzhledem k potenciálně zvýšenému riziku trombózy by mělo být u pacientů s rizikem hyperviskozity, včetně pacientů s kryoglobulinémií, zvažováno hodnocení viskozity krve, základní hodnocení viskozity krve nebo monoklonálních gammopatií. Pokud jsou po infuzi pozorovány příznaky/příznaky hemolýzy, měly by být provedeny vhodné laboratorní testy. V případě podezření na Trali by měly být provedeny testy anti-neutrofilních protilátek na séru produktu a pacienta.

   Informace o pacientech: Pacienti by měli být instruováni, aby okamžitě hlásili příznaky, jako je snížený výstup moči, náhlý přírůstek hmotnosti, retence tekutin, otoky a/nebo dušnost dechu-což může naznačovat poškození ledvin.

   Těhotenství - Kategorie C: Reprodukční studie u zvířat nebyly provedeny s normálním lidským imunoglobulinem pro použití IV. Není také známo, zda může způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě nebo ovlivnit reprodukční kapacitu. Měl by být použit během těhotenství, pouze pokud je to nezbytně nutné. Těhotné ženy jsou součástí kritéria vyloučení této studie.

   Prezentace vyšetřovacího produktu (IP) normálního lidského imunoglobulinu pro intravenózní podání i.p. 5%, V-Imune®, je k dispozici v lahvičkách 0,5 g/10 ml, 2,5 g/50 ml a 5g/100 ml (5% koncentrace) ve formátu s jednou dávkou pro intravenózní podání.

   IMUNOGLOBULIN V-IMUMUNE® IMMUNE® je vyráběn, zabalen a označen společností Virchow Biotech Private Limited a importován společností OnPharma importadora Ex Distribuidora de Medicamentos LTDA, v souladu se současnými předpisy, je vyráběn a je označen. Příprava a označování IP se řídí pokyny pro dobrou výrobní praxi (GMP) a její distribuce dodržuje pokyny pro dobrou distribuční praxi (GDP). Štítky IP budou v portugalštině a splňují brazilské právní požadavky.

   Skladování a použití podmínek imunoglobulinu IP V-Imune® musí být uloženy v bezpečné oblasti s omezeným přístupem, nejlépe v uzamčené skříni, chráněné před světlem a udržovány při teplotě mezi 2 ° C a 8 ° C. V-IMmune® nesmí být zmrazen.

   Postupy uvěznění pacienta Pacienti, kteří nebyli vybráni pro analýzu farmakokinetické (PK), musí dorazit do studijních středisek 60 minut před infuzí a zůstat pod pozorováním po dobu 60 minut po skončení infuze pro klinické hodnocení a monitorování nežádoucích účinků.

   U pacientů vybraných/způsobilých pro analýzu PK se ve stejnou dobu uvěznění vztahuje na infuzní dny 1 až 8 a 10 až 17. V den 9 však musí tito pacienti dorazit 60 minut před infuzí a zůstat ve středu až 6 hodin po infuzi pro sběr vzorku krve. Musí se také vrátit k krevnímu odebírání po 24 hodinách, 72 hodinách, 7 dnech, 14 dnech a 21 dní po 9. infuzi.

   Farmakokinetické parametry

   Pro tuto studii budou stanoveny následující farmakokinetické parametry:

   CMAX: Maximální dosažená koncentrace plazmy na základě experimentálních údajů získaných přímo z plazmatické koncentrace času.

   AUC₀-T (oblast pod křivkou): Plocha pod křivkou doby koncentrace plazmatické koncentrace od času nula do poslední koncentrace nad dolní hranici kvantifikace, vypočtená pomocí trapezoidního pravidla.

   AUCINF: Plocha pod křivkou doby koncentrace plazmatické koncentrace od času nula do nekonečna (extrapolované), vypočtená jako AUCInf = AUC₀-T + CT/KEL, kde CT je poslední měřitelnou koncentrací a Kel je konstanta eliminace.

   TMAX: Čas na dosažení CMAX. KEL: KONSTAM, KONSTRACE RAKU Eliminace, odhadovaná ze sklonu lineární regrese přirozeného logaritmu koncentrace versus čas po dobu nejméně tří datových bodů nad dolní hranici kvantifikace.

   T½ (Half-Life): Eliminační poločas, vypočtený jako ln (2)/kel. VD (Distribuční objem): Distribuční objem z terminální fáze farmakokinetické křivky, vypočtený jako dávka/(Kel × Aucinf).

   Vzorky plánu odběru vzorků budou shromažďovány pomocí 7,5 ml zkumavek s gelovými separátory, označenými číslem účastníka, čísla sběru, časovým bodem, číslem infuze, kódu produktu (IgG) a čísla protokolu. Vzorky krve 7,5 ml budou shromážděny před infuzním číslem 0 (předchozí ošetření IVIG používané účastníkem) a před infuzemi 1 až 9 V-Imune®.Post-infuzní farmakokinetické vzorky bude shromážděno po deváté (9.) infuzní analytické fázi podle trystického fáze, která zahrnuje vzorku s enzymatem na základě enzymatické fáze na základě enzymatické fáze založené na enzymatickém šíření na enzymatickém šířku. Tomu může předcházet redukce a/nebo alkylace následovaná enzymatickým trávením.

   Cílem přístupu citovaného přípravy je vyvinout a aplikovat robustní a selektivní metodu MRM (více monitorování reakce), který je schopen detekovat specifickou iontovou dvojici Q1/Q3 odvozený z trávení cílového proteinu v tomto případě, Igg-atsus nepřímo určující jeho plazmatickou koncentraci. Vzhledem k existenci více podtříd IgG (IgG1, IgG2, IgG3 a IgG4) lze specifické peptidové fragmenty nalézt v proteinových databázích a vědecké literatuře, které jsou pro každou podtřídu jedinečné. Následující peptidové sekvence byly přijaty jako výchozí bod pro vývoj bioanalytické metody pro kvantifikaci celkového IgG a jejích podtříd:

   Peptid fnwyvdgvevhnak - specifický pro IgG1 peptid ccvecppcpappvagpsvffpppkpk - specifický pro Igg2 peptid wyvdgvevhnak - specifický pro Igg3 peptid ttppvvdsdgsfflysr - specifický pro igg4, protože je endogenní metodou, pomocí surrogovaního surrogova, surrogova, který je endogenní. Je nezbytná matice (v tomto případě hovězí plazma). Tento náhradník bude použit k generování kalibračních křivek a vzorků kontroly kvality zpracované podobným způsobem jako neznámé vzorky od účastníků studie.

   Pro přípravu vzorku a analýzu LC-MS/MS lze použít následující činidla, pokud je vyžadována extrakce s předchozí redukcí a alkylací: hydrogenuhličitan amonný, 2,2,2-trifluorethanol, DL-dithioothreitol, mezi jinými kyselina formánová nebo kyselina acetová. Pokud se provádí pouze srážení proteinu následované enzymatickou trávením, mohou být použity činidla, jako je aceton, isopropanol, kyselina chlorická, acetonitril nebo methanol.

   V obou případech musí být vzorek inkubován s trypsinem stupně MS při minimální navrhované koncentraci 1 g/l.

   Chromatografické metody využívají mobilní fázové gradienty ke zlepšení separace různých peptidových řetězců, které mohou být vytvořeny během extrakce. Systém bude fungovat při tlacích kompatibilních s UPLC, s vodnou mobilní fází obsahující 0,1% kyselinu mravenčí a organickou fází sestávající z methanolu nebo acetonitrilu, také s 0,1% kyselinou mravenčí. Doporučené sloupce zahrnují typy pevných jádrů, jako jsou vody X-Bridge C8 (3,0 x 30 mm, 3,5 um) nebo Agilent Eclipse plus C18 RRHD (1,8 μm, 2,1 x 100 mm).

   Detekce analytů bude provedena pomocí trojitého kvadrupólového hmotnostního spektrometru, modelu API6500 od Sciexu. Metoda bude validována v souladu s RDC č. 27, ze dne 17. května 2012, pokrývající validační parametry linearity, přesnosti, přesnosti, přenosu, maticové efekt, selektivita, stabilita v biologické matrici a stabilita řešení nebo standardní léčba bude zahrnovat historickou kontrolu, jak je popsáno v literatuře, bude to povoleno. Sledování po dobu 12 měsíců.

   Návštěvy:

   • Všechny možnosti infuze imunoglobulinu s sběrem dat - očekává se, že během 1 roku dojde 17 návštěv infuze V -imune®. Pacienti budou pozorováni:

   • Bezprostředně před infuzí;
   • Během infuze a až 60 minut poté;
   • 24 a 72 hodin po zahájení infúze vyšetřovacího produktu - telefonicky (6).

   Laboratorní údaje:

   Na "BEASTINE" a před provedením 1., 3., 6., 9., 12. a 17. infuze:

1. BHCG, CBC, destičky, elektrolyty, sérová glukóza, močovina, kreatinin, AST, Alt, LDH, celkový a částečný moč bilirubin (typ 1)

Před provedením 1., 3., 6., 9., 12. a 17. infuze:

1. Haptoglobin, Coombs

Před všemi infuzemi:

1. Screeningové návštěvy IgG Screening (T1 a T2)

Objektivní:

Identifikujte způsobilé pacienty vyhodnocením kritérií pro zařazení a vyloučení, měřením hladin IgG a získáním informovaného souhlasu.

Činnosti při screeningu Navštivte T1: Recepce a informovaný souhlas:

Poskytněte podrobné vysvětlení studie, včetně cílů, postupů, rizik a výhod. Napsaný informovaný souhlas (ICF/Assent) musí být získán kvalifikovaným a delegovaným personálem a podepsán vyšetřovatelem před provedením jakýchkoli studií nebo screeningových laboratoří.

Posoudit čas od diagnózy primární imunodeficience. Posoudit použití předběžného použití s ​​předchozí infuzí IgG. Zkontrolujte osmolaritu a obsah IgA předchozího IgG. Posoudit dodržování předchozí léčby IgG (frekvence infuze a dvě nejnovější úrovně koryta).

Získat písemný informovaný souhlas.

Sběr údajů o demografické a anamnéze:

Rekordní věk, sex, rasa, váha a BMI. Shromažďujte anamnézu, včetně infekcí a současných léků.

Posouzení kritérií způsobilosti:

Přezkum kritéria pro zařazení (např. Potvrzená diagnóza, vhodný věk). Vyhodnotit kritéria vyloučení (např. Autoimunitní onemocnění, alergie IgG).

Fyzické a klinické vyšetření:

Proveďte fyzickou zkoušku. Zaznamenejte vitální znaky (RR, HR, BP, teplota).

Sběr vzorků pro laboratorní testy:

Základní hladiny IgG:

Pokud dvě předchozí hladiny IgG> 500 mg/dl do 90 dnů, může pacient pokračovat bez nové screeningové laboratoře.

Pokud jedna předchozí úroveň IgG> 500 mg/dl do 30 dnů, přejděte do T2 pro druhý test.

Pokud IgG na T1> 700 mg/dl může infuze probíhat v T2 ještě před výsledkem T2. Ostatní laboratoře na protokol. Dotazníky kvality života a symptomů: Použijte dotazník QOL SF-36. Posoudit současné příznaky související s podmínkou.

Aktivity při screeningu Navštivte T2:

Přehodnocení dodržování léčby IgG. Kritéria pro inkluzi/vyloučení echeck. Opakujte fyzickou zkoušku a vitály. V případě potřeby sbírejte druhý vzorek IgG (může se vyskytnout stejný den jako první infuze, pokud předchozí úroveň> 700 mg/dl).

Jiné laboratoře specifické pro protokol. Flexibilní okno: Screening lze prodloužit (uvážení vyšetřovatele), dokud nebude potvrzeno základní IgG> 500 mg/dl.

První infúzní návštěva (I1) Cíl: Potvrďte způsobilost a zahájte správu IP.

Aktivity: Výsledky kontroly screeningu:

Zkontrolujte zjištění laboratoře a kritéria způsobilosti. Diskutujte o neobvyklých výsledcích a stavu způsobilosti.

Klinické hodnocení:

Aktualizujte fyzickou zkoušku a vitální příznaky. Zkontrolujte změny zdravotního stavu. Poskytněte pokyny k deníku.

Potvrzení způsobilosti:

Konečné potvrzení způsobilosti. Zkontrolujte doprovodné léky.

Laboratorní kolekce vzorků:

Základní linie IgG. Test těhotenství u žen v plodném věku, pokud není trvale sterilní. Další testy: CBC s krevními destičkami, elektrolyty, glukózou, močovina, kreatinin, AST, ALT, LDH, analýza moči, pneumokokové a hemofilus titry protilátek.

Předdajský IgG z předchozího produktu. Předdakující vzorky PK.

První infuze V-Imune®:

Vysvětlete postup. Zaznamenejte číslo dávky a datum vypršení platnosti. Správně na infuzní protokol.

Monitorujte nežádoucí účinky (AES):

Zaznamenejte AE, míra infuze při nástupu, přerušení, rychlost restartu, celková doba infuze, celková dávka IgG a použití premedikace.

Sběr dat po infúzi:

Zaznamenejte AES, poinfúzní vitality (30-60 min) a obecný stav. Zaznamenejte čas vypouštění.

Pokyny pro pacienta:

Poskytněte pokyny po infuzi, nouzové pokyny a kontakt týmu. Informujte, že následná volání dojde po 24 a 72 hodinách. Naplánujte další návštěvu. Infuze 2 až 16 (I2 až I16) Cíl: provádět infuze každé 3 týdny (± 3 dny).

Aktivity:

Zkontrolujte předchozí výsledky a klinický stav:

Zkontrolujte předchozí laboratoře a příznaky. Aktualizujte fyzickou zkoušku a vitály. Přezkum infekcí, hospitalizace, antibiotika, čas na řešení a pracovní dny.

SF-36 při infuzích 8 a 16.

Laboratorní kolekce:

Pre-Infusion IgG pro všechny návštěvy. Předběžné dávkové vzorky PK pro infuze 1-9. Celkem 12 vzorků PK na dospělé; Děti pouze před dávkováním. Infuions 3, 6*, 9, 12, 17: těhotenský test pro ženy s plodným potenciálem. Další laboratoře: CBC, elektrolyty, glukóza, močovina, kreatinin, AST, alt, LDH, analýza moči, haptoglobin, Coombs Test.

*Infuze 6: Pneumokokové titry protilátek.

Infuze V-Imune®:

Zaznamenejte dávku a vypršení. Spravovat na protokol. Monitorujte a dokumentujte AE a všechny podrobnosti o infuzi jako v I1.

Po infuzi:

Zaznamenejte AES, pointuzní vitality (30-60 min), doba vybití, PK na sekci

Pokyny pro pacienta:

Pokyny po infuzi, kontakt týmu, následná volání 24h/72H, další plánování návštěvy.

Fyzické vyšetření

Prováděno kvalifikovaným zaměstnancem, zahrnuje:

Obecný vzhled, hlava/ONT, hrudník, kardiovaskulární, respirační, břicho, muskuloskeletální, genitourinární, kůže.

Klinicky významné změny jsou zaznamenány jako AE. Vitální příznaky

Být důsledně shromažďován ve stejné pozici:

Systolický/diastolický BP, HR (BPM), RR (dech/min), teplota (° C). Závěrečná infuze (I17) a návštěva na konci studie

Aktivity:

Závažné infekce za pacienta:

Celkový počet, typ, léčba a výsledky.

Infuze s AES:

Celkové infuze vs. číslo s AES.

Bezpečnost a hodnocení AE:

AES související s infuzí: závažnost, trvání, výsledek, kauzalita. Serious AES (SAES): Podrobnosti, akce, výsledky.

Celkové klinické hodnocení:

Kompletní fyzická zkouška, vitální příznaky.

Kvalita života:

SF-36, spokojenost pacienta.

Dodržování léčby:

Potvrďte měsíční infuze, zmeškané/zpožděné dávky, důvody.

Závěrečný účastník debriefing:

Shrnutí léčby, plány následného studia.

Postupy závěrečné návštěvy:

Check-in, kontaktujte aktualizace, dokumentují AE, diskutujte o výsledcích a uzavření studie. Strategie pro minimalizaci ztráty pro sledování zmeškaných návštěv a naplánovaných vzorkovacích odchylek do 7 dnů. Mark jako „zmeškaný/nedostupný“, pokud se pacient nemůže zúčastnit. Pouze klasifikován jako ztráta k následnému sledování, pokud není možný kontakt do konce studie navzdory veškerému úsilí.

Odběr pacienta ze studie

Dojde, pokud:

Vyžádal si pacient. Dvě po sobě jdoucí nebo tři celkové zmeškané návštěvy. Vývoj HBV, HCV nebo HIV. SAE vytváří další dávkování IP nevhodné (diskrétnost vyšetřovatele). Použití vylučujících léků Odstavení souhlasu, který účastník účastník bude považován za „stažený souhlas“, pokud se rozhodnou ukončit účast na jakýchkoli dalších studijních postupech. Toto právo bude potvrzeno a potvrzeno prostřednictvím formuláře informovaného souhlasu (formulář ICF/Assent). Jakmile bude souhlas stažen, nebudou provedeny žádné další studijní postupy a nebudou shromažďovány žádné další údaje. Data shromážděná až do bodu výběru zůstane v databázi studie; Pokud však účastník požaduje odstranění jejich údajů, nebude použito.

Výpočet velikosti vzorku a plán statistické analýzy. Vyšetřovatelé budou zahrnovat 50 pacientů, kteří budou splnit velikost vzorku potřebnou k vyhodnocení účinnosti

Bezpečnost:

41 účastníků s alespoň úplnými údaji nám poskytuje 90% pravděpodobnost nalezení horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti <0,40 za předpokladu, že skutečný pozorovaný podíl infuzí s jedním nebo více dočasně spojeným AE je méně než 20%. Národní údaje potvrzují výše uvedený předpoklad

Účinnost:

Je vyžadováno 50 účastníků. Za předpokladu vážné míry infekce na osobu <1, vyšetřovatelé budou mít 90% pravomoc odmítnout jednostrannou H0, že vážná míra infekce ≥ 1 na osobno rok, s úrovní významnosti 1% a 20% ztrátou na sledování. Toto číslo je kompatibilní s pravidlem FDA, které naznačuje, že horní hranice 99% intervalu spolehlivosti by měla být <1 vážná infekce na rok. Vyšetřovatelé plánují prozatímní analýzu po 6 měsících léčby nebo když je dosaženo 50%vzorku, podle toho, co nastane nejprve, s hladinou významnosti 0,5%, na základě kritéria Pocock, zachování celkové hladiny významnosti 1%.

Farmakokinetika:

Počet pacientů ve věkové skupině se řídí doporučeními EMA. Bude zde 20 účastníků dospělých nebo dospívajících ve věku 16 let a starší. Podle doporučení EMA budou shromažďovány hodnoty koryta pro děti, ale bez úplné farmakokinetické křivky, aby se snížila zatížení více sbírek krve pro tuto věkovou skupinu. Účastníci jsou stejní jako ve studii účinnosti a bezpečnosti.