V-免疫：免疫不全のための新規免疫グロブリン療法 (VIP)

導入：

免疫グロブリンは、補充療法としての感染と戦う能力だけでなく、抗炎症および免疫調節効果のために、さまざまな病状の治療法として使用されます。 免疫グロブリンは、主に抗体機能によって特徴付けられ、さまざまな役割を実行するさまざまなクラスとサブクラスがあります。 B細胞は主に体液性適応免疫応答（抗体媒介）の原因です。 抗体機能を備えた分子である免疫グロブリンは、B細胞の受容体として機能し、免疫グロブリンを固定し、細胞へのシグナル伝達を促進する分子で構成される分子複合体を介して膜に固定されています。 これにより、B細胞の活性化が可能になり、血漿細胞または記憶細胞への末端分化につながるシグナル伝達カスケードがトリガーされます。

免疫の先天性誤差（原発性免疫不全 - PID）は、主に免疫応答に関連する遺伝子の喪失または機能獲得生殖細胞変異によって引き起こされる（ただし排他的ではない）遺伝疾患の大規模で、不均一で急速に成長しているグループを表しています。 個々の希少性にもかかわらず、先天的なエラーはかなりの割合の患者に影響を与え、1,200〜2,000人に1人の世界的有病率が推定されています。 現在、彼らは約500の既知の遺伝的原因で構成されており、国際免疫学会（IUIS）による2022年分類にリストされている10のカテゴリに細分化されており、その約3分の2が過去10年間で特​​定されています。 現場の動的な発達の証拠として、近年、年間約30の新しい疾患が報告されています。

世界中で、PIDSに近接補助60％溶解抗体産生障害の中で最も一般的な欠陥であり、選択的IgA欠乏症と一般的な可変免疫不全が最も一般的です。 抗体欠乏症と診断された患者の少なくとも80％がIgG補充療法を受けています。 PIDは、自己免疫、アレルギー、およびリンパ増殖性疾患に関連する認識されていない根本的な状態である可能性があるため、長年にわたって診断されていない可能性があります。 B細胞機能障害と結果として生じる抗体欠乏と診断された患者は、PIDS患者の感染を予防するための安全で効果的な治療オプションである免疫グロブリンG（IgG）補充が必要です。

静脈内免疫グロビンは、広範囲の疾患を治療するために使用されます。 しかし、その承認された適応症は、原発性および二次抗体欠乏、垂直透過HIV、慢性リンパ球性白血病（CLL）、免疫血小板減少性紫斑病（ITP）、慢性炎症性炎症性脱髄性肺炎症（CIDP）、usiseminediseminesiseminediseminesiseminesiseminesiseminesiseminate inferemines emseminedise exiseminedisemess uss.siseminediseemines fussishsの3つの主要なカテゴリに分けることができます。 IgGハイガンマグロブリン血症の診断基準を満たすすべての患者で、アジャンマグロブリン血症、一般的なさまざまな免疫不全（CVID）、またはこの人事抗体生産を伴う機能性抗体産生の機能的抗体を伴うIgGサブクラスの欠陥があるかどうかにかかわらず、このプロトコルを調査している人事抗体を患っているIgGサブクラスの欠陥があるかどうかにかかわらず、免疫グロブリン補充療法を開始することをお勧めします。 Bリンパ球によるIgGクラス免疫グロブリンの障害を伴う体液性免疫 /原発性免疫不全の先天性誤差の治療のために、5％濃度での静脈内使用のための免疫グロブリン産物、ブランドV-mune。

免疫グロブリンが最も重要なカテゴリーにある血液製剤の相対的な利用不能を考慮すると、私たちの国の新製品の承認は、この薬物療法の必要性が高まっているため、低ガンマグロブリン血症などの明確な適応症、原発性または二次的であるかどうかにかかわらず、in indrome、in insyndreme、infallytoty demel epolytotyのような神経障害（CIDP）、および免疫血小板減少性紫斑病などの血液学的状態。 ますます厳しい安全要件を含む、この不足にいくつかの要因が貢献しています。 FDAやEMAなどの主要な規制機関の基準を満たす高品質のプラズマを取得することの難しさ。製造プロセスを改善する必要性。 Covid-19パンデミックによるドナー数の減少。そして、免疫グロブリンが当時知られていなかった疾患の治療試みとして使用されたパンデミックの開始時のIVIGの需要の増加。

したがって、インドのVirchow Laboratoriesが生成するV免疫のような新製品の利用可能性は、明確に定義された適応症の治療に効果的であり、臨床的使用中および後に必要な安全性プロファイルを最小限に抑える最小限の副作用を保有しています。

ここで、研究者は、プライマリ免疫不全のためのブラジル市場における新規免疫グロブリンV-Immune®の調節承認のための臨床試験を紹介します。

目的

研究の目的は次のとおりです。

1. 歴史的なコントロールと比較して12か月で深刻な細菌感染率を防ぐ際の原発性体液性免疫不全患者のヒト正常免疫グロブリン調製v-Immune®の有効性を評価する。
2. 原発性体液免疫不全患者の1つまたは複数の時間的に関連する有害事象の注入の観察された割合に関するヒト正常免疫グロブリン調製v-Immune®の安全性を評価する。

3. 原発性体液免疫不全患者の静脈内V-Immune®の薬物動態を評価する。

   方法：

   研究デザインこれは、静脈内経路を介したV-Immune®の定期的な投与のための歴史的制御を伴う、前向き、フェーズIII、オープンランダム化、非ランダム化、多施設、単一グループ研究です。

   募集計画の募集は、静脈内免疫グロブリン注入による原発性免疫不全の治療に特化した10の国家参照免疫学センターを通じて行われます。 すでに定期的な静脈内免疫グロブリン療法を受けており、適格性基準を満たしている患者は、現在の製品から調査生成物（IP）に12か月間切り替えて、研究に参加するよう招待されます。

   採用基準を満たし、すでに参加センターでIGG治療を受けている患者は、VIP研究に含めるためにアプローチされます。 インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名すると、参加者は調査プロトコルに従ってV-Immune®（On-Pharma）の受け取りを開始します。

   これは単一グループの研究であるため、ランダム化は実行されません。 これは単一グループの研究であり、適格な患者はすでにV-Immune®に置き換えられる商業的に利用可能な別の免疫グロブリンで治療されていることを考えると、盲検化は不要であるとみなされます。

   実験的介入調査生成物（IP）はV-Immune®、正常なヒト免疫グロブリンI.P. 5％（5g/100 ml）、資格のあるヒトプラズマから製造して静脈内使用。 各バイアルには、ヒト免疫グロブリン50 g/L、マルトース100 g/L、および注射用の水が含まれています。 静脈内投与のための5％ヒト免疫グロブリン溶液i.p.静脈内注入のために、単回投与形態の正常なヒト免疫グロブリンの滅菌されたピロゲンを含まない調製です。 それぞれ10 ml、50 ml、および100 mlには、それぞれ0.5 g、2.5 g、および5 gの正常なヒト免疫グロブリンが含まれており、膜ろ過、クロマトグラフィーステップの組み合わせ、およびウイルスの不活性化手順を使用して、適格なヒト血漿から調製されます。 IGA含有量は2 mg/mlを超えません。 IgGサブクラス分布は、正常なヒト血清に見られるものと似ています。

   製造プロセスは、規制当局のガイドラインに従って、病歴に基づいてスクリーニングされたドナーから収集されたプラズマを使用します。 血液は必須の感染症についてテストされています。 HBSAG、HCV、およびHIV抗体に対して陰性でテストする血漿のみがその過程で使用されます。

   正常なヒト免疫グロブリンI.P. 5％（5g/100 ml）V-Immune®は、3〜6時間の期間にわたって、以下に指定された注入速度で、静脈内（+/- 3日）を介して3週間（+/- 3日）を介して600 mg/kgの用量で投与されます。

   0.01 ml/kg/min 0-30 min、0.02 ml/kg/min 31〜45分、0.04 ml/kg/min 46〜60分、0.06 ml/kg/min 61分まで。

   有害事象（AE）が発生しない限り、線量エスカレーション線量エスカレーションは徐々に発生します。 有害事象の存在なしに、寛容が良好である場合にのみ、線量が増加します。 AEが発生した場合、注入は20〜30分間一時停止する必要があります。 ロラタジン、パラセタモール、およびオンダンセトロンの使用が許可されます。 例外的には、薬物動態学研究センターに通知されれば、同じクラスの別の薬物を使用することができます。 患者が改善すると、注入は減少して再開され、初期注入速度に戻ります。 患者は、臨床評価と潜在的な有害事象のモニタリングのために、注入が終了してから60分間観察されます。

   治験生成物の注入前の前処理前処理：500 mLの0.9％塩化ナトリウム（NaCl）IV、ジフェンヒドラミン50 mg IV、およびヒドロコルチゾン200 mg IVの急速な注入、続いて上記のように徐々に増加した浸潤率を増加させる調査生成物が続きます。 注入後、0.9％NaClを1 ml/kg/kgで継続する必要があります。 事前調達の使用は標準的な医療慣行であり、参加者の安全に必要であると考えられています。

   投与前の迅速な等張生理食塩水注入と少なくとも30〜40分間静脈アクセスを維持するための等張生理食塩水注入が遅く、これらの血液産物の投与において標準的な実践が必要です。 注入前の急速な結晶化は、投与後の頭痛や無菌性髄膜炎のリスク、および血栓塞栓性イベントのリスクを減らします。 調査生成物の注入後の結晶性投与は、潜在的にショックを受けた患者のIV薬の迅速な投与を可能にし、緊急の中央静脈へのアクセスの必要性を回避することにより、アナフィラキシー反応により、深刻かつ潜在的に生命を脅かす有害事象のリスクを減らします。

   メディケーション前の概要：

   0.9％塩化ナトリウム（NACL）IVの500 mLの急速な注入

   ジフェンヒドラミン* 50 mg IV（成人）;小児：1.25 mg/kg IV

   ヒドロコルチゾン** 200 mg IV（成人）;小児：3 mg/kg IV

   注入後：1時間/kg/kg/kgで0.9％NaCl

   血栓塞栓症のリスク：可能な限り遅い注入率を使用します

   *注入の30分前に投与します。

   **注入の30分から1時間前に投与します。

   血栓塞栓症のリスクがある個人の場合、注入率はできるだけ低く保つ必要があります。

   血栓塞栓症の危険因子には、高齢、肥満、高血圧、糖尿病、糖尿病、以前の血栓塞栓性事象の歴史、既知または先天性血栓性疾患の既知または先天性血栓症障害、長期にわたる固定化、重度の血管減少、または血液粘度の増加が含まれます。

   IgGトラフレベルが500 mg/lを> 500 mg/lのままであれば、投与間の治療間隔は研究全体で一定のままでなければなりません。

   ベースライン（スクリーニング訪問）と比較して体重が5％以上変化した場合、一貫したmg/kg体重投与量を維持するために用量が調整されます。

   臨床的に有意な低血圧および/またはアナフィラキシー反応が発生した場合、注入を停止し、適切な支持ケアを投与することに加えて（エピネフリン、抗ヒスタミン、コルチコステロイド、補足酸素、および体積の拡大を含む場合があります）、AEとしてのCRFの事件を記録することができます。 そのような場合、参加者は、必要に応じて、完全なフォローアップ訪問を行うことができます

   静脈内投与のためのIP正常なヒト免疫グロブリンに関連する禁忌と予防措置i.p. 5％は、選択的なIgA欠乏症の患者では禁忌です。

   患者は、正常なヒト免疫グロブリンi.p. 5％。 このような条件下での重度の過敏症反応またはアナフィラキシーの発生は、代替療法の検討を促すはずです。

   正常なヒト免疫グロブリンの静脈内溶液は静脈内投与のみを投与する必要があります。

   正常なヒト免疫グロブリンI.P.の使用に関する追加の予防策5％が含まれます：

   過敏症：即時の過敏症とアナフィラキシー反応はまれですが、可能です。 過敏症が発生した場合は、すぐに注入を停止し、適切な治療を開始します。 エピネフリンや抗ヒスタミン薬などの薬物は、アナフィラキシーを含む急性過敏症反応の即時治療に容易に利用できるはずです。

   腎機能障害：急性腎不全、浸透圧性腎症、および死亡は、IVIGの使用で発生する可能性があります。 患者が投与前に血液量減少しないことを確認してください。 既存の腎不全または急性腎不全の素因による腎機能障害のリスクがある患者（例えば、糖尿病、血液量血症、肥満、腎毒性薬の使用、または65歳の使用）を最小限に供給する必要があります。

   無菌性髄膜炎症候群（AMS）：IVIG治療ではめったに発生しません。 治療後数時間から2日以内に始まることがあります。 IVIGの中止は、通常、後遺症のない完全な回復につながります。 高用量（2 g/kg）および/または迅速な注入でより一般的です。

   溶血：IVIG産物には、溶血症として作用する血液型抗体が含まれている場合があり、赤血球をコーティングし、陽性の直接抗グロブリン検査とめったに溶血を引き起こします。 遅延溶血性貧血は、血管内溶血と一致する赤血球隔離と急性溶血のために発生する可能性があります。

   輸血関連の急性肺損傷（TRALI）：IVIG投与後に非核生成肺浮腫が発生する可能性があります。 TRALIは、重度の呼吸困難、肺浮腫、低酸素血症、正常な左心室機能、および発熱によって特徴付けられ、通常1〜6時間の治療後に発生します。 患者は肺の有害事象について監視する必要があります。 TRALIが疑われる場合、製品と患者の両方の血清の両方で抗Neutrophil抗体に対して適切な検査を実施する必要があります。 治療には、酸素療法と換気サポートが含まれます。

   伝染性因子：正常なヒト免疫グロブリンI.P. 5％はヒト血漿に由来します。 効果的なドナーのスクリーニングと製造プロセスにより、ウイルス性疾患の伝播のリスクは非常に低いです。 Creutzfeldt-Jakob疾患（CJD）伝播の理論的リスクも非常に遠いと考えられています。

   監視 - 臨床検査：腎機能と尿の出力の定期的な監視は、急性腎不全のリスクが高い患者では重要です。 腎機能（血清尿素およびクレアチニンレベルを含む）は、最初の注入前に、訪問スケジュールに従って定期的に評価する必要があります。 血栓症のリスクが潜在的に増加する可能性があるため、クリオグロブリン血症、キロミクロネミアを空腹時に断食する患者、トリグリセリドを著しく上昇した患者、またはモノクローナルガンモパシーを含む、ベースラインの血液粘度評価を考慮する必要があります。 溶血の兆候/症状が灌流後に観察される場合、適切なラボテストを実施する必要があります。 TRALIの疑いのある場合、抗Neutrophil抗体の検査は、製品および患者の血清で実施する必要があります。

   患者情報：患者は、尿量の減少、突然の体重増加、体液保持、浮腫、および/または息切れなどの症状を直ちに報告するように指示する必要があります。

   妊娠 - カテゴリーC：動物の生殖研究は、IV使用のために正常なヒト免疫グロブリンを使用して行われていません。 また、妊婦に投与したときに胎児の害を引き起こすのか、それとも生殖能力に影響を与えるかは不明です。 絶対に必要な場合にのみ、妊娠中に使用する必要があります。 妊娠中の女性は、この研究の除外基準の一部です。

   静脈内投与のための研究生成物（IP）正常なヒト免疫グロブリンの提示i.p. 5％、V-Immune®は、静脈内投与のための単一用量形式で、0.5g/10 ml、2.5g/50 ml、および5g/100 mL（5％濃度）のバイアルで利用できます。

   IP製造および標識V-Immune®Immunoglobulinは、Virchow Biotech Private Limitedによって製造、包装、および標識され、現在の規制に従ってOnpharma Importadora Exportadora e Distribuidora de Medicamentos Ltdaによって輸入されています。 IPの準備とラベル付けは、優れた製造業（GMP）ガイドラインに従い、その分布は優れた配布慣行（GDP）ガイドラインに準拠しています。 IPラベルはポルトガル語で行われ、ブラジルの法的要件を満たします。

   IP V-Immune®Immunoglobulinの貯蔵および使用条件は、アクセスが制限されている安全なエリア、できれば光から保護されたロックされたキャビネットに保存され、2°Cから8°Cの温度に保存する必要があります。 V-Immune®を凍結してはなりません。

   患者閉じ込め手術薬物動態（PK）分析に選択されていない患者は、注入の60分前に研究センターに到着し、臨床評価と有害事象の監視のために輸液が終了してから60分間観察下に留まり続ける必要があります。

   PK分析に選択された/対象となる患者の場合、同じ閉じ込め期間が注入日1〜8〜17日に適用されます。 ただし、9日目には、これらの患者は注入の60分前に到着し、血液サンプル採取のために注入後最大6時間後にセンターに留まらなければなりません。 また、9回目の注入後24時間72時間72時間、14日、21日後に採血のために戻る必要があります。

   薬物動態パラメーター

   この研究では、次の薬物動態パラメーターが決定されます。

   CMAX：血漿濃度時間曲線から直接得られた実験データに基づいて、最大血漿濃度に到達しました。

   Auc₀-T（曲線下の面積）：平面濃度の下部からの形質ゾイドルールを使用して計算された、時間ゼロから最後の濃度までのプラズマ濃度時間曲線の下の面積。

   aucinf：aucinf =auc₀-t + ct/kelとして計算された時刻ゼロからインフィニティまでの血漿濃度時間曲線の下の面積。

   TMAX：CMAXに到達する時間。 KEL：濃度定数は、定量化の下限を上回る少なくとも3つのデータポイントの濃度対時間と時間の線形回帰の勾配から推定されます。

   t½（半減期）：ln（2）/kelとして計算された半減期。 VD（分布の量）：用量/（Kel×aucinf）として計算された薬物動態曲線の末端相からの分布の量。

   サンプリングスケジュールサンプルは、参加者番号、コレクション番号、時点、注入番号、製品コード（IGG）、およびプロトコル番号が付いたジェルセパレータを備えた7.5 mLチューブを使用して収集されます。 それぞれ7.5 mLの血液サンプルは、注入番号0（参加者が使用する以前のIVIG治療）およびV-Immune®の注入1から9の前に収集されます。POST-Infusion Pharmacokineticサンプルは、9番目の（9番目）注入分析段階に続き、文献によると、分析期に基づいたサンプル調製方法に基づくサンプル調製方法に基づいています。 これには、還元および/またはアルキル化に続く酵素消化が先行する場合があります。

   引用された準備アプローチは、この症例の標的タンパク質の消化に由来する特定のQ1/Q3イオンペアを検出することができる堅牢で選択的なMRM（複数の反応モニタリング）方法を開発および適用することを目的としています。 複数のIgGサブクラス（IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4）の存在を考えると、特定のペプチドフラグメントは、各サブクラスに固有のタンパク質データベースと科学文献に見られます。 次のペプチド配列は、総IgGとそのサブクラスを定量化するための生体分析法の開発の出発点として採用されています。

   ペプチドfnwyvdgvevhnak- Igg1ペプチドCCVECPPCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKに特異的 - IgG2ペプチドに特異的 - IgG3ペプチドTTPPVLDSDGSFFLYSR- IgG4に特異的であり、IgG4を使用してから、分析はエンテナテン型実体を使用しています。マトリックス（この場合、ウシ血漿）が必要です。 この代理は、研究参加者の未知のサンプルと同様の方法で処理されたキャリブレーション曲線と品質制御サンプルを生成するために使用されます。

   サンプルの調製とLC-MS/MS分析のために、以前の還元とアルキル化を伴う抽出が必要な場合は、次の試薬を使用することができます：重炭酸アンモニウム、2,2,2-トリフルオロエタノール、Dl-ジチオトレイトール、ヨードアセタミド、形成酸または酢酸など。 酵素消化が続くタンパク質沈殿のみを行うと、アセトン、イソプロパノール、過塩素酸、アセトニトリル、またはメタノールなどの試薬が使用される場合があります。

   どちらの場合も、サンプルは、1 g/Lの最小推奨濃度でMSグレードトリプシンとインキュベートする必要があります。

   クロマトグラフィー法は、移動相勾配を使用して、抽出中に形成される可能性のあるさまざまなペプチド鎖の分離を改善します。 システムは、0.1％のギ酸を含む水性移動相と、0.1％ギ酸を含むメタノールまたはアセトニトリルで構成される有機相を備えたUPLCと互換性のある圧力で動作します。 推奨されるカラムには、Waters X-Bridge C8（3.0×30 mm、3.5 µm）またはAgilent Eclipse Plus C18 RRHD（1.8μm、2.1×100 mm）などのソリッドコアタイプが含まれます。

   分析物の検出は、SCIEXのトリプル四重極質量分析計であるモデルAPI6500を使用して実行されます。 この方法は、2012年5月17日付のRDC No. 27に従って検証され、線形性、精度、精度、キャリーオーバー、マトリックス効果、選択性、生物学的マトリックスの安定性、または標準処理の検証パラメーターをカバーします。 12か月間のフォローアップ。

   訪問：

   •データ収集を伴うすべての免疫グロブリン注入の機会 - 1年間にV -Immune®注入に17回の訪問が行われると予想されます。 患者が観察されます：

   • 注入の直前;
   • 注入中および最大60分後。
   • 調査製品の注入の開始から24時間および72時間 - 電話の連絡先（6）。

   実験データ：

   「ベースライン」で、そして第1、3、6、9、12、および17番目の注入を実行する前：

1。BHCG、CBC、血小板、電解質、血清グルコース、尿素、クレアチニン、AST、ALT、LDH、全尿および部分尿ビリルビン（タイプ1）

第1、3、6、9、12、および17番目の注入を行う前：

1。ハプトグロビン、クームス

すべての注入の前：

1。トラフIgGスクリーニング訪問（T1およびT2）

客観的：

包含および除外基準を評価し、IGGレベルを測定し、インフォームドコンセントを取得することにより、適格な患者を特定します。

スクリーニング時のアクティビティ訪問T1：受信とインフォームドコンセント：

目標、手順、リスク、利益など、研究の詳細な説明を提供します。書面によるインフォームドコンセント（ICF/アセント）は、資格のある人員と委任担当者によって取得され、研究手順またはスクリーニングラボが実施される前に調査官が署名する必要があります。

一次免疫不全診断以来の時間を評価します。 以前のIgG注入による前提条件の使用を評価します。 以前のIgGの浸透圧とIgA含有量を確認してください。 以前のIgG治療（注入頻度と最新の2つのトラフレベル）の順守を評価します。

書面によるインフォームドコンセントを取得します。

人口統計および病歴データ収集：

記録年齢、性別、人種、体重、およびBMI。 感染症や現在の薬を含む病歴を収集します。

適格基準評価：

包含基準を確認します（例：確認された診断、適切な年齢）。 除外基準を評価します（例：自己免疫疾患、IgGアレルギー）。

身体的および臨床検査：

身体検査を実行します。 バイタルサインを記録します（RR、HR、BP、温度）。

ラボテスト用のサンプル収集：

ベースラインIgGレベル：

90日以内に500 mg/dlを> 500 mg/dl> 2つのIgGレベルを>新しいスクリーニングラボなしで患者が進むことができます。

30日以内に1つの以前のIgGレベルを> 500 mg/dlの場合は、2回目のテストのためにT2に進みます。

T1> 700 mg/dLのIgGの場合、T2の結果が得られる前であっても、T2で注入が進行する場合があります。 プロトコルごとの他のラボ。 生活の質と症状アンケート：SF-36 QOLアンケートを適用します。 状態に関連する現在の症状を評価します。

スクリーニング時のアクティビティ訪問T2：

IgG治療の順守を再評価します。 包含/除外基準をエケックします。 身体検査とバイタルを繰り返します。 必要に応じて2番目のIgGサンプルを収集します（前のレベルを> 700 mg/dlの場合、最初の注入と同じ日に発生する場合があります）。

その他のプロトコル固有のラボ。 柔軟なウィンドウ：ベースラインIgG> 500 mg/dLが確認されるまで、スクリーニングを延長（調査員の裁量）を延長できます。

最初の注入訪問（I1）目的：適格性を確認し、IP管理を開始します。

アクティビティ：スクリーニング結果を確認してください：

ラボの調査結果と適格性基準を確認します。 異常な結果と適格性のステータスについて話し合います。

臨床評価：

身体検査とバイタルサインを更新します。 健康状態の変化を確認します。 症状の日記の指示を提供します。

資格確認：

最終的な資格確認。 付随する薬を確認します。

ラボのサンプルコレクション：

ベースラインIgG。 恒久的に不妊でない限り、出産年齢の女性の妊娠検査。 その他の検査：血小板、電解質、グルコース、尿素、クレアチニン、AST、Alt、LDH、尿検査、肺炎球菌、および造血抗体力価を含むCBC。

以前の製品からの事前投与IgG。 事前投与PKサンプル。

V-Immune®の最初の注入：

手順を説明します。 バッチ番号と有効期限を記録します。 注入プロトコルごとの管理。

有害事象の監視（AE）：

記録AE、発症時の注入率、中断、再起動率、総注入時間、総IgG用量、および前提条件の使用。

灌流後のデータ収集：

AES、灌​​流後のバイタル（30〜60分）、および一般的な状態を記録します。 放電時間を記録します。

患者の指示：

灌流後のガイダンス、緊急指示、およびチームの連絡先を提供します。 フォローアップコールは24時間および72時間で発生することを通知します。 次の訪問をスケジュールします。 注入2〜16（I2〜I16）目的：3週間ごと（±3日）に注入を行います。

アクティビティ：

以前の結果と臨床状態を確認してください。

以前のラボと症状を確認してください。 身体検査とバイタルを更新します。 感染症、入院、抗生物質、解像度までの時間、および失われた就業日を確認します。

Infusions 8および16のSF-36。

ラボコレクション：

すべての訪問に対する灌流前のIGG。 注入1〜9の前投与PKサンプル。 成人あたり合計12個のPKサンプル。子どもたちは前投与しかありません。 Infuions 3、6*、9、12、17：出産可能性のある女性の妊娠検査。 その他のラボ：CBC、電解質、グルコース、尿素、クレアチニン、AST、ALT、LDH、尿検査、ハプトグロビン、クームス​​テスト。

*注入6：肺炎球菌および造血抗体力価。

V-Immune®注入：

バッチと有効期限を記録します。 プロトコルごとの管理。 I1のように、AEとすべての注入の詳細を監視および文書化します。

灌流後：

AES、灌​​流後のバイタル（30〜60分）、放電時間、セクションあたりPKを記録する

患者の指示：

灌流後ガイダンス、チームの連絡先、24H/72Hフォローアップコール、次の訪問スケジューリング。

身体検査

資格のあるスタッフが実施するには、以下が含まれます。

一般的な外観、頭/耳鼻咽喉科、胸部、心血管、呼吸、腹部、筋骨格、泌尿生殖器、皮膚。

臨床的に重要な変更はAESとして記録されています。 バイタルサイン

同じ位置で一貫して収集される：

収縮期/拡張期BP、HR（BPM）、RR（呼吸/分）、温度（°C）。 最終注入（I17）と研究の終わりの訪問

アクティビティ：

患者年ごとの重度の感染症：

総数、タイプ、治療、および結果。

AESの注入：

AEを使用した総注入と数。

安全性とAEの評価：

注入関連AE：重症度、期間、結果、因果関係。 深刻なAES（SAE）：詳細、アクション、結果。

全体的な臨床評価：

完全な身体検査、バイタルサイン。

生活の質：

SF-36、患者の満足度。

治療順守：

毎月の注入、逃した/遅延投与、理由を確認します。

最終参加者の報告：

治療の概要、研究後のフォローアップ計画。

最終訪問手順：

チェックイン、更新に連絡し、AEを文書化し、結果について話し合い、閉鎖を学習します。 フォローアップの逃した訪問とスケジュールされたサンプル偏差への損失を最小限に抑えるための戦略は、7日以内にスケジュールを変更します。 患者が出席できない場合は「逃した/利用できない」とマークします。すべての努力にもかかわらず、勉強の終了によって接触が不可能な場合、フォローアップの損失として分類されます。

研究からの患者の離脱

次の場合に発生します

患者からの要求。 2回または3回の合計訪問を逃した。 HBV、HCV、またはHIVの開発。 SAEはさらなるIP投与を不適切にします（調査官の裁量）。 排他的な薬の使用同意の撤回参加者は、さらなる研究手順への参加を中止することを選択した場合、「撤回同意」と見なされます。 この権利は、インフォームドコンセントフォーム（ICF/アセントフォーム）を通じて認められ、確認されます。 同意が撤回されると、追加の研究手順は実行されず、それ以上のデータは収集されません。 撤退のポイントまでに収集されたデータは、調査データベースに残ります。ただし、参加者がデータの削除を要求した場合、使用されません。

サンプルサイズの計算と統計分析計画。 調査員には、有効性を評価するために必要なサンプルサイズを満たすために50人の患者が含まれます

安全性：

少なくとも完全なデータを持つ41人の参加者は、片側95％信頼区間<0.40の上限を見つける確率90％を提供します。 国家データは上記の前提を裏付けています

有効性：

50人の参加者が必要です。 1人あたりの重度の感染率が1年未満であると仮定すると、調査員は、1人年あたり1人以上の重度の感染率が1人以上の重度の感染率が、1％の有意水準と20％のフォローアップの損失を拒否する90％の力を持ちます。 この数は、99％の信頼区間の上限が一年に1件の深刻な感染症であるべきであることを示唆するFDAルールと互換性があります。 調査官は、6か月の治療後、またはサンプルの50％に達したときに最初に発生した場合、Pocock基準に基づいて0.5％の有意水準に達した場合、1％の全体的な有意水準を維持することを計画しています。

薬物動態：

年齢層あたりの患者の数は、EMAの推奨に従います。 16歳以上の成人または思春期の参加者20人がいます。 EMAが推奨しているように、この年齢層の複数の採血の負担を軽減するために、Trough値は子供に対して収集されますが、完全な薬物動態曲線はありません。 参加者は、有効性と安全研究の参加者と同じです。