V-imune: uma nova terapia de imunoglobulina para imunodeficiência (VIP)

Introdução:

A imunoglobulina é usada como tratamento para uma variedade de condições médicas, não apenas por sua capacidade de combater a infecção como terapia de reposição, mas também por seus efeitos anti-inflamatórios e imunomodulatórios. As imunoglobulinas são caracterizadas principalmente por sua função de anticorpos, com várias classes e subclasses que desempenham papéis diferentes. As células B são principalmente responsáveis ​​pela resposta imune adaptativa humoral (mediada por anticorpos). As imunoglobulinas, que são as moléculas com função de anticorpo, servem como receptores das células B, ancoradas à membrana através de um complexo molecular composto por moléculas que ancoram a imunoglobulina e promovem a transdução de sinal na célula. Isso permite a ativação das células B, desencadeando uma cascata de sinalização que leva à diferenciação terminal nas células plasmáticas ou na memória.

Os erros inatos da imunidade (imunodeficiências primários- PIDs) representam um grupo grande, heterogêneo e crescente de doenças genéticas, principalmente (mas não exclusivamente) causada por mutações na linha germinativa de perda ou ganho de função nos genes associados à resposta imune. Apesar de sua raridade individual, os erros inatos afetam coletivamente uma proporção significativa de pacientes, com uma prevalência global estimada de 1 em 1.200-2.000. Eles agora compreendem aproximadamente 500 causas genéticas conhecidas, subdivididas em 10 categorias listadas na classificação de 2022 pela União Internacional de Sociedades Imunológicas (IUIs), cerca de dois terços dos quais foram identificados na década passada. Como evidência do desenvolvimento dinâmico do campo, aproximadamente 30 novas doenças foram descritas por ano nos últimos anos.

Em todo o mundo, os defeitos mais comuns entre a produção de anticorpos prejudicados de 60%em relação a 60%, com deficiência seletiva de IgA e imunodeficiência variável comum sendo a mais prevalente. Pelo menos 80% dos pacientes diagnosticados com deficiência de anticorpos recebem terapia de reposição de IgG. Os PIDs podem ser uma condição subjacente não reconhecida associada a doenças auto -imunes, alérgicas e linfoproliferativas e, portanto, podem permanecer não diagnosticadas por muitos anos. Os pacientes diagnosticados com disfunção de células B e deficiências de anticorpos resultantes requerem substituição da imunoglobulina G (IgG), uma opção terapêutica segura e eficaz para prevenir infecções em pacientes com IPIs.

A imunoglobina intravenosa é usada para tratar uma ampla gama de doenças. No entanto, suas indicações aprovadas podem ser divididas em três categorias principais: deficiências de anticorpos primários e secundários, HIV verticalmente transmitido, leucemia linfocítica crônica (CLL), trombocitopênico de trombocitopênico imune, pura-neim-reim-reim-reimensiva (CIDP), que se rastream, o rastreio inflamatório. É recomendado iniciar a terapia de reposição de imunoglobulina em todos os pacientes que atendem aos critérios de diagnóstico para a hipogamaglobulinemia de IgG, sejam eles agammaglobulinemia, imunodeficiência de uso de imunodeficiência de uso de imunodeficiências da IgG em que a aplicações de uso de imunodeficiências da IgG de uso da produção de políticas de uso da produção de políticas sobre a produção de Antiboration, ou a subclase de IgG, ou a subclase de uso da produção de antiborpo, a produção de antiborpos funcionais com a protocol. Produto de imunoglobulina para uso intravenoso a 5% de concentração, marca VMune da marca, para o tratamento de erros inatos de imunidade humoral / imunodeficiências primárias envolvendo a produção prejudicada de imunoglobulinas da classe IgG por linfócitos B.

Considering the relative unavailability of blood products, among which immunoglobulins are in the most critical category, the approval of new products in our country is of utmost importance due to the increasing need for this medication-even for well-defined indications such as hypogammaglobulinemia, whether primary or secondary, as well as neuropathies like Guillain-Barré syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) e condições hematológicas, como purpura trombocitopênica imune. Vários fatores contribuíram para essa escassez, incluindo requisitos de segurança cada vez mais rigorosos; a dificuldade em obter plasma de alta qualidade que atenda aos padrões de grandes agências reguladoras, como o FDA e o EMA; a necessidade de melhorar os processos de fabricação; a redução no número de doadores devido à pandemia covid-19; e o aumento da demanda por IVIG no início da pandemia, quando a imunoglobulina foi usada como uma tentativa terapêutica para uma doença daquelecida.

Portanto, a disponibilidade de novos produtos, como o imune V produzido pelos laboratórios de Virchow na Índia, que são eficazes para o tratamento de indicações claramente definidas e possuem as reações mínimas adversas do perfil de segurança necessárias durante e após o uso clínico-é essencial.

Os pesquisadores apresentam aqui um ensaio clínico para aprovação regulatória de um novo imunogloblin V-Immune® no mercado brasileiro de imunodeficiência primária.

Objetivos

Os objetivos do estudo são:

1. Avaliar a eficácia da preparação de imunoglobulina normal humana V-imune® para pacientes com imunodeficiência humoral primária na prevenção da taxa de infecção bacteriana grave em 12 meses em comparação com os controles históricos;
2. Avaliar a segurança da preparação de imunoglobulina normal humana V-imune® em relação à proporção observada de infusões com um ou mais eventos adversos associados temporalmente em pacientes com imunodeficiência humoral primária;

3. Avaliar a farmacocinética do V-Immune® intravenosa em pacientes com imunodeficiência humoral primária.

   Métodos:

   Desenho do estudo Este é um estudo prospectivo, fase III, aberto, não randomizado, multicêntrico, com um controle histórico para a administração regular de V-Immune® através da rota intravenosa.

   O recrutamento do plano de recrutamento ocorrerá através de 10 centros de imunologia de referência nacional especializados no tratamento da imunodeficiência primária com infusão intravenosa de imunoglobulina. Pacientes que já estão recebendo terapia com imunoglobulina intravenosa regulares e atendem aos critérios de elegibilidade serão convidados a participar do estudo, mudando de seu produto atual para o produto de investigação (IP) por uma duração de 12 meses.

   Abordando os pacientes que atendem aos critérios de inclusão e já estão recebendo tratamento com IgG nos centros participantes serão abordados para inclusão no estudo VIP. Depois que o Formulário de Consentimento Informado (ICF) for assinado, o participante começará a receber V-Immune® (On-Pharma) conforme o protocolo do estudo.

   Como este é um estudo de grupo único, a randomização não será realizada. O cego, uma vez que este é um estudo de grupo único e os pacientes elegíveis já estão sendo tratados com outra imunoglobulina disponível comercialmente, que será substituída pelo V-Immune®, o cegamento é considerado desnecessário.

   Intervenção Experimental O Produto Investigacional (IP) é V-Immune®, imunoglobulina humana normal I.P. 5% (5g/100 ml), fabricados a partir de plasma humano qualificado para uso intravenoso. Cada frasco contém imunoglobulina humana 50 g/L, maltose 100 g/L e água para injeção. A solução de imunoglobulina humana de 5% para administração intravenosa i.p. é uma preparação estéril e livre de pirogênio da imunoglobulina humana normal em uma forma única para infusão intravenosa. Cada 10 ml, 50 ml e 100 ml contém 0,5 g, 2,5 g e 5 g de imunoglobulina humana normal, respectivamente, e é preparada a partir de plasma humano qualificado usando filtração da membrana, etapas cromatográficas combinadas e procedimentos de inativação viral. O conteúdo de IgA não excede 2 mg/ml. A distribuição da subclasse IgG é semelhante à encontrada no soro humano normal.

   O processo de fabricação usa o plasma coletado de doadores que são rastreados com base no histórico médico, de acordo com as diretrizes da autoridade regulatória. O sangue é testado para doenças infecciosas obrigatórias. Somente o plasma que testa negativo para anticorpos HBSAG, HCV e HIV é usado no processo.

   Imunoglobulina humana normal i.p. 5% (5g/100 ml) V-imune® serão administrados na dose de 600 mg/kg a cada 3 semanas (+/- 3 dias) via rota intravenosa (iv) na taxa de infusão especificada abaixo, durante uma duração de 3 a 6 horas:

   0,01 ml/kg/min 0-30 min, 0,02 ml/kg/min 31 a 45 min, 0,04 ml/kg/min 46 a 60 min e 0,06 ml/kg/min 61 min até o final da infusão.

   A escalada da dose de escalada da dose ocorre gradualmente, a menos que ocorram eventos adversos (EAs). A dose é aumentada apenas se houver boa tolerância, sem a presença de eventos adversos. Se ocorrer um EA, a infusão deve ser interrompida por 20 a 30 minutos. O uso de loratadina, paracetamol e ondansetron será permitido. Excepcionalmente, outro medicamento da mesma classe pode ser usado, desde que o Centro de Estudo de Farmacocinética seja informado. Depois que o paciente melhora, a infusão é retomada a uma taxa reduzida, retornando à velocidade inicial da infusão. O paciente será observado por 60 minutos após o término da infusão para avaliação clínica e monitoramento de possíveis eventos adversos.

   A pré-medicação pré-medicação antes da infusão do produto investigacional: infusão rápida de 500 ml de cloreto de sódio a 0,9% (NaCl) IV, difenidramina 50 mg IV e hidrocortisona 200 mg IV, seguido pelo produto investigacional administrado em aumentos progressivamente de infusão, conforme descrito acima. Após a infusão, a NaCl a 0,9% deve ser continuada a 1 ml/kg/hora. O uso da pré-medicação é a prática médica padrão e é considerada necessária para a segurança dos participantes.

   Infusão salina isotônica rápida antes da administração e infusão de solução salina isotônica lenta para manter o acesso venoso por pelo menos 30 a 40 minutos são necessários e a prática padrão na administração desses produtos sanguíneos. O cristalóide rápido antes da infusão reduz o risco de dores de cabeça e meningite asséptica após a administração, bem como o risco de eventos tromboembólicos. A administração de cristalóides após a infusão de produto investigacional reduz o risco de eventos adversos graves e potencialmente com risco de vida devido a reações anafiláticas, permitindo a administração rápida de medicamentos intravenosos em um paciente potencialmente chocado, evitando a necessidade de acesso venoso central de emergência.

   Resumo da pré-medicação:

   Infusão rápida de 500 ml de cloreto de sódio a 0,9% (NaCl) IV

   Difenidramina* 50 mg IV (adulto); Pediátrico: 1,25 mg/kg IV

   Hidrocortisona ** 200 mg IV (adulto); Pediátrico: 3 mg/kg IV

   Após a infusão: NaCl a 0,9% a 1 ml/kg/hora por uma hora

   Risco de tromboembolismo: use a taxa de infusão mais lenta possível

   * Administre 30 minutos antes da infusão.

   ** Administre 30 minutos a 1 hora antes da infusão.

   Para indivíduos em risco de tromboembolismo, a taxa de infusão deve ser mantida o mais baixa possível.

   Os fatores de risco de tromboembolismo incluem: idade avançada, obesidade, hipertensão, diabetes mellitus, história de eventos tromboembólicos anteriores, distúrbios trombofílicos adquiridos ou congênitos conhecidos, imobilização prolongada, hipovolemia grave ou aumento da viscosidade do sangue.

   Os intervalos de tratamento entre as administrações devem permanecer constantes ao longo do estudo, desde que os níveis da calha da IgG permaneçam> 500 mg/L.

   Se o peso corporal mudar mais de 5% em comparação com a linha de base (visita à triagem), a dose será ajustada para manter uma dose consistente de MG/kg de peso corporal.

   No caso de hipotensão clinicamente significativa e/ou reações anafiláticas, além de interromper a infusão e administrar cuidados de suporte apropriados (que podem incluir epinefrina, anti -histamínicos, corticosteróides, oxigênio suplementar e expansão de volume) e o estudo do incidente na CRF como um AE, o participante pode ser o participante. Nesses casos, os participantes podem, se quiserem, as visitas completas de acompanhamento

   Contra -indicações e precauções relacionadas à imunoglobulina humana normal de IP para administração intravenosa i.p. 5% é contra -indicado em pacientes com deficiência seletiva de IgA.

   Os pacientes podem sofrer reações graves de hipersensibilidade ou anafilaxia na presença de níveis detectáveis ​​de IgA após a infusão de imunoglobulina humana normal i.p. 5%. A ocorrência de reações graves de hipersensibilidade ou anafilaxia nessas condições deve levar a consideração da terapia alternativa.

   A solução intravenosa da imunoglobulina humana normal deve ser administrada apenas por via intravenosa.

   Precauções listadas adicionais em relação ao uso da imunoglobulina humana normal i.p. 5% incluem:

   Hipersensibilidade: hipersensibilidade imediata e reações anafiláticas são raras, mas possíveis. Se ocorrer hipersensibilidade, interrompa imediatamente a infusão e inicie o tratamento apropriado. Medicamentos como epinefrina e anti -histamínicos devem estar prontamente disponíveis para o tratamento imediato de reações agudas de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia.

   Disfunção renal: insuficiência renal aguda, nefropatia osmótica e morte podem ocorrer com o uso de IVIG. Garanta que o paciente não seja hipovolêmico antes da administração. Em pacientes em risco de disfunção renal devido à insuficiência renal preexistente ou predisposição à insuficiência renal aguda (por exemplo, diabetes mellitus, hipovolemia, obesidade, uso de medicamentos nefrotóxicos ou idade> 65), o IVIG deve ser administrado na taxa de infusão mínima.

   Síndrome da meningite asséptica (AMS): raramente ocorre com o tratamento com IVIG. Pode começar em poucas horas a 2 dias após o tratamento. A descontinuação da IVIG geralmente leva à recuperação total sem sequelas. Mais comum com doses altas (2 g/kg) e/ou infusão rápida.

   Hemólise: Os produtos IVIG podem conter anticorpos do grupo sanguíneo que atuam como hemolisinas, revestindo glóbulos vermelhos e causando um teste de antiglobulina direta positiva e, raramente, hemólise. A anemia hemolítica tardia pode ocorrer devido ao seqüestro de glóbulos vermelhos e hemólise aguda, consistente com a hemólise intravascular.

   Lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão (trali): o edema pulmonar não cardiogênico pode ocorrer após a administração de IVIG. O trali é caracterizado por desconforto respiratório grave, edema pulmonar, hipoxemia, função ventricular esquerda normal e febre, geralmente ocorrendo 1 a 6 horas após o tratamento. Os pacientes devem ser monitorados quanto a eventos adversos pulmonares. Se houver suspeita de trali, os testes apropriados devem ser conduzidos para anticorpos anti-neutrófilos no soro do produto e do paciente. O tratamento inclui o oxigenoterapia e o apoio ventilatório.

   Agentes transmissíveis: imunoglobulina humana normal i.p. 5% são derivados do plasma humano. Devido ao eficaz dos processos de triagem e fabricação de doadores, o risco de transmissão de doenças virais é extremamente baixo. O risco teórico da transmissão da doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) também é considerado extremamente remoto.

   Monitoramento - Testes de laboratório: O monitoramento periódico da função renal e da produção de urina é crucial em pacientes com risco aumentado de insuficiência renal aguda. A função renal (incluindo a uréia sérica e os níveis de creatinina) deve ser avaliada antes da infusão inicial e periodicamente conforme o cronograma da visita. Devido a um risco potencialmente aumentado de trombose, a avaliação da viscosidade do sangue basal deve ser considerada em pacientes em risco de hiperviscosidade, incluindo aqueles com crioglobulinemia, quilomiconemia em jejum/triglicerídeos acentuadamente elevados ou gammopatias monoclonais. Se os sinais/sintomas da hemólise forem observados pós-infusão, os testes de laboratório apropriados devem ser realizados. Nos casos de suspeita de trali, os testes de anticorpos anti-neutrófilos devem ser realizados no produto e no soro do paciente.

   Informação do paciente: Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente sintomas como diminuição da produção de urina, ganho repentino de peso, retenção de líquidos, edema e/ou falta de respiração que podem indicar lesão renal.

   Gravidez - Categoria C: Os estudos de reprodução em animais não foram conduzidos com imunoglobulina humana normal para uso IV. Também não se sabe se pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida ou afetar a capacidade reprodutiva. Deve ser usado durante a gravidez apenas se for absolutamente necessário. As mulheres grávidas fazem parte dos critérios de exclusão deste estudo.

   Apresentação do Produto Investigacional (IP) imunoglobulina humana normal para administração intravenosa i.p. 5%, V-imune®, está disponível em frascos de 0,5g/10 mL, 2,5g/50 mL e 5g/100 ml (concentração de 5%), em formato de dose única para administração intravenosa.

   A imunoglobulina IP Manufacturing and Rotining V-Immune® é fabricada, embalada e rotulada pela Virchow Biotech Private Limited e importada pela Onpharma Importadora Exportadore E Distribuidora de Medicamentos Ltda, de acordo com os regulamentos atuais. A preparação e rotulagem do IP segue as diretrizes de boas práticas de fabricação (GMP) e sua distribuição adere às diretrizes de boas práticas de distribuição (PIB). Os rótulos de IP estarão em português e atenderão aos requisitos legais brasileiros.

   As condições de armazenamento e uso da imunoglobulina IP V-imune® devem ser armazenadas em uma área segura com acesso limitado, de preferência em um gabinete travado, protegido da luz e mantido a uma temperatura entre 2 ° C e 8 ° C. V-imune® não deve ser congelado.

   Procedimentos de confinamento do paciente Os pacientes não selecionados para análise farmacocinética (PK) devem chegar aos centros de estudo 60 minutos antes da infusão e permanecer sob observação por 60 minutos após o término da infusão para avaliação clínica e monitoramento para eventos adversos.

   Para os pacientes selecionados/elegíveis para análise de PK, o mesmo período de confinamento será aplicado nos dias de infusão 1 a 8 e 10 a 17. No entanto, no dia 9, esses pacientes devem chegar 60 minutos antes da infusão e permanecer no centro por até 6 horas após a infusão de coleta de amostras de sangue. Eles também devem voltar para o sangue de 24 horas, 72 horas, 7 dias, 14 dias e 21 dias após a 9ª infusão.

   Parâmetros farmacocinéticos

   Os seguintes parâmetros farmacocinéticos serão determinados para este estudo:

   CMAX: A concentração plasmática máxima atingida, com base em dados experimentais obtidos diretamente da curva de tempo de concentração plasmática.

   AUC₀-T (área sob a curva): área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo zero até a última concentração acima do limite inferior de quantificação, calculado usando a regra trapezoidal.

   AUCINF: Área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo zero ao infinito (extrapolado), calculado como AUCINF = AUC₀-T + CT/KEL, onde a TC é a última concentração mensurável e Kel é a constante da taxa de eliminação.

   TMAX: Hora de chegar ao CMAX. KEL: Constante da taxa de eliminação, estimada a partir da inclinação da regressão linear do logaritmo natural de concentração versus tempo para pelo menos três pontos de dados acima do limite inferior da quantificação.

   T½ (meia-vida): Eliminação meia-vida, calculada como LN (2)/Kel. VD (volume de distribuição): volume de distribuição da fase terminal da curva farmacocinética, calculada como dose/(KEL × AUCINF).

   As amostras de programação de amostragem serão coletadas usando tubos de 7,5 ml com separadores de gel, rotulados com número do participante, número da coleta, ponto de tempo, número de infusão, código do produto (IgG) e número do protocolo. As amostras de sangue de 7,5 mL serão coletadas antes da infusão número 0 (tratamento anterior de IVIG usado pelo participante) e antes das infusões 1 a 9 de V-imune®. Amostras farmacocinéticas de infusão de post serão coletadas após a nona (9ª) etapa analítica de infusão de acordo com a literatura, a fase analítica envolve uma amostra de um método de preparação para o método de preparação para o método de método de mestrado em um método de infusão. Isso pode ser precedido por redução e/ou alquilação seguida de digestão enzimática.

   A abordagem de preparação citada visa desenvolver e aplicar um método robusto e seletivo de MRM (monitoramento de reação múltipla), capaz de detectar um par específico de íons Q1/Q3 derivado da digestão da proteína alvo neste caso, determinando indiretamente a concentração plasmática. Dada a existência de múltiplas subclasses de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4), fragmentos de peptídeos específicos podem ser encontrados em bancos de dados de proteínas e literatura científica exclusivos para cada subclasse. As seguintes sequências peptídicas foram adotadas como ponto de partida para o desenvolvimento do método bioanalítico para quantificar a IgG total e suas subclasses:

   Peptídeo fnwyvdgvevHnak - específico para peptídeo IgG1 ccvecppppppvagpsvflfppkpk - específico para peptídeo IgG2 wyvdgvevhnak - específico para o peptídeo IgG3 (o peptídeo de IgG3 (o mesmo, o meio -fato de IgG3, o meio -índio, o meio -fato de IgG3, o meio -fato, o meio -fato de IgG3, o meio -fato, o tipo de meio de base, o que é o meio -índio, o meio -fato de IgG3, o meio -fato, o meio -fato, o que é o meio -índio, o tipo de meio de base, o que é um doscrâncas, o que é um doscrâncas de IgG3, o que é um doscrâncas de IgG3, o que é um doscrâncas de mets. caso, plasma bovino) é necessário. Esse substituto será usado para gerar curvas de calibração e amostras de controle de qualidade processadas de maneira semelhante às amostras desconhecidas dos participantes do estudo.

   Para a preparação da amostra e a análise LC-MS/MS, os seguintes reagentes podem ser usados ​​se a extração com redução prévia e alquilação for necessária: bicarbonato de amônio, 2,2,2-trifluoroetanol, ditiotreitol dl-dithreitol, iodoacetamida, ácido fórmico ou ácido acético, entre outros. Se apenas a precipitação da proteína seguida pela digestão enzimática for realizada, poderão ser utilizados reagentes como acetona, isopropanol, ácido perclórico, acetonitrila ou metanol.

   Nos dois casos, a amostra deve ser incubada com tripsina no grau de EM a uma concentração mínima sugerida de 1 g/L.

   Os métodos cromatográficos empregarão gradientes de fase móvel para melhorar a separação das várias cadeias peptídicas que podem ser formadas durante a extração. O sistema operará em pressões compatíveis com UPLC, com uma fase móvel aquosa contendo ácido fórmico a 0,1% e uma fase orgânica que consiste em metanol ou acetonitrila, também com ácido fórmico a 0,1%. As colunas recomendadas incluem tipos de núcleo sólido, como Waters X-Bridge C8 (3,0 × 30 mm, 3,5 µm) ou Eclipse Agilent Plus C18 RRHD (1,8 μM, 2,1 × 100 mm).

   A detecção dos analitos será realizada usando um espectrômetro de massa triplo quadrupolo, modelo API6500 do SCIEX. O método será validado de acordo com o RDC nº 27, de 17 de maio de 2012, cobrindo os parâmetros de validação da linearidade, precisão, precisão, transferência, efeito matricial, seletividade, estabilidade na matriz biológica e controle de estabilidade ou tratamento padrão: o grupo de controle consistirá nos controle histórico descrito na literatura. Acompanhamento por 12 meses.

   Visitas:

   • Todas as oportunidades de infusão de imunoglobulina com coleta de dados - prevê -se que haja 17 visitas para a infusão de V -imune® durante 1 ano. Os pacientes serão observados:

   • Imediatamente antes da infusão;
   • Durante a infusão e até 60 minutos depois;
   • 24 e 72 horas após o início da infusão do produto investigacional - por contato telefônico (6).

   Dados de laboratório:

   Na "linha de base" e antes de realizar 1º, 3, 6, 9, 12 e 17 de infusões:

1. BHCG, CBC, plaquetas, eletrólitos, glicose sérica, uréia, creatinina, ast, alt, ldh, urina total e parcial bilirrubina (tipo 1)

Antes de realizar 1º, 3, 6, 9º, 12 e 17 de infusões:

1. Haptoglobina, Coombs

Antes de todas as infusões:

1. Visitas de triagem de IgG de calha (T1 e T2)

Objetivo:

Identifique pacientes elegíveis, avaliando os critérios de inclusão e exclusão, medindo os níveis de IgG e obtendo o consentimento informado.

Atividades na triagem Visita T1: Recepção e consentimento informado:

Forneça uma explicação detalhada do estudo, incluindo objetivos, procedimentos, riscos e benefícios. O consentimento informado escrito (ICF/consentimento) deve ser obtido por pessoal qualificado e delegado e assinado pelo investigador antes que qualquer procedimento de estudo ou laboratórios de triagem sejam conduzidos.

Avalie o tempo desde o diagnóstico de imunodeficiência primária. Avalie o uso de pré -medicação com infusão anterior de IgG. Verifique o conteúdo de osmolaridade e IgA da IgG anterior. Avalie a adesão ao tratamento anterior da IgG (frequência de infusão e dois níveis mais recentes de valas).

Obter consentimento informado por escrito.

Coleta de dados demográficos e médicos:

Recorde idade, sexo, raça, peso e IMC. Colete histórico médico, incluindo infecções e medicamentos atuais.

Avaliação de Critérios de Elegibilidade:

Critérios de inclusão de revisão (por exemplo, diagnóstico confirmado, idade apropriada). Avalie os critérios de exclusão (por exemplo, doença auto -imune, alergia à IgG).

Exame físico e clínico:

Realizar um exame físico. Registre sinais vitais (RR, HR, BP, temperatura).

Coleção de amostras para testes de laboratório:

Níveis de IgG da linha de base:

Se dois níveis anteriores de IgG> 500 mg/dL dentro de 90 dias, o paciente poderá prosseguir sem o novo laboratório de triagem.

Se um nível de IgG anterior> 500 mg/dL em 30 dias, prossiga para T2 para o segundo teste.

Se IgG a T1> 700 mg/dL, a infusão poderá prosseguir em T2 mesmo antes do resultado do T2. Outros laboratórios por protocolo. Questionários de qualidade de vida e sintomas: aplique o questionário SF-36 QV. Avalie os sintomas atuais relacionados à condição.

Atividades na triagem Visite T2:

Reavaliar a adesão ao tratamento com IgG. Critérios de inclusão/exclusão de Echeck. Repita o exame físico e os vitais. Colete a segunda amostra de IgG, se necessário (pode ocorrer no mesmo dia que a primeira infusão se nível anterior> 700 mg/dl).

Outros laboratórios específicos do protocolo. Janela flexível: a triagem pode ser estendida (critério do investigador) até que a IgG da linha de base> 500 mg/dL seja confirmada.

Primeira Infusão Visita (I1) Objetivo: Confirme a elegibilidade e inicie a administração de IP.

Atividades: Revise os resultados da triagem:

Revise as descobertas do laboratório e os critérios de elegibilidade. Discuta resultados anormais e status de elegibilidade.

Avaliação Clínica:

Atualize o exame físico e os sinais vitais. Revise as mudanças no estado de saúde. Forneça instruções do diário dos sintomas.

Confirmação de elegibilidade:

Confirmação final de elegibilidade. Revise os medicamentos concomitantes.

Coleção de amostras de laboratório:

IgG de linha de base. Teste de gravidez para mulheres em idade fértil, a menos que seja permanentemente estéril. Outros testes: CBC com plaquetas, eletrólitos, glicose, uréia, creatinina, AST, ALT, LDH, urinysisis, títulos de anticorpos pneumocócicos e haemophilus.

IgG pré-dose do produto anterior. Amostras de PK pré-dose.

Primeira infusão de V-Immune®:

Explique procedimento. Registre o número do lote e a data de validade. Administre protocolo de infusão.

Monitore para eventos adversos (AES):

Registre AE, taxa de infusão no início, interrupções, taxa de reinicialização, tempo total de infusão, dose total de IgG e uso de premedicação.

Coleta de dados pós-infusão:

Registre EAs, vitais pós-infusão (30-60 min) e condição geral. Tempo de descarga recorde.

Instruções do paciente:

Forneça orientação pós-infusão, instruções de emergência e contato da equipe. Informe que as chamadas de acompanhamento ocorrerão às 24 e 72 horas. Agende a próxima visita. Infusões 2 a 16 (i2 a i16) Objetivo: conduza infusões a cada 3 semanas (± 3 dias).

Atividades:

Revise os resultados anteriores e o status clínico:

Revise os laboratórios e sintomas anteriores. Atualizar exame físico e vitais. Revise infecções, hospitalizações, antibióticos, tempo de resolução e dias de trabalho perdidos.

SF-36 nas infusões 8 e 16.

Coleção de laboratório:

IgG pré-infusão para todas as visitas. Amostras de PK pré-dose para infusões 1-9. Total 12 amostras de PK por adulto; crianças apenas pré-dose. Infuões 3, 6*, 9, 12, 17: teste de gravidez para mulheres de potencial de gravidez. Outros laboratórios: CBC, eletrólitos, glicose, uréia, creatinina, AST, ALT, LDH, urina, teste de haptoglobina, Coombs.

*Infusão 6: títulos de anticorpos pneumocócicos e Haemophilus.

Infusão V-Imune®:

Registre lote e expiração. Administrar por protocolo. Monitore e documente AES e todos os detalhes da infusão, como no I1.

Pós-infusão:

Registre AES, vitais pós-infusão (30-60 min), tempo de descarga, PK por seção

Instruções do paciente:

Orientação pós-infusão, contato da equipe, chamadas de acompanhamento 24h/72H, programação da próxima visita.

Exame físico

Conduzido pela equipe qualificada, inclui:

Aparência geral, cabeça/ent, tórax, cardiovascular, respiratório, abdômen, musculoesquelético, geniturinário, pele.

Alterações clinicamente significativas são registradas como AES. Sinais vitais

Para ser consistentemente coletado na mesma posição:

BP sistólica/diastólica, HR (BPM), RR (respirações/min), temperatura (° C). Infusão final (I17) e visita de final de estudo

Atividades:

Infecções graves por ano de paciente:

Número total, tipo, tratamento e resultados.

Infusões com AES:

Infusões totais vs. número com AES.

Avaliação de segurança e AE:

EAs relacionados à infusão: gravidade, duração, resultado, causalidade. EAs graves (SAEs): detalhes, ações, resultados.

Avaliação clínica geral:

Exame físico completo, sinais vitais.

Qualidade de vida:

SF-36, satisfação do paciente.

Aderência do tratamento:

Confirme infusões mensais, doses perdidas/atrasadas, razões.

Debriefing final dos participantes:

Resumo do tratamento, planos de acompanhamento pós-estudo.

Procedimentos de visita final:

Verifique, entre em contato com as atualizações, documente os AES, discuta os resultados e o fechamento do estudo. Estratégias para minimizar a perda para acompanhamento de visitas perdidas e desvios de amostra programados reagendam dentro de 7 dias. Marque como "perdido/indisponível" se o paciente não puder comparecer. Somente classificada como perda para acompanhar se nenhum contato for possível até o final do estudo, apesar de todos os esforços.

Retirada do paciente do estudo

Ocorre se:

Solicitado pelo paciente. Duas visitas consecutivas ou três no total. Desenvolvimento de HBV, HCV ou HIV. SAE Fazendo a dosagem de IP adicional inapropriada (Discrrição do Investigador). Uso da retirada de consentimento de medicamentos excludentes que um participante será considerado como tendo "consentimento retirado" se optar por interromper a participação em outros procedimentos de estudo. Esse direito será reconhecido e confirmado através do Formulário de Consentimento Informado (Formulário de Consent/Consent). Depois que o consentimento for retirado, nenhum procedimento de estudo adicional será realizado e nenhum mais dados será coletado. Os dados coletados até o ponto de retirada permanecerão no banco de dados de estudo; No entanto, se o participante solicitar a remoção de seus dados, ele não será usado.

Plano de cálculo do tamanho da amostra e análise estatística. Os pesquisadores incluirão 50 pacientes para atender ao tamanho da amostra necessário para avaliar a eficácia

Segurança:

41 Os participantes com dados pelo menos completos nos fornecem uma probabilidade de 90% de encontrar um limite superior do intervalo de confiança de 95% de 95% <0,40, assumindo que a verdadeira proporção observada de infusões com um ou mais AE temporalmente associada seja inferior a 20%. Dados nacionais corroboram a premissa acima

Eficácia:

50 participantes são necessários. Assumindo uma taxa de infecção grave por pessoa-ano <1, os pesquisadores terão um poder de 90% para rejeitar o H0 unilateral de que a taxa de infecção grave ≥ 1 por pessoa-ano, com um nível de significância de 1% e 20% de perda para acompanhamento. Esse número é compatível com a regra da FDA que sugere que o limite superior do intervalo de confiança de 99% deve ser <1 infecção grave por pessoa-ano. Os pesquisadores planejam uma análise intermediária após 6 meses de tratamento ou quando 50%da amostra é atingida, o que ocorrer primeiro, com um nível de significância de 0,5%, com base no critério do POCOCK, para manter um nível de significância geral de 1%.

Farmacocinética:

O número de pacientes por faixa etária segue as recomendações da EMA. Haverá 20 participantes adultos ou adolescentes com 16 anos ou mais. Conforme recomendado pela EMA, os valores da calha serão coletados para crianças, mas sem uma curva farmacocinética completa, a fim de reduzir a carga de várias coleções de sangue para essa faixa etária. Os participantes são os mesmos do estudo de eficácia e segurança.