V-immun: En ny immunoglobulinbehandling for immunsvikt (VIP)

Introduksjon:

Immunoglobulin brukes som en behandling for en rekke medisinske tilstander, ikke bare for dens evne til å bekjempe infeksjon som erstatningsterapi, men også for dens betennelsesdempende og immunmodulerende effekter. Immunoglobuliner er først og fremst preget av deres antistofffunksjon, med forskjellige klasser og underklasser som utfører forskjellige roller. B-celler er primært ansvarlige for den humorale adaptive immunresponsen (antistoff-mediert). Immunoglobuliner, som er molekylene med antistofffunksjon, tjener som reseptorene til B -celler, forankret til membranen via et molekylært kompleks sammensatt av molekyler som både forankrer immunoglobulin og fremmer signaltransduksjon i cellen. Dette muliggjør B -celleaktivering, og utløser en signaleringskaskade som fører til terminal differensiering i plasmaceller eller minneceller.

Infødte feil i immunitet (primære immunsvikt- PID-er) representerer en stor, heterogen og raskt voksende gruppe av genetiske sykdommer, først og fremst (men ikke utelukkende) forårsaket av tap- eller gevinst-av-funksjon kimlinjemutasjoner i gener assosiert med immasjonsresponsen. Til tross for deres individuelle sjeldenhet, påvirker medfødte feil samlet en betydelig andel av pasientene, med en estimert global prevalens på 1 av 1200-2.000. De utgjør nå omtrent 500 kjente genetiske årsaker, delt inn i 10 kategorier oppført i 2022-klassifiseringen av International Union of Immunological Sociations (IUS), hvorav omtrent to tredjedeler er identifisert det siste tiåret. As evidence of the field's dynamic development, approximately 30 new diseases have been described per year in recent years.

Over hele verden, de vanligste defektene blant PID-er-tilnærmet 60%-involve-nedsatt antistoffproduksjon, med selektiv IgA-mangel og vanlig variabel immunsvikt som den mest utbredte. Minst 80% av pasientene som er diagnostisert med antistoffmangel, får IgG -erstatningsterapi. PID -er kan være en ukjent underliggende tilstand assosiert med autoimmune, allergiske og lymfoproliferative sykdommer og kan derfor forbli udiagnostisert i mange år. Pasienter som er diagnostisert med B -celledysfunksjon og resulterende antistoffmangel, krever immunoglobulin G (IgG) erstatning, et sikkert og effektivt terapeutisk alternativ for å forhindre infeksjoner hos pasienter med PID -er.

Intravenøs immunoglobin brukes til å behandle et bredt spekter av sykdommer. Imidlertid kan dens godkjente indikasjoner deles inn i tre hovedkategorier: primære og sekundære antistoffmangel, vertikalt overført HIV, kronisk lymfocytisk leukemi (CLL),, og immune-praftopathura (ITP). Det anbefales å sette i gang immunoglobulinerstatningsterapi hos alle pasienter som oppfyller diagnostiske kriterier for IgG -hypogammaglobulinemi, enten de har agammaglobulinemia, vanlig variabel immunsvikt (CVID), eller IgG underklassesmangel med funksjonell antistoffproduksjonsinnvinning av denne protoci -til -commodisk -protigatoren, undersøkende. Immunoglobulinprodukt for intravenøs bruk ved 5% konsentrasjon, merket V-MMune, for behandling av medfødte feil av humoral immunitet / primær immunsvikt som involverer nedsatt produksjon av IgG-klasse immunoglobuliner av B-lymfocytter.

Tatt i betraktning den relative utilgjengeligheten av blodprodukter, blant dem immunoglobuliner er i den mest kritiske kategorien, er godkjenningen av nye produkter i vårt land av største betydning på grunn av det økende behovet for denne medisinen-selv for veldefinerte indikasjoner som hypogammyplokinemia, enten primær eller sekundær, kriminell som neuropathies som Guillain-Bararré-syndom-syndomatomer som neuropathies som Guillain-syndomer-syndomer, koharropat, kohalere, kohalere,. (CIDP), og hematologiske tilstander som immuntrombocytopenisk purpura. Flere faktorer har bidratt til denne mangelen, inkludert stadig strengere sikkerhetskrav; Vanskeligheten med å skaffe plasma av høy kvalitet som oppfyller standardene for store reguleringsbyråer som FDA og EMA; behovet for å forbedre produksjonsprosessene; reduksjonen i antall givere på grunn av Covid-19-pandemien; og den økte etterspørselen etter IVIG i begynnelsen av pandemien, da immunoglobulin ble brukt som et terapeutisk forsøk på en da ukjent sykdom.

Derfor er tilgjengeligheten av nye produkter, som V-immun produsert av Virchow-laboratorier i India, som er effektive for behandling av klart definerte indikasjoner og har den nødvendige sikkerhetsprofilen for minimale bivirkninger under og etter klinisk bruk-essensielt.

Etterforskerne presenterer her en klinisk studie for myndighetsgodkjenning av en ny immunogloblin V-Immune® i det brasilianske markedet for primær immunsvikt.

Mål

Målene med studien er:

1. For å evaluere effekten av den menneskelige normale immunoglobulinpreparatet V-Immune® for pasienter med primær humoral immunsvikt for å forhindre frekvensen av alvorlig bakteriell infeksjon i løpet av 12 måneder sammenlignet med historiske kontroller;
2. For å evaluere sikkerheten til den menneskelige normale immunoglobulinpreparatet V-Immune® angående den observerte andelen infusjoner med en eller flere midlertidig assosierte bivirkninger hos pasienter med primær humoral immunsvikt;

3. For å evaluere farmakokinetikken til intravenøs V-Immune® hos pasienter med primær humoral immunsvikt.

   Metoder:

   Studiedesign Dette er en prospektiv fase III, åpen, ikke-randomisert, multisenter, en-gruppestudie med en historisk kontroll for regelmessig administrering av V-Immune® via den intravenøse ruten.

   Rekrutteringsplan Rekruttering vil finne sted gjennom 10 nasjonale referanseimmunologisentre som er spesialisert i behandling av primær immunsvikt med intravenøs immunoglobulininfusjon. Pasienter som allerede mottar regelmessig intravenøs immunoglobulinbehandling og oppfyller valgbarhetskriteriene, vil bli invitert til å delta i studien, og bytte fra sitt nåværende produkt til undersøkelsesproduktet (IP) i en varighet på 12 måneder.

   Rekrutteringstilnærming pasienter som oppfyller inkluderingskriteriene og allerede mottar IgG -behandling ved de deltakende sentrene, vil bli kontaktet for inkludering i VIP -studien. Når det informerte samtykkeskjemaet (ICF) er signert, vil deltakeren begynne å motta V-Immune® (On-Pharma) i henhold til studieprotokollen.

   Siden dette er en studie med en gruppe, vil randomisering ikke bli utført. Blindende gitt at dette er en studie med en gruppe og de kvalifiserte pasientene blir allerede behandlet med en annen kommersielt tilgjengelig immunoglobulin, som vil bli erstattet av V-Immune®, anses Blinding unødvendig.

   Eksperimentell intervensjon Undersøkelsesproduktet (IP) er V-Immune®, normalt humant immunoglobulin i.p. 5% (5g/100 ml), produsert av kvalifisert humant plasma for intravenøs bruk. Hvert hetteglass inneholder humant immunoglobulin 50 g/l, maltose 100 g/l og vann for injeksjon. Den 5% humane immunoglobulinløsningen for intravenøs administrering i.p. er et sterilt, pyrogenfritt fremstilling av normalt humant immunoglobulin i en enkeltdoseform for intravenøs infusjon. Hver 10 ml, 50 ml og 100 ml inneholder henholdsvis 0,5 g, 2,5 g og 5 g normalt humant immunoglobulin, og fremstilles fra kvalifisert humant plasma ved bruk av membranfiltrering, kombinerte kromatografiske trinn og virale inaktiveringsprosedyrer. IgA -innholdet overstiger ikke 2 mg/ml. IgG underklassefordeling er lik den som finnes i normalt humant serum.

   Produksjonsprosessen bruker plasma samlet inn fra givere som blir vist basert på medisinsk historie, i samsvar med retningslinjene for regulerende myndighet. Blodet testes for obligatoriske smittsomme sykdommer. Bare plasma som tester negativt for HBSAG, HCV og HIV -antistoffer brukes i prosessen.

   Normalt humant immunoglobulin I.P. 5% (5g/100 ml) V-Immune® vil bli administrert i en dose på 600 mg/kg hver tredje uke (+/- 3 dager) via intravenøs (iv) rute med infusjonshastigheten som er spesifisert nedenfor, over en varighet på 3 til 6 timer:

   0,01 ml/kg/min 0-30 min, 0,02 ml/kg/min 31 til 45 minutter, 0,04 ml/kg/min 46 til 60 minutter og 0,06 ml/kg/min 61 min til slutten av infusjonen.

   Dose opptrapping Dose opptrapping skjer gradvis med mindre bivirkninger (AES) oppstår. Dosen økes bare hvis det er god toleranse, uten tilstedeværelse av bivirkninger. Hvis en AE oppstår, må infusjonen pauses i 20 til 30 minutter. Bruken av loratadin, paracetamol og Ondansetron vil være tillatt. Eksepsjonelt kan et annet medikament fra samme klasse brukes, forutsatt at Pharmacokinetics Study Center blir informert. Når pasienten forbedres, gjenopptas infusjonen med redusert hastighet, og går tilbake til den første infusjonshastigheten. Pasienten vil bli observert i 60 minutter etter at infusjonen er avsluttet for klinisk vurdering og overvåking av potensielle bivirkninger.

   Formedisinering Formedisinering før infusjon av undersøkelsesproduktet: rask infusjon av 500 ml 0,9% natriumklorid (NaCl) IV, difenhydramin 50 mg IV, og hydrokortison 200 mg IV, fulgt av det undersøkte produktet administrert ved gradvis økende infusjonshastighet som beskrevet ovenfor. Etter infusjon bør 0,9% NaCl videreføres ved 1 ml/kg/time. Bruken av pre-medisinering er standard medisinsk praksis og anses som nødvendig for deltakernes sikkerhet.

   Rask isoton saltvannsinfusjon før administrering og langsom isoton saltvannsinfusjon for å opprettholde venøs tilgang i minst 30 til 40 minutter er nødvendig og standard praksis i administrasjonen av disse blodproduktene. Rask krystalloid før infusjon reduserer risikoen for hodepine og aseptisk hjernehinnebetennelse etter administrering, samt risikoen for tromboemboliske hendelser. Krystalloidadministrasjon etter undersøkelsesproduktinfusjonen reduserer risikoen for alvorlige og potensielt livstruende bivirkninger på grunn av anafylaktiske reaksjoner ved å gi mulighet for rask administrering av IV-medisiner hos en potensielt sjokkert pasient, og unngår behovet for akutt sentral venøs tilgang.

   Sammendrag av førmedisinering:

   Rask infusjon på 500 ml 0,9% natriumklorid (NaCl) IV

   Difenhydramin* 50 mg IV (voksen); Pediatrisk: 1,25 mg/kg IV

   Hydrokortison ** 200 mg IV (voksen); Pediatrisk: 3 mg/kg IV

   Etter infusjon: 0,9% NaCl ved 1 ml/kg/time i en time

   Tromboembolism Risiko: Bruk den tregeste mulige infusjonshastigheten

   * Administrer 30 minutter før infusjon.

   ** Administrer 30 minutter til 1 time før infusjon.

   For personer som er utsatt for tromboembolisme, må infusjonsraten holdes så lav som mulig.

   Tromboembolisme Risikofaktorer inkluderer: avansert alder, overvekt, hypertensjon, diabetes mellitus, historie om tidligere tromboemboliske hendelser, kjent ervervet eller medfødt trombofile lidelser, langvarig immobilisering, alvorlig hypovolemia eller økt blodviskositet.

   Behandlingsintervaller mellom administrasjoner bør forbli konstante gjennom hele studien, forutsatt at IgG -trau -nivåene forblir> 500 mg/l.

   Hvis kroppsvekten endres med mer enn 5% sammenlignet med baseline (screeningbesøk), vil dosen bli justert for å opprettholde en jevn Mg/kg kroppsvektdosering.

   I tilfelle klinisk signifikant hypotensjon og/eller anafylaktiske reaksjoner, i tillegg til å stoppe infusjonen og administrere passende støttende omsorg (som kan omfatte epinefrin, antihistaminer, kortikosteroider, supplement til oksygen og volum kan det være å ha en undersøkelse. I slike tilfeller kan deltakerne, hvis de ønsker det, fullstendige oppfølgingsbesøk

   Kontraindikasjoner og forholdsregler relatert til IP -normal humant immunoglobulin for intravenøs administrering i.p. 5% er kontraindisert hos pasienter med selektiv IgA -mangel.

   Pasienter kan oppleve alvorlige overfølsomhetsreaksjoner eller anafylaksi i nærvær av påvisbare IgA -nivåer etter infusjon av normalt humant immunoglobulin i.p. 5%. Forekomsten av alvorlige overfølsomhetsreaksjoner eller anafylaksi under slike forhold bør føre til vurdering av alternativ terapi.

   Den intravenøse løsningen av normalt humant immunoglobulin bør bare administreres intravenøst.

   Ytterligere listede forholdsregler angående bruk av normalt humant immunoglobulin i.p. 5% inkluderer:

   Overfølsomhet: Umiddelbar overfølsomhet og anafylaktiske reaksjoner er sjeldne, men mulig. Hvis overfølsomhet oppstår, må du umiddelbart stoppe infusjonen og sette i gang passende behandling. Medisiner som epinefrin og antihistaminer bør være lett tilgjengelige for umiddelbar behandling av akutte overfølsomhetsreaksjoner, inkludert anafylaksi.

   Nyredysfunksjon: Akutt nyresvikt, osmotisk nefropati og død kan oppstå med IVIG -bruk. Forsikre deg om at pasienten ikke er hypovolemisk før administrering. Hos pasienter med risiko for nyrefunksjon på grunn av eksisterende nyreinsuffisiens eller disponering for akutt nyresvikt (f.eks. Diabetes mellitus, hypovolemia, overvekt, bruk av nefrotoksiske medisiner, eller alder> 65), bør IVIG administreres med minimumsinfusjonshastigheten.

   Aseptisk meningittsyndrom (AMS): Står sjelden med IVIG -behandling. Kan begynne i løpet av timer til 2 dager etter behandlingen. Utforming av IVIG fører vanligvis til full bedring uten følgesvenner. Mer vanlig med høye doser (2 g/kg) og/eller rask infusjon.

   Hemolyse: IVIG -produkter kan inneholde blodgruppeantistoffer som fungerer som hemolysiner, belegg røde blodlegemer og forårsake en positiv direkte antiglobulintest og sjelden hemolyse. Forsinket hemolytisk anemi kan oppstå på grunn av sekvestrering av røde celler og akutt hemolyse, i samsvar med intravaskulær hemolyse.

   Transfusjonsrelatert akutt lungeskade (Trali): Ikke-kardiogen lungeødem kan oppstå etter IVIG-administrering. TRALI er preget av alvorlig luftveisnød, lungeødem, hypoksemi, normal venstre ventrikkelfunksjon og feber, typisk forekommer 1 til 6 timer etter behandling. Pasienter bør overvåkes for bivirkninger i lunge. Hvis det er mistanke om Trali, bør det utføres passende tester for anti-neutrofile antistoffer i både produktet og pasientserumet. Behandlingen inkluderer oksygenbehandling og ventilasjonsstøtte.

   Overførbare midler: Normalt humant immunoglobulin i.p. 5% er avledet fra menneskelig plasma. På grunn av effektive donorscreening og produksjonsprosesser, er risikoen for overføring av viral sykdom ekstremt lav. Den teoretiske risikoen for Creutzfeldt-Jakob sykdom (CJD) overføring regnes også som ekstremt fjernt.

   Overvåking - Laboratorietester: Periodisk overvåking av nyrefunksjon og urinproduksjon er avgjørende hos pasienter med økt risiko for akutt nyresvikt. Nyrefunksjon (inkludert serumurea og kreatininnivå) bør vurderes før den første infusjonen og med jevne mellomrom i henhold til besøksplanen. På grunn av en potensielt økt risiko for trombose, bør vurdering av baseline blodviskositet vurderes hos pasienter med risiko for hyperviskositet, inkludert de med kryoglobulinemia, fastende chylomikronemia/markant forhøyede triglyserider, eller monoklonale gammopatier. Hvis tegn/symptomer på hemolyse blir observert etter infusjon, bør passende laboratorietester utføres. I tilfeller av mistenkte trali, bør tester for anti-neutrofile antistoffer utføres på produktet og pasientserumet.

   Pasientinformasjon: Pasienter bør instrueres om å umiddelbart rapportere symptomer som redusert urinproduksjon, plutselig vektøkning, væskeansamling, ødem og/eller mangel på pust-som kan indikere nyreskade.

   Graviditet - Kategori C: Reproduksjonsstudier hos dyr er ikke utført med normalt humant immunoglobulin for IV -bruk. Det er også ukjent om det kan forårsake fosterskade når den administreres til en gravid kvinne eller påvirker reproduksjonskapasiteten. Det bør brukes under graviditet bare hvis det er absolutt nødvendig. Gravide er en del av denne studiens eksklusjonskriterier.

   Presentasjon av undersøkelsesproduktet (IP) normalt humant immunoglobulin for intravenøs administrering i.p. 5%, V-Immune®, er tilgjengelig i hetteglass på 0,5 g/10 ml, 2,5 g/50 ml og 5g/100 ml (5% konsentrasjon), i enkeltdoseformat for intravenøs administrering.

   IP-produksjon og merking V-Immune® immunoglobulin produseres, pakkes og merket av Virchow Biotech Private Limited, og importert av Onpharma Importadora Exportadora E Distibuidora de Medicamentos Ltda, i samsvar med gjeldende forskrifter. Forberedelse og merking av IP følger retningslinjer for god produksjonspraksis (GMP), og distribusjonsretningslinjene for god distribusjonspraksis (BNP). IP -etiketter vil være på portugisisk og oppfylle brasilianske juridiske krav.

   Lagrings- og bruksforhold for IP V-Immune® immunoglobulin må lagres i et sikkert område med begrenset tilgang, helst i et låst skap, beskyttet mot lys og holdes ved en temperatur mellom 2 ° C og 8 ° C. V-Immune® må ikke fryses.

   Pasientinnesperringsprosedyrer Pasienter som ikke er valgt for farmakokinetisk (PK) -analyse, må ankomme studiesentrene 60 minutter før infusjon og forbli under observasjon i 60 minutter etter at infusjonen er avsluttet for klinisk vurdering og overvåking for bivirkninger.

   For pasienter som er valgt/kvalifisert for PK -analyse, vil den samme innesperringsperioden gjelde på infusjonsdager 1 til 8 og 10 til 17. På dag 9 må disse pasientene imidlertid ankomme 60 minutter før infusjonen og forbli på senteret i opptil 6 timer etter infusjonen for innsamling av blodprøve. De må også komme tilbake for blodtrekk ved 24 timer, 72 timer, 7 dager, 14 dager og 21 dager etter den 9. infusjonen.

   Farmakokinetiske parametere

   Følgende farmakokinetiske parametere vil bli bestemt for denne studien:

   CMAX: Maksimal plasmakonsentrasjon nådd, basert på eksperimentelle data oppnådd direkte fra plasmakonsentrasjonstidskurven.

   AUC₀-T (område under kurven): Område under plasmakonsentrasjonstidskurven fra tid null til den siste konsentrasjonen over den nedre kvantifiseringsgrensen, beregnet ved bruk av den trapesformet regelen.

   AUCINF: Område under plasmakonsentrasjonstidskurven fra tid null til uendelig (ekstrapolert), beregnet som AUCINF = AUC₀-T + CT/KEL, der CT er den siste målbare konsentrasjonen og kel er eliminasjonshastighetskonstanten.

   Tmax: På tide å nå Cmax. Kel: Eliminasjonshastighetskonstant, estimert fra skråningen av den lineære regresjonen av den naturlige logaritmen for konsentrasjon kontra tid for minst tre datapunkter over den nedre kvantifiseringsgrensen.

   T½ (Half-Life): Eliminasjonshalveringstid, beregnet som LN (2)/Kel. VD (distribusjonsvolum): Distribusjonsvolum fra terminalfasen av den farmakokinetiske kurven, beregnet som dose/(kel × aucinf).

   Prøver av prøvetakingsplan vil bli samlet ved bruk av 7,5 ml rør med geleseparatorer, merket med deltakernummer, innsamlingsnummer, tidspunkt, infusjonsnummer, produktkode (IgG) og protokollnummer. Blodprøver på 7,5 ml hver vil bli samlet inn før infusjonsnummer 0 (tidligere IVIG-behandling brukt av deltakeren) og før infusjoner 1 til 9 av V-Immune®.Post-infusjons farmakokinetiske prøver vil bli samlet etter den niende (9.) infusjonsanalytisk stadium i henhold til litteraturen, den analytiske fasen. Dette kan være forut for reduksjon og/eller alkylering etterfulgt av enzymatisk fordøyelse.

   Den siterte forberedelsesmetoden tar sikte på å utvikle og anvende en robust og selektiv MRM (multippel reaksjonsovervåkning) -metode, som er i stand til å oppdage et spesifikt Q1/Q3-ionepar avledet fra fordøyelsen av målproteinet i dette tilfellet, og IgG-Thus indirekte bestemme plasmakonsentrasjonen. Gitt eksistensen av flere IgG -underklasser (IgG1, IgG2, IgG3 og IgG4), kan spesifikke peptidfragmenter finnes i proteindatabaser og vitenskapelig litteratur som er unike for hver underklass. Følgende peptidsekvenser er blitt tatt i bruk som utgangspunkt for utviklingen av den bioanalytiske metoden for å kvantifisere total IgG og dens underklasser:

   Peptid fnwyvdgvevhnak - spesifikt for IgG1 -peptid ccvecppcpappvagpsvflfppkpk - spesifikt for IgG2 peptid wyvdgvevhnak - spesifikk for IgG3 peptid ttppldgsfflysran, en bysan -bysan -bysan, og surgsRoUngSrsfflys, og spesifikk surgsRoUngSres, spesifikt for IgG3 som bruker AnalyTpSvldgSfflys, og spesifikk for IgG3 som bruker AnalyTps. Matrise (i dette tilfellet er bovint plasma) nødvendig. Denne surrogatet vil bli brukt til å generere kalibreringskurver og kvalitetskontrollprøver behandlet på lignende måte som de ukjente prøvene fra deltakerne i studien.

   For prøveforberedelse og LC-MS/MS-analyse kan følgende reagenser brukes hvis ekstraksjon med tidligere reduksjon og alkylering er nødvendig: ammoniumbikarbonat, 2,2,2-trifluoretanol, dl-ditiothreitol, iodoacetamid, maursyre eller eddiksyre, blant andre. Hvis bare proteinutfelling etterfulgt av enzymatisk fordøyelse utføres, kan reagenser som aceton, isopropanol, perklorsyre, acetonitril eller metanol brukes.

   I begge tilfeller må prøven inkuberes med MS-klasse trypsin med et minimum antydet konsentrasjon på 1 g/l.

   Kromatografiske metoder vil bruke mobile fasegradienter for å forbedre separasjonen av de forskjellige peptidkjedene som kan dannes under ekstraksjon. Systemet vil fungere ved trykk kompatibelt med UPLC, med en vandig mobil fase som inneholder 0,1% maursyre og en organisk fase bestående av metanol eller acetonitril, også med 0,1% maursyre. Anbefalte kolonner inkluderer solid-kjerne-typer som Waters X-Bridge C8 (3,0 × 30 mm, 3,5 um) eller Agilent Eclipse pluss C18 RRHD (1,8 um, 2,1 × 100 mm).

   Deteksjon av analyttene vil bli utført ved hjelp av et trippel quadrupol massespektrometer, modell API6500 fra SCIEX. Metoden vil bli validert i samsvar med RDC nr. 27, datert 17. mai 2012, som dekker valideringsparametrene for linearitet, presisjon, nøyaktighet, overføring, matriseeffekt, selektivitet, stabilitet i biologisk matrise og løsningsstabilitetskontroll eller standardbehandling: kontrollgruppen vil bestå av historisk kontroll som beskrevet i litteraturko-co-inteterven: Kontrollgruppen: Oppfølging i 12 måneder.

   Besøk:

   • Alle immunoglobulininfusjonsmuligheter med datainnsamling - det forventes at det vil være 17 besøk for V -Immune® -infusjon i løpet av 1 år. Pasienter vil bli observert:

   • Rett før infusjon;
   • Under infusjon og opptil 60 minutter etter;
   • 24 og 72 timer etter infusjon av undersøkelsesproduktet - ved telefonkontakt (6).

   Laboratoriedata:

   På "Baseline", og før du opptrer 1., 3., 6., 9., 12. og 17. infusjon:

1. BHCG, CBC, blodplater, elektrolytter, serumglukose, urea, kreatinin, AST, ALT, LDH, total og delvis urin bilirubin (type 1)

Før du opptrer 1., 3., 6., 9., 12. og 17. infusjon:

1. Haptoglobin, Coombs

Før alle infusjoner:

1. Trough IgG -screeningbesøk (T1 og T2)

Objektiv:

Identifiser kvalifiserte pasienter ved å evaluere inkluderings- og eksklusjonskriterier, måle IgG -nivåer og innhente informert samtykke.

Aktiviteter ved screening Besøk T1: Mottakelse og informert samtykke:

Gi en detaljert forklaring av studien, inkludert mål, prosedyrer, risikoer og fordeler. Skrevet informert samtykke (ICF/Assent) må oppnås av kvalifisert og delegert personell og signeres av etterforskeren før noen studieprosedyrer eller screeninglaboratorier blir utført.

Vurdere tid siden primær immunsvikt diagnose. Vurdere premedikasjonsbruk med tidligere IgG -infusjon. Sjekk osmolaritet og IgA -innhold fra tidligere IgG. Vurdere overholdelse av tidligere IgG -behandling (infusjonsfrekvens og to siste trau -nivåer).

Få skriftlig informert samtykke.

Demografisk og medisinsk historie datainnsamling:

Rekordalder, kjønn, rase, vekt og BMI. Samle medisinsk historie, inkludert infeksjoner og aktuelle medisiner.

Vurdering av kvalifiseringskriterier:

Gjennomgå inkluderingskriterier (f.eks. Bekreftet diagnose, passende alder). Evaluer eksklusjonskriterier (f.eks. Autoimmun sykdom, IgG -allergi).

Fysisk og klinisk undersøkelse:

Utføre en fysisk eksamen. Registrer vitale tegn (RR, HR, BP, temperatur).

Eksempelinnsamling for laboratorietester:

Baseline IgG -nivåer:

Hvis to tidligere IgG -nivåer> 500 mg/dL innen 90 dager, kan pasienten fortsette uten nytt screeninglaboratorium.

Hvis en tidligere IgG -nivå> 500 mg/dL innen 30 dager, fortsett til T2 for andre test.

Hvis IgG ved T1> 700 mg/dL, kan infusjon fortsette ved T2 selv før T2 -resultat. Andre laboratorier per protokoll. Livskvalitet og symptomspørreskjemaer: Bruk SF-36 QOL-spørreskjema. Vurdere gjeldende symptomer relatert til tilstanden.

Aktiviteter ved screening Besøk T2:

Revurdere IgG -behandlingsadvokater. Echeck inkludering/eksklusjonskriterier. Gjenta fysisk undersøkelse og vitaliteter. Samle andre IgG -prøve om nødvendig (kan oppstå samme dag som første infusjon hvis tidligere nivå> 700 mg/dL).

Andre protokollspesifikke laboratorier. Fleksibelt vindu: screening kan utvides (etterforskerens skjønn) til grunnlinjen IgG> 500 mg/dL bekreftes.

Første infusjonsbesøk (I1) Mål: Bekreft valgbarhet og start IP -administrasjon.

Aktiviteter: Gjennomgå screeningresultater:

Gjennomgå laboratoriefunn og kriterier for valgbarhet. Diskuter unormale resultater og valgbarhetsstatus.

Klinisk vurdering:

Oppdater fysisk undersøkelse og vitale tegn. Gjennomgå endringer i helsetilstanden. Gi symptomdagbokinstruksjoner.

Kvalifiseringsbekreftelse:

Endelig bekreftelsesbekreftelse. Gjennomgå samtidig medisiner.

Lab Eksempel på samling:

Baseline IgG. Graviditetstest for kvinner i fertil alder med mindre permanent steril. Andre tester: CBC med blodplater, elektrolytter, glukose, urea, kreatinin, AST, ALT, LDH, urinalyse, pneumokokk og Haemophilus antistofftitere.

Pre-dose IgG fra tidligere produkt. Pre-dose PK-prøver.

Første infusjon av V-Immune®:

Forklar prosedyre. Registrer batchnummer og utløpsdato. Administrer per infusjonsprotokoll.

Monitor for bivirkninger (AES):

Registrer AE, infusjonshastighet ved utbrudd, avbrudd, omstartfrekvens, total infusjonstid, total IgG -dose og premedikasjonsbruk.

Datainnsamling etter infusjon:

Registrer AE-er, vitale etter infusjon (30-60 minutter) og generell tilstand. Registrer utladningstid.

Pasientinstruksjoner:

Gi veiledning etter infusjon, nødinstruksjoner og teamkontakt. Informer at oppfølgingsanrop vil skje etter 24 og 72 timer. Planlegg neste besøk. Infusjoner 2 til 16 (I2 til I16) Mål: Gjennomfør infusjoner hver tredje uke (± 3 dager).

Aktiviteter:

Gjennomgå tidligere resultater og klinisk status:

Gjennomgå tidligere laboratorier og symptomer. Oppdater fysisk undersøkelse og vitaliteter. Gjennomgå infeksjoner, sykehusinnleggelser, antibiotika, tid til oppløsning og arbeidsdager tapt.

SF-36 ved infusjoner 8 og 16.

Lab -samling:

Pre-infusjon IgG for alle besøk. Pre-dose PK-prøver for infusjoner 1-9. Totalt 12 PK -prøver per voksen; Barn bare før dose. Infuions 3, 6*, 9, 12, 17: Graviditetstest for kvinner med fødselspotensial. Andre laboratorier: CBC, elektrolytter, glukose, urea, kreatinin, AST, ALT, LDH, urinalyse, haptoglobin, Coombs test.

*Infusjon 6: Pneumokokk- og Haemophilus antistofftitere.

V-Immune®-infusjon:

Registrer batch og utløp. Administrer per protokoll. Overvåk og dokumenter AE -er og alle infusjonsdetaljer som i I1.

Post-infusjon:

Registrer AE-er, vitale etter infusjon (30-60 minutter), utskrivningstid, PK per seksjon

Pasientinstruksjoner:

Veiledning etter infusjon, teamkontakt, 24H/72H oppfølgingssamtaler, neste besøksplanlegging.

Fysisk undersøkelse

Gjennomført av kvalifisert personale, inkluderer:

Generelt utseende, hode/ent, thorax, kardiovaskulær, luftveis, mage, muskel- og skjelett, geniturinary, hud.

Klinisk signifikante endringer registreres som AES. Vitale tegn

Å bli samlet inn i samme posisjon:

Systolisk/diastolisk BP, HR (BPM), RR (pust/min), temperatur (° C). Endelig infusjon (I17) og slutten-av-studiebesøk

Aktiviteter:

Alvorlige infeksjoner per pasientår:

Totalt antall, type, behandling og utfall.

Infusjoner med AES:

Total infusjoner vs. antall med AES.

Sikkerhet og AE -vurdering:

Infusjonsrelaterte AES: alvorlighetsgrad, varighet, utfall, årsakssammenheng. Serious AES (SAES): Detaljer, handlinger, utfall.

Generell klinisk vurdering:

Komplett fysisk undersøkelse, vitale tegn.

Livskvalitet:

SF-36, pasienttilfredshet.

Behandlingsadvokater:

Bekreft månedlige infusjoner, tapte/forsinkede doser, årsaker.

Endelig deltakers debriefing:

Sammendrag av behandling, oppfølgingsplaner etter studien.

Endelig besøksprosedyrer:

Innsjekking, kontaktoppdateringer, dokumenter AE-er, diskuterer utfall og studielukking. Strategier for å minimere tap for oppfølging av tapte besøk og planlagte utvalgsavvik omplanlegges innen 7 dager. Mark som "savnet/utilgjengelig" hvis pasienten ikke kan delta. Bare klassifisert som tap til oppfølging hvis ingen kontakt er mulig ved studieavslutning til tross for all innsats.

Pasientuttak fra studien

Oppstår hvis:

Forespurt av pasienten. To påfølgende eller tre totale tapte besøk. Utvikling av HBV, HCV eller HIV. SAE gjør ytterligere IP -dosering upassende (etterforskers skjønn). Bruk av ekskluderende medisiner Uttak av samtykke En deltaker vil bli ansett for å ha "trukket samtykke" hvis de velger å avbryte deltakelsen i ytterligere studieprosedyrer. Denne retten vil bli anerkjent og bekreftet gjennom det informerte samtykkeskjemaet (ICF/Assent -skjema). Når samtykke er trukket tilbake, vil ingen ytterligere studieprosedyrer bli utført og ingen ytterligere data vil bli samlet inn. Data samlet inn til tilbaketrekningspunktet vil forbli i studiedatabasen; Imidlertid, hvis deltakeren ber om fjerning av dataene sine, vil den ikke bli brukt.

Beregning av prøvestørrelse og statistisk analyseplan. Etterforskerne vil inkludere 50 pasienter for å oppfylle prøvestørrelsen som kreves for å evaluere effektiviteten

Sikkerhet:

41 deltakere med minst komplette data gir oss 90% sannsynlighet for å finne en øvre grense for ensidig 95% konfidensintervall <0,40, forutsatt at den sanne observerte andelen infusjoner med en eller flere midlertidig assosiert AE er mindre enn 20%. Nasjonale data bekrefter ovennevnte premiss

Effektivitet:

50 deltakere er påkrevd. Forutsatt at en alvorlig infeksjonsrate per personår <1, ​​vil etterforskerne ha 90% strøm til å avvise den ensidige H0 om at den alvorlige infeksjonsraten ≥ 1 per personår, med 1% signifikansnivå og 20% ​​tap til oppfølging. Dette tallet er kompatibelt med FDA-regelen som antyder at den øvre grensen for 99% konfidensintervall skal være <1 alvorlig infeksjon per personår. Etterforskerne planlegger en midlertidig analyse etter 6 måneders behandling eller når 50%av prøven er nådd, avhengig av hva som skjer først, med et signifikansnivå på 0,5%, basert på Pocock -kriteriet, for å opprettholde et samlet signifikansnivå på 1%.

Farmakokinetikk:

Antall pasienter per aldersgruppe følger EMA -anbefalinger. Det vil være 20 voksne eller ungdoms deltakere i alderen 16 år eller eldre. Som anbefalt av EMA, vil gjennomgangsverdiene bli samlet for barn, men uten en komplett farmakokinetisk kurve for å redusere belastningen av flere blodsamlinger for denne aldersgruppen. Deltakerne er de samme som i effektivitets- og sikkerhetsstudien.