V- 면역 : 면역 결핍을위한 새로운 면역 글로불린 요법 (VIP)

소개:

면역 글로불린은 대체 요법으로서 감염과 싸우는 능력뿐만 아니라 항염증제 및 면역 조절 효과에 대한 다양한 의학적 상태에 대한 치료로 사용됩니다. 면역 글로불린은 주로 다른 역할을 수행하는 다양한 클래스 및 서브 클래스와 함께 항체 기능에 의해 특징 지어집니다. B 세포는 주로 체액 적 적응 면역 반응 (항체-매개)을 담당한다. 항체 기능을 갖는 분자 인 면역 글로불린은 면역 글로불린을 고정하고 세포로의 신호 전염을 촉진하는 분자로 구성된 분자 복합체를 통해 막에 고정 된 B 세포의 수용체로서 작용한다. 이는 B 세포 활성화를 가능하게하여 신호 전달 캐스케이드를 트리거하여 혈장 세포 또는 메모리 세포로의 말단 분화로 이어진다.

면역의 선천적 오류 (1 차 면역 결핍- PID)는 면역 반응과 관련된 유전자에서 손실 또는 기능 이득 생식선 돌연변이로 인한 (독점적으로는 아님) 크고 이질적이며 빠르게 성장하는 유전 질환 그룹을 나타냅니다. 개별 희귀 성에도 불구하고, 선천적 오류는 1,200-2,000에서 1의 전 세계 유병률이 추정되는 상당한 비율의 환자에게 영향을 미칩니다. 그들은 현재 약 500 개의 알려진 유전 적 원인으로 구성되며, 국제 면역 학회 (IUIS)의 2022 분류에 나열된 10 개의 범주로 세분화되었으며, 그 중 약 3 분의 2가 지난 10 년 동안 확인되었습니다. 이 분야의 역동적 발전의 증거로서 최근 몇 년 동안 매년 약 30 개의 새로운 질병이 설명되었습니다.

전 세계적으로, 선택적 IgA 결핍과 일반적인 가변 면역 결핍이 가장 널리 퍼져있는 PIDS- 근사적으로 60%involve 장애 항체 생산량 중 가장 흔한 결함입니다. 항체 결핍으로 진단 된 환자의 80% 이상이 IgG 대체 요법을받습니다. PID는자가 면역, 알레르기 성 및 림프 증식 성 질환과 관련된 인식되지 않은 근본적인 상태 일 수 있으므로 수년 동안 진단되지 않은 상태로 유지 될 수 있습니다. B 세포 기능 장애로 진단 된 환자는 PID 환자의 감염을 예방하기위한 안전하고 효과적인 치료 옵션 인 면역 글로불린 G (IGG) 대체를 필요로한다.

정맥 내 면역 글로빈은 광범위한 질병을 치료하는 데 사용됩니다. 그러나, 승인 된 적응증은 1 차 및 2 차 항체 결핍, 수직으로 전염 된 HIV, 만성 림프구 백혈병 (CLL), 면역 혈소판 감소 성 푸 푸라 (ITP), 크로니적 염증성 탈모 성 다수종 (CIDP), 심각한 대조 intructection 및 Groftest-Hurfect. IgG hypogammaglobulinemia에 대한 진단 기준을 충족하는 모든 환자에서 면역 글로불린 대체 요법을 시작하는 것이 좋습니다. 아가마 글로불린 혈증, 일반적인 가변 면역 결핍 (CVID) 또는 기능적 항체에 대한 기능적 폴리 폴리 폴리 폴 폴리 폴리티브, IgG 서브 클래스 결핍, 또는 IgG 서브 클래스 결핍, 또는 IgG 하위 분류 결핍, 또는이 프로토콜, 조사에 대한 조사를 조사하는 것이 좋습니다. 면역 글로불린 생성물은 5% 농도, 브랜드 V-Mmune에서 정맥 내 사용을위한 V-MMUNE 브랜드 V-MMUNE에서 B 림프 세포에 의한 IgG 클래스 면역 글로불린의 생산 장애를 포함하는 선천적 오류의 치료를위한 브랜드 V-MMUNE.

면역 글로불린이 가장 중요한 범주에있는 혈액 생성물의 상대적 이용 불가능 성을 고려할 때, 우리 나라의 신제품의 승인은 1 차 또는 이차와 같은 hypogammagmaglobulinemia와 같은 잘 정의 된 징후에 대한이 약물에 대한 필요성이 증가하기 때문에 가장 중요합니다. (CIDP) 및 면역 혈소판 감소 성 푸 푸라와 같은 혈액 학적 상태. 점점 더 엄격한 안전 요구 사항을 포함 하여이 부족에 기여했습니다. FDA 및 EMA와 같은 주요 규제 기관의 표준을 충족시키는 고품질 혈장을 얻는 데 어려움; 제조 공정을 개선해야 할 필요성; Covid-19 Pandemic으로 인한 공여자 수의 감소; 및 당시 unknown 질환에 대한 치료 시도로서 면역 글로불린이 사용되었을 때, 유행성의 시작시 IVIG에 대한 수요 증가.

따라서, 인도의 Virchow Laboratories에서 생산 한 V-Immune과 같은 신제품의 가용성은 명확하게 정의 된 적응증의 치료에 효과적이며 임상 적 사용 중 및 후에 필요한 안전성 프로파일에 필수적인 부작용을 보유하고 있습니다.

연구자들은 여기에 1 차 면역 결핍을위한 브라질 시장에서 새로운 면역 글로 블린 V-Immune®의 조절 승인을위한 임상 시험을 제시한다.

목표

연구의 목표는 다음과 같습니다.

1. 역사적 대조군과 비교하여 12 개월 내에 심각한 박테리아 감염의 속도를 예방할 때 1 차 체액 성 면역 결핍 환자에 대한 인간 정상 면역 글로불린 제조 V-Immune®의 효능을 평가하기 위해;
2. 일차 체액 성 면역 결핍 환자에서 하나 이상의 시간적으로 관련된 부작용을 갖는 관찰 된 주입 비율에 관한 인간 정상 면역 글로불린 제조 V-Immune®의 안전성을 평가하기 위해;

3. 일차 체액 면역 결핍 환자에서 정맥 내 V-Immune®의 약동학을 평가합니다.

   행동 양식:

   연구 설계 이것은 정맥 경로를 통해 V-Immune®의 정기적 관리를위한 역사적 통제를 가진 전향 적, 3 단계, 오픈 라벨, 비 랜덤 화, 다기관 단일 그룹 연구입니다.

   모집 계획 모집은 정맥 내 면역 글로불린 주입으로 1 차 면역 결핍 치료에 특화된 10 개의 국가 참조 면역 센터를 통해 이루어질 것입니다. 이미 정기적 인 면역 글로불린 요법을 받고 자격 기준을 충족하는 환자는 12 개월 동안 현재 제품에서 IP (Investigational Product)로 전환하여 연구에 참여하도록 초대됩니다.

   포함 기준을 충족하고 참여 센터에서 이미 IgG 치료를 받고있는 환자는 VIP 연구에 포함되도록 접근 할 것입니다. 사전 동의 양식 (ICF)이 서명되면 참가자는 연구 프로토콜에 따라 V-Immune® (On-Pharma)을 받기 시작합니다.

   이것은 단일 그룹 연구이므로 무작위 배정은 수행되지 않습니다. 이것은 단일 그룹 연구이며 자격이있는 환자는 이미 V-Immune®으로 대체 될 다른 상업적으로 이용 가능한 면역 글로불린으로 이미 치료를 받고 있으며, 블라인드는 불필요하다고 간주됩니다.

   실험적 개입 조사 제품 (IP)은 V-Immune®, 정상적인 인간 면역 글로불린 I.P. 정맥 내 사용을 위해 자격을 갖춘 인간 혈장으로 제조 된 5% (5G/100 mL). 각 바이알에는 인간 면역 글로불린 50 g/L, 말토오스 100 g/L 및 주사를위한 물이 들어 있습니다. 정맥 내 투여를위한 5% 인간 면역 글로불린 용액 I.P. 정맥 주입을 위해 단일 용량 형태의 정상적인 인간 면역 글로불린의 멸균, 불화가없는 제조이다. 각각의 10 ml, 50 ml 및 100 ml는 각각 0.5 g, 2.5 g 및 5g의 정상 인간 면역 글로불린을 함유하며, 막 여과, 결합 된 크로마토 그래피 단계 및 바이러스 불 활성화 절차를 사용하여 자격을 갖춘 인간 혈장으로부터 제조된다. IGA 함량은 2 mg/ml를 초과하지 않습니다. IgG 서브 클래스 분포는 정상적인 인간 혈청에서 발견되는 것과 유사합니다.

   제조 공정은 규제 기관 지침에 따라 병력을 기반으로 스크리닝 된 기증자로부터 수집 된 플라즈마를 사용합니다. 혈액은 의무적 인 전염병에 대해 테스트됩니다. HBSAG, HCV 및 HIV 항체에 대해 음성을 테스트하는 혈장만이 공정에 사용됩니다.

   정상적인 인간 면역 글로불린 I.P. 5% (5G/100 mL) V-Immune®은 3 주에서 6 시간 동안 아래에 지정된 주입 속도에서 정맥 내 (IV) 경로를 통해 3 주마다 600 mg/kg의 용량으로 투여 될 것입니다.

   0.01 mL/kg/분 0-30 분, 0.02 mL/kg/분 31 내지 45 분, 0.04 mL/kg/분 46 ~ 60 분 및 0.06 mL/kg/분 61 분까지.

   부작용 (AES)이 발생하지 않는 한 용량 에스컬레이션 용량 에스컬레이션은 점차적으로 발생합니다. 부작용이 없으면 내성이 좋은 경우에만 복용량이 증가합니다. AE가 발생하면 주입은 20 ~ 30 분 동안 일시 중지되어야합니다. 로라 타딘, 파라세타몰 및 온단세트론의 사용이 허용됩니다. 예약학 연구 센터에 알려진 경우 동일한 클래스의 다른 약물이 사용될 수 있습니다. 환자가 개선되면 주입은 감소 된 속도로 재개되어 초기 주입 속도로 돌아갑니다. 환자는 임상 평가 및 잠재적 부작용의 모니터링을 위해 주입 종료 후 60 분 동안 관찰됩니다.

   사전 치료 전-치료 전-치료 전-치료 생성물 : 500 mL의 0.9% 염화나트륨 (NACL) IV, 디펜 히드라민 50 mg IV 및 하이드로 코르티손 200 mg IV의 신속한 주입 후, 상기 기재된 바와 같이 점진적으로 증가하는 주입 속도에서 투여 된 연구 생성물. 주입 후, 0.9% NaCl은 1 mL/kg/시간에서 계속되어야한다. 사전 치료의 사용은 표준 의료 관행이며 참가자 안전에 필요한 것으로 간주됩니다.

   투여 전의 빠른 동위 원소 식염수 주입 및 최소 30 ~ 40 분 동안 정맥 접근을 유지하기위한 느린 등장 식염수 주입이 필요하며, 이들 혈액 생성물의 투여에 표준 관행이 필요하다. 주입 전 빠른 결정질은 관리 후 두통 및 무균 수막염의 위험뿐만 아니라 혈전 색전증의 위험을 줄입니다. 결정적 제품 주입 후 결정체 투여는 잠재적으로 충격을받는 환자에서 IV 약물의 신속한 투여를 허용함으로써 아나필락시스 반응으로 인한 심각하고 잠재적으로 생명을 위협하는 부작용의 위험을 감소시켜 응급 중심 정맥 접근이 필요하지 않습니다.

   사전 치료 요약 :

   500 ml의 0.9% 염화나트륨 (NaCl) IV의 빠른 주입

   디펜 히드라민* 50 mg IV (성인); 소아 : 1.25 mg/kg iv

   하이드로 코르티손 ** 200 mg IV (성인); 소아과 : 3 mg/kg IV

   주입 후 : 1 시간 동안 1mL/kg/시간에서 0.9% NACL

   혈전 색전증 위험 : 가능한 가장 느린 주입 속도를 사용하십시오

   * 주입 30 분 전에 투여합니다.

   ** 주입 전에 30 분에서 1 시간을 투여하십시오.

   혈전 색전증의 위험이있는 개인의 경우 주입 속도는 가능한 한 낮게 유지되어야합니다.

   혈전 색전증 위험 인자는 다음과 같습니다. 진행성 연령, 비만, 고혈압, 당뇨병, 당뇨병, 이전 혈전 색전증 사건의 병력, 획득 또는 선천성 혈전 성 장애, 장기간 고정화, 심한 저 혈량 혈증 또는 증가 된 혈액 점도가 포함됩니다.

   IgG 트로프 수준이> 500 mg/L로 유지된다면, 행정 간의 치료 간격은 연구 내내 일정하게 유지되어야한다.

   기준선 (스크리닝 방문)에 비해 체중이 5% 이상 변하는 경우, 일관된 mg/kg 체중 복용량을 유지하기 위해 용량이 조정됩니다.

   임상 적으로 유의 한 저혈압 및/또는 아나필락시스 반응의 경우, 주입을 중단하고 적절한지지 치료 (에피네프린, 항히스타민 제, 코르티코 스테로이드, 보충 산소 및 부피 확장을 포함 할 수 있음)를 투여하고 AE로서 CRF에서 사건을 기록하는 것 외에도, 참가자는 조사에 대한 연구와 함께있을 수 있습니다. 그러한 경우 참가자는 원하는 경우 후속 방문을 완료 할 수 있습니다.

   정맥 내 투여를위한 IP 정상 인간 면역 글로불린과 관련된 금기 및 예방 조치 I.P. 5%는 선택적 IgA 결핍이있는 환자에게 금기 사항입니다.

   환자는 정상적인 인간 면역 글로불린 I.P.의 주입 후 검출 가능한 IgA 수준의 존재하에 심각한 과민 반응 또는 아나필락시스를 경험할 수 있습니다. 5%. 그러한 조건 하에서 심각한 과민 반응 또는 아나필락시스의 발생은 대체 요법을 고려해야한다.

   정상적인 인간 면역 글로불린의 정맥 용액은 정맥만으로 만 투여되어야한다.

   정상적인 인간 면역 글로불린 I.P.의 사용에 관한 추가 예방 조치 5%는 다음과 같습니다.

   과민증 : 즉각적인 과민증과 아나필락시스 반응은 드물지만 가능합니다. 과민증이 발생하면 즉시 주입을 중지하고 적절한 치료를 시작하십시오. 에피네프린 및 항히스타타민과 같은 약물은 아나필락시스를 포함한 급성 과민 반응의 즉각적인 치료를 위해 쉽게 이용 가능해야합니다.

   신장 기능 장애 : 급성 신부전, 삼투성 신장 병증 및 사망은 IVIG 사용으로 발생할 수 있습니다. 투여 전에 환자가 저 혈량이 아닌지 확인하십시오. 기존 신장 부족 또는 급성 신부전에 대한 소인 (예 : 당뇨병, 저 폴레 혈증, 비만, 신 독성 약물의 사용 또는> 65 세)으로 인한 신장 기능 장애의 위험이있는 환자의 경우, IVIG는 최소 자연 속도로 투여해야합니다.

   무균 수막염 증후군 (AMS) : IVIG 치료에서는 거의 발생하지 않습니다. 치료 후 몇 시간 내지 2 일 이내에 시작할 수 있습니다. IVIG의 중단은 일반적으로 후유증없이 완전히 회복됩니다. 고용량 (2 g/kg) 및/또는 빠른 주입으로 더 일반적입니다.

   용혈 : IVIG 생성물에는 헤 모리 신으로서 작용하고 적혈구를 코팅하고 양성 직접 항해자 검사 및 드물게 용혈을 유발하는 혈액형 항체가 포함될 수 있습니다. 혈관 내 용혈성과 일치하는 적혈구 격리 및 급성 용혈로 인해 지연된 용혈성 빈혈이 발생할 수 있습니다.

   수혈 관련 급성 폐 손상 (TRALI) : IVIG 투여 후 발생할 수없는 비 진료성 폐부종이 발생할 수 있습니다. 트라리는 심각한 호흡기 고통, 폐부종, 저산소 혈증, 정상 좌심실 기능 및 열이 발생하며, 일반적으로 치료 후 1 ~ 6 시간이 발생합니다. 환자는 폐 부작용을 모니터링해야합니다. 트라리가 의심되는 경우, 생성물 및 환자 혈청 모두에서 항 종성 항체에 대해 적절한 테스트를 수행해야합니다. 치료에는 산소 요법 및 환기 지원이 포함됩니다.

   전이 가능한 제제 : 정상적인 인간 면역 글로불린 I.P. 5%는 인간 혈장에서 파생됩니다. 효과적인 기증자 선별 및 제조 공정으로 인해 바이러스 성 질병 전염의 위험은 매우 낮습니다. Creutzfeldt-Jakob 질병 (CJD) 전염의 이론적 위험도 매우 먼 것으로 간주됩니다.

   모니터링 - 실험실 테스트 : 신부전 기능과 소변 출력의 주기적 모니터링은 급성 신부전의 위험이 증가하는 환자의 경우 중요합니다. 신장 기능 (혈청 요소 및 크레아티닌 수준 포함)은 초기 주입 전에 및 방문 일정에 따라 주기적으로 평가해야합니다. 혈전증의 위험이 잠재적으로 증가함에 따라, 기준 혈액 점성 평가는 Cryoglobulinemia, 금식 킬로 미로 혈증/현저하게 상승 된 트리글리세리드 또는 단일 클론 감마단을 포함한 환자에서 기준 혈액 점성 평가를 고려해야합니다. 융합 후 혈액 분해의 징후/증상이 관찰되면 적절한 실험실 테스트를 수행해야합니다. 의심되는 트라리의 경우, 항 종성 항체에 대한 테스트는 생성물 및 환자 혈청에서 수행되어야합니다.

   환자 정보 : 환자는 소변 출력 감소, 갑작스런 체중 증가, 체액 보유, 부종 및/또는 호흡 부족과 같은 증상을 즉시보고하도록 지시해야합니다. 이는 신장 손상을 나타낼 수 있습니다.

   임신 - 카테고리 C : 동물의 생식 연구는 IV 사용을 위해 정상적인 인간 면역 글로불린으로 수행되지 않았습니다. 또한 임산부에게 투여 할 때 태아의 피해를 일으킬 수 있는지 또는 생식 능력에 영향을 줄 수 있는지는 알 수 없습니다. 절대적으로 필요한 경우에만 임신 중에 사용해야합니다. 임산부는이 연구의 제외 기준의 일부입니다.

   정맥 내 투여 I.P.를위한 조사 제품 (IP) 정상 인간 면역 글로불린의 제시 5%, V-Immune®은 정맥 내 투여를 위해 단일 용량 형식으로 0.5g/10 ml, 2.5g/50 ml 및 5g/100 ml (5% 농도)의 바이알로 제공됩니다.

   IP 제조 및 라벨링 V-Immune® Immunoglobulin은 Virchow Biotech Private Limited에 의해 제조, 포장 및 라벨링되며, 현재 규정에 따라 Onpharma importadora E Exportadora E Distribuidora de Medicamentos LTDA에 의해 수입됩니다. IP의 준비 및 라벨링은 GMP (Good Manufacturing Practice) 가이드 라인을 따르고 배포는 GDP (Good Distribution Practice) 지침을 준수합니다. IP 라벨은 포르투갈어로 진행되며 브라질의 법적 요구 사항을 충족합니다.

   IP V-Immune® 면역 글로불린의 저장 및 사용 조건은 제한된 접근성, 바람직하게는 잠긴 캐비닛에, 빛으로부터 보호되고, 2 ° C에서 8 ° C 사이의 온도로 유지되는 안전한 영역에 보관해야합니다. V-Immune®은 얼어 붙지 않아야합니다.

   환자 제한 절차 약동학 (PK) 분석으로 선택되지 않은 환자는 주입 60 분 전에 연구 센터에 도착해야하며, 임상 평가 및 부작용에 대한 모니터링을 위해 주입이 끝나고 60 분 동안 관찰중인 상태를 유지해야합니다.

   선택된/PK 분석을받을 수있는 환자의 경우, 동일한 감금 기간이 주입 일 1 내지 8 및 10 ~ 17에 적용됩니다. 그러나, 9 일째에, 이들 환자는 주입 60 분 전에 도착하고 혈액 샘플 수집에 대한 주입 후 최대 6 시간 동안 센터에 남아 있어야한다. 또한 9 번째 주입 후 24 시간, 72 시간, 7 일, 14 일 및 21 일에 혈액 추첨으로 돌아와야합니다.

   약동학 적 파라미터

   이 연구에 대해 다음과 같은 약동학 적 파라미터가 결정됩니다.

   CMAX : 혈장 농도 시간 곡선으로부터 직접 얻은 실험 데이터에 기초하여 최대 혈장 농도에 도달했다.

   auc the-t (곡선 아래의 영역) : 혈장 농도 시간 곡선 하의 영역은 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산 된 정량 하상 이상의 시간 제로에서 마지막 농도로의 마지막 농도로.

   AUCINF : 혈장 농도 시간 곡선 하의 영역은 타임 0에서 무한대 (추정) (추정) aucinf = auc₀-t + ct/kel로 계산됩니다.

   Tmax : Cmax에 도달 할 시간. KEL : 정량의 하한 한계 이상의 3 개 이상의 데이터 포인트에 대한 농도의 자연 로그의 선형 회귀 경사에서 추정되는 제거율 상수.

   t½ (반감기) : 제거 반감기, ln (2)/kel로 계산됩니다. VD (분포의 부피) : ​​용량/(kel × aucinf)로 계산 된 약동학 곡선의 말단 단계로부터의 분포의 부피.

   샘플링 일정 샘플은 참가자 번호, 수집 번호, 시점, 주입 번호, 제품 코드 (IGG) 및 프로토콜 번호로 표시된 젤 분리기가있는 7.5 mL 튜브를 사용하여 수집됩니다. 7.5 mL의 혈액 샘플은 주입 번호 0 (참가자가 사용한 이전 IVIG 처리)과 V-Immune®의 주입 전에 수집 될 것입니다. 퇴직 약동학 적 샘플은 문헌에 따른 9 번째 (9 번째) 주입 분석 단계에 따라 수집 될 것입니다. 이는 환원 및/또는 알킬화에 이어 효소 소화가 이어질 수있다.

   인용 된 준비 접근법은이 경우 표적 단백질의 소화로부터 유래 된 특정 Q1/Q3 이온 쌍을 감지 할 수있는 강력하고 선택적 MRM (다중 반응 모니터링) 방법을 개발하고 적용하는 것을 목표로한다. 다수의 IgG 서브 클래스 (IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)의 존재를 고려할 때, 특정 펩티드 단편은 단백질 데이터베이스 및 각 서브 클래스에 고유 한 과학 문헌에서 발견 될 수있다. 다음의 펩티드 서열은 총 IgG 및 그의 서브 클래스를 정량화하기위한 생체 분석 방법의 발전을위한 출발점으로 채택되었다.

   펩티드 fnwyvdgvevhnak- IgG1 펩티드 CCVECPPCPAPPAPVAGPSVFPPPPKPK -IgG2 펩티드 WYVDGVEVHNAK - IgG3 펩티드에 특이적인 IgG3 펩티드 ttppvlddsdgsfflysr- IgG4에 특이적인 IgG4에 특이적인 IgG4에 특이 적 - IgG4에 특이적인 IgG4에 특이 적 인 분석법 이후, gollody substate, a bio -sonty stether, a bioan weount, a bio -sontical tether as the bio -sonty 매트릭스 (이 경우 소 혈장)가 필요합니다. 이 대리는 연구 참가자로부터 알려지지 않은 샘플과 유사한 방식으로 처리 된 교정 곡선 및 품질 관리 샘플을 생성하는 데 사용됩니다.

   샘플 제조 및 LC-MS/MS 분석의 경우, 사전 감소 및 알킬화로 추출 된 경우 다음 시약이 사용될 수있다 : 암모늄 중탄산염, 2,2,2- 트리 플루오로 에탄올, DL- 디티 오트 리톨, 요오도 아세 아미드, 포름 산 또는 아세트산 등. 단백질 침전 후 효소 소화가 수행되는 경우, 아세톤, 이소프로판올, 과염소산, 아세토 니트릴 또는 메탄올과 같은 시약이 사용될 수있다.

   두 경우 모두, 샘플은 1 g/L의 최소 제안 된 농도로 MS 등급 트립신과 함께 배양해야합니다.

   크로마토 그래피 방법은 추출 중에 형성 될 수있는 다양한 펩티드 사슬의 분리를 개선하기 위해 이동 상 구배를 사용한다. 이 시스템은 0.1% 포름산을 함유하는 수성 이동상 및 메탄올 또는 아세토 니트릴로 구성된 유기상, 또한 0.1% 포름 산을 함유 한 UPLC와 호환되는 압력에서 작동 할 것이다. 권장 열에는 Waters X-Bridge C8 (3.0 × 30 mm, 3.5 µm) 또는 Agilent Eclipse Plus C18 RRHD (1.8 μm, 2.1 × 100 mm)와 같은 고형 코어 유형이 포함됩니다.

   분석 물의 검출은 ScIex의 삼중 중 두 중단 질량 분석기, 모델 API6500을 사용하여 수행됩니다. 이 방법은 2012 년 5 월 17 일자 RDC No. 27에 따라 검증 될 예정이며, 선형성, 정밀도, 정확도, 이월, 역학, 선택성, 생물학적 매트릭스의 안정성 및 솔루션 안정성 제어 또는 표준 처리의 검증 매개 변수를 다루고 있습니다. 제어 그룹은 문헌 공동 interventions에 설명 된 역사적 대조군으로 구성되지 않습니다. 12 개월 동안의 후속 조치.

   방문 :

   • 데이터 수집을 통한 모든 면역 글로불린 주입 기회 - 1 년 동안 V -Immune® 주입에 17 번의 방문이있을 것으로 예상됩니다. 환자가 관찰됩니다 :

   • 주입 직전;
   • 주입 중 및 최대 60 분 후;
   • 조사 제품의 주입 시작 후 24 시간 및 72 시간 - 전화 연락 (6).

   실험실 데이터 :

   "Baseline"에서 및 1, 3, 6, 9, 12, 17 주차를 공연하기 전에 :

1. BHCG, CBC, 혈소판, 전해질, 혈청 포도당, 요소, 크레아티닌, AST, ALT, LDH, 총 및 부분 소변 빌리루빈 (유형 1)

1, 3, 6, 9, 12, 17 번째 주입을 수행하기 전에 :

1. haptoglobin, coombs

모든 주입 전에 :

1. Trough IgG 스크리닝 방문 (T1 및 T2)

목적:

포함 및 제외 기준을 평가하고, IgG 수준을 측정하고, 사전 동의를 얻음으로써 적격 환자를 식별하십시오.

선별 검사 활동 T1 : 리셉션 및 사전 동의 :

목표, 절차, 위험 및 혜택을 포함하여 연구에 대한 자세한 설명을 제공합니다. 글쓰기 사전 동의 (ICF/Assent)는 자격을 갖춘 직원이 얻어야하며 연구 절차 또는 선별 실험실을 수행하기 전에 조사자가 서명해야합니다.

1 차 면역 결핍 진단 이후 시간을 평가하십시오. 사전 IgG 주입으로 미법 사용을 평가하십시오. 이전 IgG의 삼투압 및 IGA 함량을 확인하십시오. 이전 IgG 처리 (주입 빈도 및 가장 최근의 트로프 레벨)에 대한 준수를 평가하십시오.

서면 동의를 얻습니다.

인구 통계 학적 및 병력 데이터 수집 :

기록 연령, 성별, 인종, 체중 및 BMI. 감염 및 현재 약물을 포함한 병력을 수집하십시오.

자격 기준 평가 :

포함 기준을 검토하십시오 (예 : 확인 된 진단, 적절한 연령). 배제 기준을 평가합니다 (예 :자가 면역 질환, IgG 알레르기).

물리 및 임상 검사 :

신체 검사를 수행하십시오. 활력 징후 (RR, HR, BP, 온도)를 기록하십시오.

실험실 테스트 용 샘플 수집 :

기준 IgG 수준 :

90 일 이내에 2 개의 이전 IgG 수준> 500 mg/dl의 경우 환자는 새로운 선별 실험실없이 진행할 수 있습니다.

30 일 이내에 하나의 사전 IgG 수준> 500 mg/dl의 경우, 두 번째 테스트를 위해 T2로 이동하십시오.

T1> 700 mg/dl에서 IgG 인 경우, T2 결과 전에도 T2에서 주입이 진행될 수 있습니다. 프로토콜 당 기타 실험실. 삶의 질과 증상 설문지 : SF-36 QOL 설문지를 적용하십시오. 상태와 관련된 현재 증상을 평가하십시오.

선별 검사 방문 T2 :

IgG 치료 준수 재평가. Echeck 포함/제외 기준. 신체 검사와 생명력을 반복하십시오. 필요한 경우 두 번째 IgG 샘플을 수집하십시오 (이전 수준> 700 mg/dl 인 경우 첫 번째 주입과 같은 날에 발생할 수 있음).

다른 프로토콜 별 실험실. 유연한 창 : 기준 IgG> 500 mg/dL이 확인 될 때까지 선별 검사를 연장 할 수 있습니다 (조사자의 재량).

첫 번째 주입 방문 (i1) 목표 : 자격을 확인하고 IP 관리를 시작하십시오.

활동 : 검토 결과 검토 :

실험실 결과 및 자격 기준을 검토하십시오. 비정상적인 결과와 자격 상태에 대해 토론하십시오.

임상 평가 :

신체 검사 및 활력 징후를 업데이트하십시오. 건강 상태 변경을 검토하십시오. 증상 일기 지침을 제공합니다.

자격 확인 :

최종 자격 확인. 동반 약물을 검토하십시오.

실험실 샘플 수집 :

기준 IgG. 영구적으로 멸균되지 않는 한 가임기 여성에 대한 임신 검사. 기타 테스트 : 혈소판, 전해질, 포도당, 우레아, 크레아티닌, AST, ALT, LDH, 소변 검사, 폐렴 구균 및 혈우병 항체 역가가있는 CBC.

이전 제품의 사전 복용량 IgG. 사전 복용량 PK 샘플.

V-Immune®의 첫 번째 주입 :

절차를 설명하십시오. 기록 배치 번호 및 만료 날짜. 주입 프로토콜 당 관리.

부작용 모니터 (AES) :

AE를 기록하고, 발병시 주입 속도, 중단, 재시작 속도, 총 주입 시간, 총 IgG 용량 및 사전 모집 사용.

불완전 데이터 수집 :

기록 AES, 융합 후 생물 (30-60 분) 및 일반적인 상태. 퇴원 시간을 기록합니다.

환자 지침 :

감독 후 안내, 비상 지침 및 팀 연락처를 제공하십시오. 후속 통화는 24 시간 및 72 시간에 발생할 것임을 알려줍니다. 다음 방문을 예약하십시오. 주입 2 ~ 16 (i2 ~ i16) 목표 : 3 주마다 주입 (± 3 일).

활동 :

이전 결과 및 임상 상태 검토 :

이전 실험실 및 증상을 검토하십시오. 신체 검사 및 생명력을 업데이트하십시오. 감염, 입원, 항생제, 해상도 시간 및 근무 시간을 검토하십시오.

주입 8 및 16에서 SF-36.

실험실 수집 :

모든 방문에 대한 사전 퓨전 IgG. 주입 1-9의 사전 복용량 PK 샘플. 성인 당 총 12 개의 PK 샘플; 어린이는 사전 복용량 만 있습니다. Infuions 3, 6*, 9, 12, 17 : 가임 가능성이있는 여성에 대한 임신 검사. 기타 실험실 : CBC, 전해질, 포도당, 요소, 크레아티닌, AST, ALT, LDH, 소변 검사, haptoglobin, Coombs 테스트.

*주입 6 : 폐렴 구균 및 Haemophilus 항체 역가.

V-Immune® 주입 :

배치 및 만료를 기록하십시오. 프로토콜 당 관리합니다. I1에서와 같이 AES 및 모든 주입 세부 사항을 모니터링하고 문서화합니다.

접촉 후 :

레코드 AES, 융합 후 생명 (30-60 분), 퇴원 시간, 섹션 당 PK

환자 지침 :

융합 후 안내, 팀 연락처, 24H/72H 후속 통화, 다음 방문 스케줄링.

신체 검사

자격을 갖춘 직원이 수행하는 다음과 같습니다.

일반적인 외관, 머리/ENT, 흉부, 심혈관, 호흡기, 복부, 근골격계, 생식기, 피부.

임상 적으로 유의 한 변화는 AES로 기록됩니다. 활력 징후

같은 위치에서 일관되게 수집하려면 :

수축기/이완기 BP, HR (BPM), RR (호흡/분), 온도 (° C). 최종 주입 (i17) 및 연구 종료 방문

활동 :

환자 연도당 심각한 감염 :

총 수, 유형, 치료 및 결과.

AES와의 주입 :

총 주입 대 AES 숫자.

안전 및 AE 평가 :

주입 관련 AES : 심각도, 기간, 결과, 인과 관계. 심각한 AES (SAE) : 세부 사항, 행동, 결과.

전반적인 임상 평가 :

완전한 신체 검사, 활력 징후.

삶의 질 :

SF-36, 환자 만족도.

치료 준수 :

월간 주입, 누락 된/지연 복용량, 이유를 확인하십시오.

최종 참가자 브리핑 :

치료 요약, 연구 후 후속 계획.

최종 방문 절차 :

체크인, 연락처 업데이트, 문서 AES, 결과에 대해 논의 및 연구 폐쇄. 후속 조치 손실을 최소화하기위한 전략은 7 일 이내에 방문 및 예약 된 샘플 편차 재조정을 놓쳤다. 환자가 참석할 수없는 경우 "누락/사용할 수 없음"으로 표시.

연구에서 환자 철수

다음과 같은 경우 발생합니다.

환자가 요청합니다. 총 2 회 또는 3 번의 총회 방문. HBV, HCV 또는 HIV의 개발. 추가 IP 투약을 부적절하게 만드는 SAE (조사자 재량). 배제 약물의 사용 동의 철회 참가자는 추가 연구 절차에 참여를 중단하기로 선택한 경우 "철회 동의"가있는 것으로 간주됩니다. 이 권리는 사전 동의 양식 (ICF/Assent Form)을 통해 인정되고 확인됩니다. 동의가 철회되면 추가 연구 절차가 수행되지 않으며 추가 데이터는 수집되지 않습니다. 철회 시점까지 수집 된 데이터는 연구 데이터베이스에 남아 있습니다. 그러나 참가자가 데이터 제거를 요청하면 사용되지 않습니다.

표본 크기 계산 및 통계 분석 계획. 연구자는 효능을 평가하는 데 필요한 표본 크기를 충족시키기 위해 50 명의 환자를 포함 할 것입니다.

안전:

최소한 완전한 데이터를 가진 41 명의 참가자는 하나 이상의 시간적으로 관련된 AE를 가진 진정한 관찰 된 주입 비율이 20% 미만이라고 가정 할 때, 일방적 인 95% 신뢰 구간 <0.40의 상한을 찾을 확률이 90%를 제공합니다. 국가 데이터는 위의 전제를 뒷받침합니다

효능:

50 명의 참가자가 필요합니다. 1 년 <1 인 1 년당 심각한 감염률을 가정하면, 조사관은 1%의 유의 수준과 추적 관찰에 대한 20% 손실로 심각한 감염률이 1 인당 1 이상 ≥ 1 인 일방적 인 H0을 거부 할 90%의 전력을 갖게됩니다. 이 숫자는 99% 신뢰 구간의 상한이 1 년당 <1 심각한 감염이어야 함을 시사하는 FDA 규칙과 호환됩니다. 조사자는 6 개월의 치료 후 또는 샘플의 50%에 도달 한 후, Pocock 기준에 따라 유의 수준이 0.5%로 1%의 전체 유의 수준을 유지하기 위해 중간 분석을 계획합니다.

약동학 :

연령 그룹당 환자 수는 EMA 권장 사항을 따릅니다. 16 세 이상의 성인 또는 청소년 참가자 20 명이 있습니다. EMA에서 권장하는 바와 같이, 어린이를 위해 트로프 값이 수집되지만,이 연령 그룹에 대한 다중 혈액 수집의 부담을 줄이기 위해 완전한 약동학 곡선은 없습니다. 참가자는 효능 및 안전 연구의 참가자와 동일합니다.