V-Inmune: una nueva terapia de inmunoglobulina para la inmunodeficiencia (VIP)

Introducción:

La inmunoglobulina se usa como tratamiento para una variedad de afecciones médicas, no solo por su capacidad para combatir la infección como terapia de reemplazo, sino también por sus efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores. Las inmunoglobulinas se caracterizan principalmente por su función de anticuerpos, con varias clases y subclases que desempeñan diferentes roles. Las células B son principalmente responsables de la respuesta inmune adaptativa humoral (mediada por anticuerpos). Las inmunoglobulinas, que son las moléculas con función de anticuerpos, sirven como receptores de células B, ancladas a la membrana a través de un complejo molecular compuesto por moléculas que anclan la inmunoglobulina y promueven la transducción de la señal en la célula. Esto permite la activación de las células B, desencadenando una cascada de señalización que conduce a la diferenciación terminal en células plasmáticas o células de memoria.

Los errores innatos de la inmunidad (inmunodeficiencias primarias- PID) representan un grupo grande, heterogéneo y en rápido crecimiento de enfermedades genéticas, principalmente (pero no exclusivamente) causadas por mutaciones de línea germinal de pérdida o ganancia de función en genes asociados con la respuesta inmune. A pesar de su rareza individual, los errores innatos afectan colectivamente una proporción significativa de pacientes, con una prevalencia global estimada de 1 en 1,200-2,000. Ahora comprenden aproximadamente 500 causas genéticas conocidas, subdivididas en 10 categorías enumeradas en la clasificación de 2022 por la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (IUI), de las cuales se han identificado en la última década. Como evidencia del desarrollo dinámico del campo, se han descrito aproximadamente 30 nuevas enfermedades por año en los últimos años.

En todo el mundo, los defectos más comunes entre la producción de anticuerpos deteriorados del 60%, con el 60%de discapacidad, con una deficiencia selectiva de IgA y la inmunodeficiencia variable común es la más frecuente. Al menos el 80% de los pacientes diagnosticados con deficiencia de anticuerpos reciben terapia de reemplazo de IgG. Los PID pueden ser una condición subyacente no reconocida asociada con enfermedades autoinmunes, alérgicas y linfoproliferativas y, por lo tanto, puede permanecer sin diagnosticar durante muchos años. Los pacientes diagnosticados con disfunción de células B y deficiencias de anticuerpos resultantes requieren reemplazo de inmunoglobulina G (IgG), una opción terapéutica segura y efectiva para prevenir infecciones en pacientes con PID.

La inmunoglobina intravenosa se usa para tratar una amplia gama de enfermedades. Sin embargo, sus indicaciones aprobadas se pueden dividir en tres categorías principales: deficiencias de anticuerpos primarios y secundarios, VIH transmitido verticalmente, leucemia linfocítica crónica (CLL), purpura trombocitopénica inmune (ITP), polineuropatía inflamatoria crónica inflamatoria (CIDP), infecciones diseminadas graves severa. Se recomienda iniciar la terapia de reemplazo de inmunoglobulina en todos los pacientes que cumplen con los criterios de diagnóstico para la hipogammaglobulinemia de IgG, ya sea que tengan agammaglobulinemia, inmunodeficiencia variable común (CVID) o deficiencias de subclase de IgG con antibueros funcionales de producción de antibodios en este protocolo, inversiones sobre el uso de un uso de un uso comercialmente de una subclase comercialmente en un comercialmente humano con los polivalios comerciales con antibueros de antibueros funcionales disponibles en este protocolo, los inversiones sobre el uso de un uso de un uso comercialmente de una subclase comercialmente humana con el uso de los polivalios comerciales con el uso de los polivalios comerciales con el uso de antibueros de antibueros funcionales en este protocolos, los invernigadores de uso de un uso de un uso de un uso de un uso de un uso de un uso humanos de antibueros comerciales. Producto de inmunoglobulina para uso intravenoso a una concentración del 5%, V-Mune de marca, para el tratamiento de errores innatos de inmunidad humoral / inmunodeficiencias primarias que involucran la producción deteriorada de inmunoglobulinas de clase IgG por los linfocitos B.

Teniendo en cuenta que la falta de disponibilidad relativa de los productos sanguíneos, entre los cuales las inmunoglobulinas están en la categoría más crítica, la aprobación de nuevos productos en nuestro país es de suma importancia debido a la creciente necesidad de esta medicación, incluso para indicaciones bien definidas como la hipogammaglobulinemia, ya sea primaria o secundaria, así como las neuropatías como las neuropatías como la hipogammaglatoria, la cronea de la cronea, la cronea la cronea, la cronea la crontamatina, la cronea la demolain, la cronea, la cronea, la crontamatina, la crontamatina, la demola, la crontamatina, la demolain, la demolain, la cronea, la cronea, la cronea, la cronea, la cronea, la demolain, la deja de inflamatina, la cronea, la demolain. (CIDP), y afecciones hematológicas como la púrpura trombocitopénica inmune. Varios factores han contribuido a esta escasez, incluidos los requisitos de seguridad cada vez más estrictos; la dificultad para obtener plasma de alta calidad que cumple con los estándares de las principales agencias reguladoras como la FDA y EMA; la necesidad de mejorar los procesos de fabricación; la reducción en el número de donantes debido a la pandemia Covid-19; y la mayor demanda de IVIG al comienzo de la pandemia, cuando la inmunoglobulina se usó como un intento terapéutico para una enfermedad de entonces desconocida.

Por lo tanto, la disponibilidad de nuevos productos, como V-Inmune producido por Virchow Laboratories en India, que son efectivos para el tratamiento de indicaciones claramente definidas y poseen las reacciones adversas mínimas de perfil de seguridad necesarias durante y después del uso clínico es esencial.

Los investigadores presentan aquí un ensayo clínico para la aprobación regulatoria de un nuevo inmunogloblin V-Inmune® en el mercado brasileño de inmunodeficiencia primaria.

Objetivos

Los objetivos del estudio son:

1. Evaluar la eficacia de la preparación de inmunoglobulina normal humana V-IMMUNE® para pacientes con inmunodeficiencia humoral primaria para prevenir la tasa de infección bacteriana grave en 12 meses en comparación con los controles históricos;
2. Evaluar la seguridad de la preparación de inmunoglobulina normal humana V-Inmune® con respecto a la proporción observada de infusiones con uno o más eventos adversos asociados temporalmente en pacientes con inmunodeficiencia humoral primaria;

3. Evaluar la farmacocinética de V-Inmune® intravenoso en pacientes con inmunodeficiencia humoral primaria.

   Métodos:

   Diseño del estudio Este es un estudio prospectivo, de fase III, abierto, no aleatorizado, multicéntrico, de un solo grupo con un control histórico para la administración regular de V-Inmune® a través de la ruta intravenosa.

   El plan de reclutamiento del plan de reclutamiento tendrá lugar a través de 10 centros de inmunología de referencia nacionales especializados en el tratamiento de la inmunodeficiencia primaria con infusión intravenosa de inmunoglobulina. Los pacientes que ya reciben terapia de inmunoglobulina intravenosa regular y cumplen con los criterios de elegibilidad serán invitados a participar en el estudio, cambiando de su producto actual al producto de investigación (IP) durante una duración de 12 meses.

   Enfoque de reclutamiento Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y ya están recibiendo tratamiento con IgG en los centros participantes se abordará para su inclusión en el estudio VIP. Una vez que se firme el formulario de consentimiento informado (ICF), el participante comenzará a recibir V-IMMUNE® (en Farma) según el protocolo de estudio.

   Como este es un estudio de un solo grupo, no se realizará la aleatorización. Cegado dado que este es un estudio de un solo grupo y los pacientes elegibles ya están siendo tratados con otra inmunoglobulina disponible comercialmente, que será reemplazada por V-IMMUNE®, el cegamiento se considera innecesario.

   Intervención experimental El producto de investigación (IP) es V-Inmune®, inmunoglobulina humana normal I.P. 5% (5 g/100 ml), fabricado a partir de plasma humano calificado para uso intravenoso. Cada vial contiene inmunoglobulina humana 50 g/L, maltosa 100 g/L y agua para inyección. La solución de inmunoglobulina humana al 5% para la administración intravenosa I.P. es una preparación estéril sin pirógeno de inmunoglobulina humana normal en una forma de dosis única para la infusión intravenosa. Cada 10 ml, 50 ml y 100 ml contiene 0,5 g, 2,5 g y 5 g de inmunoglobulina humana normal, respectivamente, y se prepara a partir de plasma humano calificado utilizando filtración de membrana, pasos cromatográficos combinados y procedimientos de inactivación viral. El contenido de IgA no excede 2 mg/ml. La distribución de la subclase de IgG es similar a la que se encuentra en el suero humano normal.

   El proceso de fabricación utiliza el plasma recolectado de los donantes que se analizan en función del historial médico, de acuerdo con las directrices de la autoridad reguladora. La sangre se prueba para detectar enfermedades infecciosas obligatorias. En el proceso solo se utiliza el plasma que prueba negativo para los anticuerpos HBSAG, VHC y VIH.

   Inmunoglobulina humana normal I.P. El 5% (5G/100 ml) V-IMMUNE® se administrará a una dosis de 600 mg/kg cada 3 semanas (+/- 3 días) a través de la ruta intravenosa (IV) a la tasa de infusión especificada a continuación, durante una duración de 3 a 6 horas:

   0.01 ml/kg/min 0-30 min, 0.02 ml/kg/min 31 a 45 min, 0.04 ml/kg/min 46 a 60 min y 0.06 ml/kg/min 61 min hasta el final de la infusión.

   La escalada de la dosis de escalada se produce gradualmente a menos que ocurran eventos adversos (EA). La dosis solo aumenta si hay buena tolerancia, sin la presencia de eventos adversos. Si se produce un AE, la infusión debe detenerse durante 20 a 30 minutos. Se permitirá el uso de Loratadine, Paracetamol y Ondansetron. Excepcionalmente, se puede utilizar otro medicamento de la misma clase, siempre que el Centro de Estudio de Farmacocinética esté informado. Una vez que el paciente mejora, la infusión se reanuda a una velocidad reducida, volviendo a la velocidad de infusión inicial. El paciente será observado durante 60 minutos después de que la infusión termine para la evaluación clínica y el monitoreo de posibles eventos adversos.

   Precedicación previa a la medicación antes de la infusión del producto de investigación: infusión rápida de 500 ml de cloruro de sodio al 0,9% (NaCl) IV, difenhidramina 50 mg IV e hidrocortisona 200 mg IV, seguido por el producto de investigación administrado a tasas de infusión progresivamente aumentadas como se describió anteriormente. Después de la infusión, el 0,9% de NaCl debe continuarse a 1 ml/kg/hora. El uso de la medicación previa es la práctica médica estándar y se considera necesario para la seguridad de los participantes.

   La infusión salina isotónica rápida antes de la administración y la infusión de solución salina isotónica lenta para mantener el acceso venoso durante al menos 30 a 40 minutos son necesarios y la práctica estándar en la administración de estos productos sanguíneos. El cristaloide rápido antes de la infusión reduce el riesgo de dolores de cabeza y meningitis aséptica después de la administración, así como el riesgo de eventos tromboembólicos. La administración cristaloide después de la infusión del producto de investigación reduce el riesgo de eventos adversos graves y potencialmente potencialmente mortales debido a las reacciones anafilácticas al permitir la rápida administración de medicamentos IV en un paciente potencialmente conmocionado, evitando la necesidad de acceso venoso central de emergencia.

   Resumen previo a la medicación:

   Infusión rápida de 500 ml de cloruro de sodio al 0,9% (NaCl) IV

   Difenhidramina* 50 mg IV (adulto); Pediátrico: 1.25 mg/kg IV

   Hidrocortisona ** 200 mg IV (adulto); Pediátrico: 3 mg/kg IV

   Después de la infusión: 0.9% NaCl a 1 ml/kg/hora durante una hora

   Riesgo de tromboembolismo: use la tasa de infusión más lenta posible

   * Administrar 30 minutos antes de la infusión.

   ** Administre 30 minutos a 1 hora antes de la infusión.

   Para las personas en riesgo de tromboembolismo, la tasa de infusión debe mantenerse lo más baja posible.

   Los factores de riesgo tromboembolismo incluyen: edad avanzada, obesidad, hipertensión, diabetes mellitus, historia de eventos tromboembólicos previos, trastornos trombofílicos adquiridos o congénitos conocidos, inmovilización prolongada, hipovolemia grave o mayor viscosidad de la sangre.

   Los intervalos de tratamiento entre las administraciones deben permanecer constantes durante todo el estudio, siempre que los niveles de canal de IgG permanezcan> 500 mg/L.

   Si el peso corporal cambia en más del 5% en comparación con la línea de base (visita de detección), la dosis se ajustará para mantener una dosis consistente de peso corporal Mg/kg.

   En el caso de hipotensión clínicamente significativa y/o reacciones anafilácticas, además de detener la infusión y administrar la atención de apoyo apropiada (que puede incluir epinefrina, antihistamínicos, corticosteroides, oxígeno complementario y expansión del volumen), y registrar el incidente en el CRF como un A a, el participante, el participante se puede retirar del estudio en el discurso de la inversión. En tales casos, los participantes pueden, si lo desean, completar las visitas de seguimiento

   Contraindicaciones y precauciones relacionadas con la inmunoglobulina humana normal IP para la administración intravenosa I.P. El 5% está contraindicado en pacientes con deficiencia selectiva de IgA.

   Los pacientes pueden experimentar reacciones graves de hipersensibilidad o anafilaxia en presencia de niveles detectables de IgA después de la infusión de inmunoglobulina humana normal I.P. 5%. La aparición de reacciones de hipersensibilidad severa o anafilaxia en tales condiciones debería impulsar la consideración de la terapia alternativa.

   La solución intravenosa de la inmunoglobulina humana normal solo debe administrarse por vía intravenosa.

   Precauciones adicionales enumeradas con respecto al uso de inmunoglobulina humana normal I.P. 5% incluye:

   Hipersensibilidad: la hipersensibilidad inmediata y las reacciones anafilácticas son raras pero posibles. Si se produce hipersensibilidad, detenga inmediatamente la infusión e inicie el tratamiento apropiado. Los medicamentos como la epinefrina y los antihistamínicos deben estar disponibles para el tratamiento inmediato de las reacciones de hipersensibilidad aguda, incluida la anafilaxia.

   Disfunción renal: la insuficiencia renal aguda, la nefropatía osmótica y la muerte pueden ocurrir con el uso de IVIG. Asegúrese de que el paciente no sea hipovolémico antes de la administración. En pacientes con riesgo de disfunción renal debido a la insuficiencia renal preexistente o la predisposición a la insuficiencia renal aguda (por ejemplo, diabetes mellitus, hipovolemia, obesidad, uso de medicamentos nefrotóxicos, o edad> 65), se debe administrar IVIG a la tasa de infusión mínima.

   Síndrome de meningitis aséptica (AMS): rara vez ocurre con el tratamiento con IVIG. Puede comenzar en cuestión de horas a 2 días después del tratamiento. La interrupción de IVIG generalmente conduce a una recuperación completa sin secuelas. Más común con dosis altas (2 g/kg) y/o infusión rápida.

   Hemólisis: los productos de IVIG pueden contener anticuerpos de grupos sanguíneos que actúan como hemolisinas, recubriendo los glóbulos rojos y causando una prueba de antiglobulina directa positiva y, raramente, la hemólisis. La anemia hemolítica retrasada puede ocurrir debido al secuestro de glóbulos rojos y la hemólisis aguda, consistente con la hemólisis intravascular.

   Lesión pulmonar aguda (TRALI) relacionada con la transfusión: el edema pulmonar no cardiogénico puede ocurrir después de la administración de IVIG. El trali se caracteriza por dificultad respiratoria severa, edema pulmonar, hipoxemia, función ventricular izquierda normal y fiebre, que generalmente ocurre de 1 a 6 horas después del tratamiento. Los pacientes deben ser monitoreados por eventos adversos pulmonares. Si se sospecha que Trali, se deben realizar pruebas apropiadas para anticuerpos antiautrófilos tanto en el producto como en el suero del paciente. El tratamiento incluye oxigenerapia y apoyo ventilatorio.

   Agentes transmisibles: inmunoglobulina humana normal I.P. El 5% se deriva del plasma humano. Debido a los procesos efectivos de detección y fabricación de donantes, el riesgo de transmisión de enfermedades virales es extremadamente bajo. El riesgo teórico de la transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) también se considera extremadamente remoto.

   Monitoreo: pruebas de laboratorio: el monitoreo periódico de la función renal y la producción de orina es crucial en pacientes con mayor riesgo de insuficiencia renal aguda. La función renal (incluidos los niveles séricos de urea y creatinina) debe evaluarse antes de la infusión inicial y periódicamente según el cronograma de visita. Debido a un riesgo potencialmente mayor de trombosis, la evaluación basal de la viscosidad sanguínea debe considerarse en pacientes con riesgo de hiperviscosidad, incluidas aquellos con crioglobulinemia, quilomicronemia en ayunas/triglicéridos marcadamente elevados, o gammopatías monoclonales. Si se observan signos/síntomas de hemólisis después de la infusión, se deben realizar pruebas de laboratorio apropiadas. En casos de sospecha de TRALI, las pruebas de anticuerpos antiautrófilos deben realizarse en el producto y el suero del paciente.

   Información del paciente: los pacientes deben recibir instrucciones de informar de inmediato síntomas, como la disminución de la producción de orina, el aumento de peso repentino, la retención de líquidos, el edema y/o la falta de respiración, que puede indicar lesiones renales.

   Embarazo - Categoría C: Los estudios de reproducción en animales no se han realizado con inmunoglobulina humana normal para el uso de IV. También se desconoce si puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o afectan la capacidad reproductiva. Debe usarse durante el embarazo solo si es absolutamente necesario. Las mujeres embarazadas son parte de los criterios de exclusión de este estudio.

   Presentación del producto de investigación (IP) inmunoglobulina humana normal para la administración intravenosa I.P. El 5%, V-Inmune®, está disponible en viales de 0.5g/10 ml, 2.5g/50 ml y 5G/100 ml (concentración del 5%), en formato de dosis única para la administración intravenosa.

   Fabricación y etiquetado de IP V-IMMUNE® La inmunoglobulina se fabrica, empaqueta y etiqueta por Virchow Biotech Private Limited, e importada por Onpharma ImportadorAtora Exportadora E Distribuidora de Medicamentos Ltda, de acuerdo con las regulaciones actuales. La preparación y el etiquetado de la IP siguen las pautas de buenas prácticas de fabricación (GMP), y su distribución se adhiere a las pautas de buenas prácticas de distribución (PIB). Las etiquetas de IP estarán en portugués y cumplirán con los requisitos legales brasileños.

   Las condiciones de almacenamiento y uso de la inmunoglobulina IP V-Inmune® deben almacenarse en un área segura con acceso limitado, preferiblemente en un gabinete bloqueado, protegido de la luz y mantenerse a una temperatura entre 2 ° C y 8 ​​° C. V-IMMUNE® no debe congelarse.

   Procedimientos de confinamiento del paciente Los pacientes no seleccionados para el análisis farmacocinético (PK) deben llegar a los centros de estudio 60 minutos antes de la infusión y permanecer bajo observación durante 60 minutos después de que la infusión finalice para la evaluación clínica y el monitoreo de eventos adversos.

   Para los pacientes seleccionados/elegibles para el análisis PK, el mismo período de confinamiento se aplicará en los días de infusión 1 a 8 y 10 a 17. Sin embargo, en el día 9, estos pacientes deben llegar 60 minutos antes de la infusión y permanecer en el centro hasta 6 horas después de la infusión para la recolección de muestras de sangre. También deben regresar para los sorteos de sangre a las 24 horas, 72 horas, 7 días, 14 días y 21 días después de la novena infusión.

   Parámetros farmacocinéticos

   Los siguientes parámetros farmacocinéticos se determinarán para este estudio:

   CMAX: la concentración plasmática máxima alcanzada, basada en datos experimentales obtenidos directamente de la curva de concentración en plasma.

   AUC₀-T (área debajo de la curva): área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática desde el tiempo cero hasta la última concentración por encima del límite inferior de cuantificación, calculado utilizando la regla trapezoidal.

   Aucinf: área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática de tiempo cero a infinito (extrapolado), calculado como aucinf = auc₀-t + ct/kel, donde la TC es la última concentración medible y Kel es la constante de la tasa de eliminación.

   Tmax: hora de llegar a CMAX. KEL: constante de tasa de eliminación, estimada a partir de la pendiente de la regresión lineal del logaritmo natural de concentración versus el tiempo para al menos tres puntos de datos por encima del límite inferior de cuantificación.

   T½ (vida media): eliminación de vida media, calculada como ln (2)/kel. VD (volumen de distribución): volumen de distribución de la fase terminal de la curva farmacocinética, calculada como dosis/(kel × aucinf).

   Programa de muestreo Las muestras se recopilarán utilizando tubos de 7,5 ml con separadores de gel, etiquetados con número de participante, número de recolección, punto de tiempo, número de infusión, código de producto (IgG) y número de protocolo. Se recolectarán muestras de sangre de 7,5 ml cada una antes del número de infusión 0 (el tratamiento previo con IVIG utilizado por el participante) y antes de las infusiones 1 a 9 de V-IMMUNE®. Post-Infusión de muestras farmacocinéticas se recopilarán después de la novena (novena) etapa analítica de infusión de acuerdo con la literatura, la fase analítica involucra un método de preparación de muestra basado en la digestión de la trisión con la trypsina. Esto puede estar precedido por reducción y/o alquilación seguida de digestión enzimática.

   El enfoque de preparación citado tiene como objetivo desarrollar y aplicar un método de MRM sólido y selectivo (monitoreo de reacción múltiple), capaz de detectar un par específico de iones Q1/Q3 derivado de la digestión de la proteína objetivo en este caso, IgG-Thus determinando indirectamente su concentración plasmática. Dada la existencia de múltiples subclases de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4), se pueden encontrar fragmentos de péptidos específicos en bases de datos de proteínas y literatura científica que son exclusivas de cada subclase. Las siguientes secuencias de péptidos se han adoptado como el punto de partida para el desarrollo del método bioanalítico para cuantificar la IgG total y sus subclases:

   Peptide FNWYVDGVEVHNAK - specific for IgG1 Peptide CCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPK - specific for IgG2 Peptide WYVDGVEVHNAK - specific for IgG3 Peptide TTPPVLDSDGSFFLYSR - specific for IgG4 Since the analyte is an endogenous substance, a bioanalytical method using a surrogate matrix (in this Caso, plasma bovino) es necesario. Este sustituto se utilizará para generar curvas de calibración y muestras de control de calidad procesadas de manera similar a las muestras desconocidas de los participantes del estudio.

   Para la preparación de la muestra y el análisis LC-MS/MS, se pueden usar los siguientes reactivos si se requiere extracción con reducción previa y alquilación: bicarbonato de amonio, 2,2,2-trifluoroetanol, dl-ditiotreitol, yodoacetamida, ácido fórmico o ácido acético, entre otros. Si solo se realiza la precipitación de proteínas seguida de digestión enzimática, se pueden usar reactivos como acetona, isopropanol, ácido perclórico, acetonitrilo o metanol.

   En ambos casos, la muestra debe incubarse con tripsina de grado MS a una concentración mínima sugerida de 1 g/L.

   Los métodos cromatográficos emplearán gradientes de fase móvil para mejorar la separación de las diversas cadenas peptídicas que pueden formarse durante la extracción. El sistema funcionará a presiones compatibles con UPLC, con una fase móvil acuosa que contiene ácido fórmico al 0,1% y una fase orgánica que consiste en metanol o acetonitrilo, también con ácido fórmico al 0,1%. Las columnas recomendadas incluyen tipos de núcleo sólido como Waters X-Bridge C8 (3.0 × 30 mm, 3.5 µm) o el eclipse de Agilent más C18 RRHD (1.8 μm, 2.1 × 100 mm).

   La detección de los analitos se realizará utilizando un espectrómetro de masas triple cuadrupolo, modelo API6500 de Sciex. El método se validará de acuerdo con el RDC No. 27, con fecha del 17 de mayo de 2012, que cubre los parámetros de validación de linealidad, precisión, precisión, arrastre, efecto de matriz, selectividad, estabilidad en la matriz biológica y el control de estabilidad de la solución o el tratamiento estándar: el grupo de control consistirá en controles históricos como se describe en las interventiones de literatura: no se permitirán cointerventiones. Seguimiento durante 12 meses.

   Visitas:

   • Todas las oportunidades de infusión de inmunoglobulina con recopilación de datos: se anticipa que habrá 17 visitas para la infusión V -Inmune® durante 1 año. Los pacientes serán observados:

   • Inmediatamente antes de la infusión;
   • Durante la infusión y hasta 60 minutos después;
   • 24 y 72 horas después del inicio de la infusión del producto de investigación - por contacto telefónico (6).

   Datos de laboratorio:

   En "base", y antes de realizar las infusiones 1er, 3, 6, 9, 12 y 17:

1. BHCG, CBC, plaquetas, electrolitos, glucosa sérica, urea, creatinina, AST, ALT, LDH, bilirrubina de orina total y parcial (tipo 1)

Antes de realizar el 1er, 3, 6, 9, 12º y 17º Infusiones:

1. Haptoglobin, Coombs

Antes de todas las infusiones:

1. Visitas de detección de IgG de Trough (T1 y T2)

Objetivo:

Identifique a los pacientes elegibles evaluando los criterios de inclusión y exclusión, medir los niveles de IgG y obtener el consentimiento informado.

Actividades en la visita de detección T1: Recepción y consentimiento informado:

Proporcione una explicación detallada del estudio, incluidos los objetivos, los procedimientos, los riesgos y los beneficios. El consentimiento informado escrito (ICF/asentimiento) debe ser obtenido por personal calificado y delegado y firmado por el investigador antes de que se realice cualquier procedimiento de estudio o laboratorios de detección.

Evaluar el tiempo desde el diagnóstico de inmunodeficiencia primaria. Evaluar el uso de premedicación con infusión de IgG previa. Verifique la osmolaridad y el contenido de IgA de IgG anterior. Evalúe el cumplimiento del tratamiento previo de IgG (frecuencia de infusión y dos niveles de canal más recientes).

Obtenga consentimiento informado por escrito.

Recopilación de datos demográficos y de historial médico:

Registro de edad, sexo, raza, peso e IMC. Recoja antecedentes médicos, incluidas infecciones y medicamentos actuales.

Evaluación de criterios de elegibilidad:

Revise los criterios de inclusión (por ejemplo, diagnóstico confirmado, edad apropiada). Evaluar los criterios de exclusión (por ejemplo, enfermedad autoinmune, alergia de IgG).

Examen físico y clínico:

Realizar un examen físico. Registre signos vitales (RR, HR, BP, temperatura).

Colección de muestras para pruebas de laboratorio:

Niveles basales de IgG:

Si dos niveles anteriores de IgG> 500 mg/dL dentro de los 90 días, el paciente puede proceder sin un nuevo laboratorio de detección.

Si un nivel anterior de IgG> 500 mg/dL dentro de los 30 días, proceda a T2 para la segunda prueba.

Si IgG en T1> 700 mg/dL, la infusión puede proceder en T2 incluso antes del resultado de T2. Otros laboratorios por protocolo. Cuestionarios de calidad de vida y síntomas: aplique el cuestionario de calidad SF-36. Evaluar los síntomas actuales relacionados con la afección.

Actividades en el examen Visita T2:

Vuelva a evaluar la adherencia al tratamiento de IgG. Criterios de inclusión/exclusión de Echeck. Repita el examen físico y los vitales. Recoja la segunda muestra de IgG si es necesario (puede ocurrir el mismo día que la primera infusión si el nivel anterior> 700 mg/dL).

Otros laboratorios específicos del protocolo. Ventana flexible: se puede extender la detección (discreción del investigador) hasta que se confirme la IgG de línea de base> 500 mg/dl.

Primera visita de infusión (i1) Objetivo: confirme la elegibilidad y inicie la administración de IP.

Actividades: Revise los resultados de detección:

Revise los hallazgos del laboratorio y los criterios de elegibilidad. Discuta los resultados anormales y el estado de elegibilidad.

Evaluación clínica:

Actualizar el examen físico y los signos vitales. Revise los cambios en el estado de salud. Proporcionar instrucciones del diario de síntomas.

Confirmación de elegibilidad:

Confirmación de elegibilidad final. Revise los medicamentos concomitantes.

Colección de muestras de laboratorio:

IgG de línea de base. Prueba de embarazo para mujeres en edad fértil a menos que esté permanente estéril. Otras pruebas: CBC con plaquetas, electrolitos, glucosa, urea, creatinina, AST, ALT, LDH, análisis de orina, títulos de anticuerpos neumocócicos y haemophilus.

PRINCIÓN IGG del producto anterior. PRINCIÓN DE MUESTRAS DE PK.

Primera infusión de V-Inmune®:

Explicar el procedimiento. Registre el número de lotes y la fecha de vencimiento. Administrar por protocolo de infusión.

Monitorear para eventos adversos (AES):

Registre AE, tasa de infusión al inicio, interrupciones, tasa de reinicio, tiempo de infusión total, dosis total de IgG y uso de premedicación.

Recopilación de datos posterior a la infusión:

Registre los AES, los vitales posteriores a la infusión (30-60 min) y la condición general. Registro de tiempo de descarga.

Instrucciones del paciente:

Proporcione orientación posterior a la infusión, instrucciones de emergencia y contacto del equipo. Informe que las llamadas de seguimiento ocurrirán a las 24 y 72 horas. Programe la próxima visita. Infusiones 2 a 16 (i2 a I16) Objetivo: realizar infusiones cada 3 semanas (± 3 días).

Actividades:

Revise los resultados anteriores y el estado clínico:

Revise los laboratorios y síntomas anteriores. Actualizar el examen físico y los vitales. Revise las infecciones, hospitalizaciones, antibióticos, tiempo de resolución y días de trabajo perdidos.

SF-36 en las infusiones 8 y 16.

Colección de laboratorio:

IgG previa a la infusión para todas las visitas. PRINCIÓN DE SUMPRESAS DE PK PARA INFUSIONES 1-9. Total de 12 muestras de PK por adulto; Niños solo antes de la dosis. Infutiones 3, 6*, 9, 12, 17: Prueba de embarazo para mujeres de potencial de maternidad. Otros laboratorios: CBC, electrolitos, glucosa, urea, creatinina, AST, ALT, LDH, análisis de orina, prueba de haptoglobina, coombs.

*Infusión 6: títulos de anticuerpos neumocócicos y de Haemophilus.

Infusión V-Inmune®:

Registro de lote y vencimiento. Administrar por protocolo. Monitorear y documentar AES y todos los detalles de infusión como en i1.

Después de la infusión:

Registro de AES, Vitales posteriores a la infusión (30-60 min), tiempo de descarga, PK por sección

Instrucciones del paciente:

Orientación posterior a la infusión, contacto del equipo, llamadas de seguimiento de 24h/72h, próxima visita a la programación.

Examen físico

Realizado por personal calificado, incluye:

Apariencia general, cabeza/ENT, tórax, cardiovascular, respiratorio, abdomen, musculoesquelética, genitourinaria, piel.

Los cambios clínicamente significativos se registran como AES. Signos vitales

Ser consistentemente recolectado en la misma posición:

BP sistólico/diastólico, HR (BPM), RR (respiraciones/min), temperatura (° C). Infusión final (I17) y visita al final del estudio

Actividades:

Infecciones graves por paciente-año:

Número total, tipo, tratamiento y resultados.

Infusiones con AES:

Infusiones totales versus número con AES.

Seguridad y evaluación de AE:

AES relacionado con la infusión: gravedad, duración, resultado, causalidad. AES serio (SAES): detalles, acciones, resultados.

Evaluación clínica general:

Examen físico completo, signos vitales.

Calidad de vida:

SF-36, Satisfacción del paciente.

Adherencia al tratamiento:

Confirme infusiones mensuales, dosis perdidas/retrasadas, razones.

Información final del participante:

Resumen del tratamiento, planes de seguimiento posteriores al estudio.

Procedimientos de visita final:

Check-in, contactar actualizaciones, documentos AES, discutir los resultados y el cierre del estudio. Estrategias para minimizar la pérdida de las visitas perdidas de seguimiento y las desviaciones de muestra programadas reprograman dentro de los 7 días. Mark como "perdido/no disponible" si el paciente no puede asistir. Solo clasificados como pérdida para el seguimiento si no es posible ningún contacto al final del estudio a pesar de todos los esfuerzos.

Retirada del paciente del estudio

Ocurre si:

Solicitado por el paciente. Dos visitas consecutivas o tres en total perdidas. Desarrollo de HBV, VHC o VIH. SAE hace que la dosis de IP sea inapropiada (discreción del investigador). Uso de medicamentos exclusivos Retiro del consentimiento Se considerará que un participante tiene un "consentimiento retirado" si eligen suspender la participación en cualquier procedimiento de estudio adicional. Este derecho será reconocido y confirmado a través del formulario de consentimiento informado (formulario ICF/Asentamiento). Una vez que se retire el consentimiento, no se llevarán a cabo procedimientos de estudio adicionales y no se recopilarán más datos. Los datos recopilados hasta el punto de retiro permanecerán en la base de datos del estudio; Sin embargo, si el participante solicita la eliminación de sus datos, no se utilizará.

Cálculo de tamaño de muestra y plan de análisis estadístico. Los investigadores incluirán 50 pacientes para cumplir con el tamaño de la muestra requerido para evaluar la eficacia

Seguridad:

41 participantes con al menos datos completos nos proporcionan una probabilidad del 90% de encontrar un límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95% <0.40, suponiendo que la verdadera proporción observada de infusiones con una o más AE asociada temporalmente es inferior al 20%. Los datos nacionales corroboran la premisa anterior

Eficacia:

Se requieren 50 participantes. Suponiendo una tasa de infección grave por año-año <1, los investigadores tendrán una potencia del 90% para rechazar el H0 unilateral que la tasa de infección grave ≥ 1 por año persona, con un nivel de significancia del 1% y una pérdida del 20% para el seguimiento. Este número es compatible con la regla de la FDA que sugiere que el límite superior del intervalo de confianza del 99% debe ser <1 infección grave por persona-año. Los investigadores planifican un análisis provisional después de 6 meses de tratamiento o cuando se alcanza el 50%de la muestra, lo que ocurra primero, con un nivel de significancia de 0.5%, basado en el criterio de Pocock, para mantener un nivel de significancia general del 1%.

Farmacocinética:

El número de pacientes por grupo de edad sigue las recomendaciones de EMA. Habrá 20 participantes adultos o adolescentes de 16 años o más. Según lo recomendado por la EMA, se recolectarán valores de mínimo para los niños, pero sin una curva farmacocinética completa para reducir la carga de múltiples colecciones de sangre para este grupo de edad. Los participantes son los mismos que los del estudio de eficacia y seguridad.