V-immun: une nouvelle thérapie par immunoglobuline pour l'immunodéficience (VIP)

Introduction:

L'immunoglobuline est utilisée comme traitement pour une variété de conditions médicales, non seulement pour sa capacité à lutter contre l'infection comme traitement de remplacement, mais aussi pour ses effets anti-inflammatoires et immunomodulatoires. Les immunoglobulines sont principalement caractérisées par leur fonction d'anticorps, avec diverses classes et sous-classes qui jouent différents rôles. Les cellules B sont principalement responsables de la réponse immunitaire adaptative humorale (médiée par l'anticorps). Les immunoglobulines, qui sont les molécules avec la fonction des anticorps, servent de récepteurs des cellules B, ancrée à la membrane via un complexe moléculaire composé de molécules qui ancraient l'immunoglobuline et favorisent la transduction du signal dans la cellule. Cela permet l'activation des cellules B, déclenchant une cascade de signalisation qui conduit à la différenciation terminale en plasmocytes ou cellules de mémoire.

Les erreurs innées de l'immunité (immunodéficiences primaires - PIDS) représentent un groupe de maladies génétiques important, hétérogène et en croissance rapide, principalement (mais pas exclusivement) causée par des mutations germinales de perte ou de gain de fonction dans les gènes associés à la réponse immunitaire. Malgré leur rareté individuelle, les erreurs innées affectent collectivement une proportion importante de patients, avec une prévalence mondiale estimée de 1 sur 1 200-2 000. Ils comprennent maintenant environ 500 causes génétiques connues, subdivisées en 10 catégories énumérées dans la classification de 2022 par l'Union internationale des sociétés immunologiques (IUI), dont les deux tiers ont été identifiés au cours de la dernière décennie. Comme preuve du développement dynamique du domaine, environ 30 nouvelles maladies ont été décrites par an ces dernières années.

Dans le monde, les défauts les plus courants parmi la production d'anticorps altérés à 60% à 60%, avec une carence en IgA sélective et une immunodéficience variable commune étant la plus répandue. Au moins 80% des patients diagnostiqués avec une carence en anticorps reçoivent une thérapie de remplacement des IgG. Les PID peuvent être une condition sous-jacente non reconnue associée aux maladies auto-immunes, allergiques et lymphoprolifératives et peuvent donc rester non diagnostiquées pendant de nombreuses années. Les patients diagnostiqués avec un dysfonctionnement des cellules B et des carences en anticorps résultantes nécessitent un remplacement d'immunoglobuline G (IgG), une option thérapeutique sûre et efficace pour prévenir les infections chez les patients atteints de PID.

L'immunoglobine intraveineuse est utilisée pour traiter un large éventail de maladies. Cependant, ses indications approuvées peuvent être divisées en trois catégories principales: les carences des anticorps primaires et secondaires, le VIH transmise verticalement, la leucémie lymphocytaire chronique (LLC), la purpura thrombocytopénique immunitaire (ITP), les infections disséminées inflammatoires chroniques démyélinisantes (CIDP), les infections dissaginées de grave. Il est recommandé d'initier une thérapie de remplacement de l'immunoglobuline chez tous les patients qui répondent aux critères de diagnostic de l'hypogammaglobulinémie, qu'ils aient une agammaglobulinémie, une immunodéficience variable (CVID) ou des déficiences sous-classes IgG avec une impulsion commerciale des anticorps fonctionnels dans ce protocol Produit d'immunoglobuline pour une utilisation intraveineuse à 5% de concentration, de marque V-MMUN, pour le traitement des erreurs innées de l'immunité humorale / immunodéficiences primaires impliquant une altération de la production d'immunoglobulines de classe IgG par les lymphocytes B.

Compte tenu de l'indisponibilité relative des produits sanguins, parmi lesquels les immunoglobulines se trouvent dans la catégorie la plus critique, l'approbation de nouveaux produits dans notre pays est de la plus haute importance en raison du besoin croissant de ce médicament - même pour des indications bien définies telles que les neuropathies hypogammaglobulinémiques, que ce soit le primaire ou le secondaire chronique, les neuropathies de la glunainyy (CIDP) et des conditions hématologiques telles que le purpura thrombocytopénique immunitaire. Plusieurs facteurs ont contribué à cette pénurie, notamment des exigences de sécurité de plus en plus strictes; La difficulté d'obtenir un plasma de haute qualité qui répond aux normes des principales agences de réglementation telles que la FDA et l'EMA; la nécessité d'améliorer les processus de fabrication; la réduction du nombre de donateurs due à la pandémie Covid-19; et la demande accrue d'IVIG au début de la pandémie, lorsque l'immunoglobuline a été utilisée comme tentative thérapeutique pour une maladie alors inconnue.

Par conséquent, la disponibilité de nouveaux produits, comme V-immun produite par Virchow Laboratories en Inde, qui sont efficaces pour le traitement des indications clairement définies et possèdent les effets indésirables minimaux de l'installation de sécurité nécessaires pendant et après l'utilisation clinique - est essentiel.

Les enquêteurs présentent ici un essai clinique pour l'approbation réglementaire d'un nouveau Immunogloblin V-Immune® sur le marché brésilien pour l'immunodéficience primaire.

Objectifs

Les objectifs de l'étude sont:

1. Évaluer l'efficacité de la préparation de l'immunoglobuline normale humaine V-immune® pour les patients atteints d'immunodéficience humorale primaire pour prévenir le taux d'infection bactérienne grave en 12 mois par rapport aux témoins historiques;
2. Évaluer la sécurité de la préparation de l'immunoglobuline normale humaine V-IMMUNE® concernant la proportion observée de perfusions avec un ou plusieurs événements indésirables associés dans le temps chez les patients atteints d'immunodéficience humorale primaire;

3. Évaluer la pharmacocinétique du V-immun® intraveineux chez les patients atteints d'immunodéficience humorale primaire.

   Méthodes:

   Conception de l'étude Il s'agit d'une étude multi-groupes prospective, de phase III, ouverte, non randomisée, multicentrique, avec un contrôle historique pour l'administration régulière de V-immun® par voie intraveineuse.

   Plan de recrutement Le recrutement aura lieu dans 10 centres nationaux d'immunologie de référence spécialisés dans le traitement de l'immunodéficience primaire avec perfusion intraveineuse d'immunoglobulines. Les patients qui reçoivent déjà une thérapie par immunoglobuline intraveineuse régulière et répondent aux critères d'éligibilité seront invités à participer à l'étude, passant de leur produit actuel au produit d'enquête (IP) pendant une durée de 12 mois.

   Approche de recrutement Les patients qui répondent aux critères d'inclusion et reçoivent déjà un traitement d'IgG dans les centres participants seront approchés pour l'inclusion dans l'étude VIP. Une fois le formulaire de consentement éclairé (ICF) signé, le participant commencera à recevoir V-Immune® (on-pharma) conformément au protocole d'étude.

   Comme il s'agit d'une étude à groupe unique, la randomisation ne sera pas réalisée. L'aveuglement étant donné qu'il s'agit d'une étude à groupe unique et que les patients éligibles sont déjà traités par une autre immunoglobuline disponible dans le commerce, qui sera remplacée par V-Immune®, l'aveuglement est jugé inutile.

   Intervention expérimentale Le produit d'investigation (IP) est V-immun®, immunoglobuline humaine normale I.P. 5% (5g / 100 ml), fabriqués à partir de plasma humain qualifié pour une utilisation intraveineuse. Chaque flacon contient l'immunoglobuline humaine 50 g / L, le maltose 100 g / L et l'eau pour l'injection. La solution d'immunoglobuline humaine à 5% pour l'administration intraveineuse i.p. est une préparation stérile sans pyrogène d'immunoglobuline humaine normale sous une forme à dose unique pour une perfusion intraveineuse. Chaque 10 ml, 50 ml et 100 ml contient respectivement 0,5 g, 2,5 g et 5 g d'immunoglobuline humaine normale, et est préparé à partir de plasma humain qualifié en utilisant la filtration de la membrane, des étapes chromatographiques combinées et des procédures d'inactivation virale. Le contenu IgA ne dépasse pas 2 mg / ml. La distribution des sous-classes IgG est similaire à celle trouvée dans le sérum humain normal.

   Le processus de fabrication utilise le plasma collecté auprès des donateurs qui sont projetés en fonction des antécédents médicaux, conformément aux directives des autorités réglementaires. Le sang est testé pour les maladies infectieuses obligatoires. Seul le plasma qui teste négatif pour les anticorps HBSAG, HCV et VIH est utilisé dans le processus.

   Immunoglobuline humaine normale I.P. 5% (5g / 100 ml) V-Immune® sera administré à une dose de 600 mg / kg toutes les 3 semaines (+/- 3 jours) par voie intraveineuse (iv) au taux de perfusion spécifié ci-dessous, sur une durée de 3 à 6 heures:

   0,01 ml / kg / min 0-30 min, 0,02 ml / kg / min 31 à 45 min, 0,04 ml / kg / min 46 à 60 min et 0,06 ml / kg / min 61 min jusqu'à la fin de la perfusion.

   Escalade de dose La dose d'escalade se produit progressivement à moins que des événements indésirables (EI) se produisent. La dose n'est augmentée que s'il y a une bonne tolérance, sans la présence d'événements indésirables. Si un AE se produit, la perfusion doit être interrompue pendant 20 à 30 minutes. L'utilisation de loratadine, de paracétamol et d'ondansétron sera autorisée. Exceptionnellement, un autre médicament de la même classe peut être utilisé, à condition que le centre d'étude de pharmacocinétique soit informé. Une fois que le patient s'est amélioré, la perfusion est reproduite à un rythme réduit, revenant à la vitesse de perfusion initiale. Le patient sera observé pendant 60 minutes après la fin de la perfusion pour l'évaluation clinique et la surveillance des événements indésirables potentiels.

   Pré-médication Pré-médance avant la perfusion du produit d'investigation: perfusion rapide de 500 ml de chlorure de sodium à 0,9% (NaCl) IV, diphénhydramine 50 mg IV et hydrocortisone 200 mg IV, suivie du produit d'enquête administré à des taux de perfusion augmentant progressivement comme décrit ci-dessus. Après perfusion, 0,9% de NaCl doit être poursuivi à 1 ml / kg / heure. L'utilisation de la pré-médication est une pratique médicale standard et est considérée comme nécessaire pour la sécurité des participants.

   Perfusion de solution saline isotonique rapide avant l'administration et une perfusion de solution saline isotonique lente pour maintenir un accès veineux pendant au moins 30 à 40 minutes sont nécessaires et une pratique standard dans l'administration de ces produits sanguins. Le cristalloïde rapide avant la perfusion réduit le risque de maux de tête et de méningite aseptique après l'administration, ainsi que le risque d'événements thromboemboliques. L'administration cristalloïde après la perfusion d'enquête sur les produits réduit le risque d'événements indésirables graves et potentiellement potentiellement mortels en raison de réactions anaphylactiques en permettant l'administration rapide de médicaments IV chez un patient potentiellement choqué, en évitant la nécessité d'un accès veineux central d'urgence.

   Résumé de la pré-médication:

   Perfusion rapide de 500 ml de chlorure de sodium à 0,9% (NaCl) IV

   Diphenhydramine * 50 mg IV (adulte); Pédiatrique: 1,25 mg / kg IV

   Hydrocortisone ** 200 mg IV (adulte); Pédiatrique: 3 mg / kg iv

   Après la perfusion: 0,9% de NaCl à 1 ml / kg / heure pendant une heure

   Risque de thromboembolie: utilisez le taux de perfusion le plus lent possible

   * Administrer 30 minutes avant la perfusion.

   ** Administrer 30 minutes à 1 heure avant la perfusion.

   Pour les personnes à risque de thromboembolie, le taux de perfusion doit être maintenu aussi faible que possible.

   Les facteurs de risque de thromboembolie comprennent: l'âge avancé, l'obésité, l'hypertension, le diabète sucré, les antécédents d'événements thromboemboliques antérieurs, les troubles thrombophiles acquis ou congénitaux connus, l'immobilisation prolongée, l'hypovolémie sévère ou une viscosité du sang accrue.

   Les intervalles de traitement entre les administrations doivent rester constants tout au long de l'étude, à condition que les niveaux de creux d'IgG restent> 500 mg / L.

   Si le poids corporel change de plus de 5% par rapport à la ligne de base (visite de dépistage), la dose sera ajustée pour maintenir une dose cohérente de poids corporel Mg / kg.

   En cas d'hypotension cliniquement significative et / ou de réactions anaphylactiques, en plus d'arrêter la perfusion et d'administrer des soins de soutien appropriés (qui peuvent inclure l'épinéphrine, les antihistaminiques, les corticostéroïdes, l'oxygène supplémentaire et l'agrandissement du volume) et l'enregistrement de l'incident dans la CRF en tant qu'EA, le participant peut être retiré de l'étude de l'étude à la discrétion de l'interrogateur. Dans de tels cas, les participants peuvent, s'ils le souhaitent, effectuer des visites de suivi

   Contre-indications et précautions liées à l'immunoglobuline humaine normale IP pour l'administration intraveineuse i.p. 5% est contre-indiqué chez les patients présentant une carence en IgA sélective.

   Les patients peuvent subir des réactions d'hypersensibilité sévères ou une anaphylaxie en présence de niveaux d'IgA détectables après perfusion d'immunoglobuline humaine normale I.P. 5%. La survenue de réactions d'hypersensibilité sévères ou d'anaphylaxie dans de telles conditions devrait provoquer une prise en compte du traitement alternatif.

   La solution intraveineuse de l'immunoglobuline humaine normale ne doit être administrée que par voie intraveineuse.

   Précautions répertoriées supplémentaires concernant l'utilisation de l'immunoglobuline humaine normale I.P. 5% incluent:

   Hypersensibilité: l'hypersensibilité immédiate et les réactions anaphylactiques sont rares mais possibles. Si l'hypersensibilité se produit, arrêtez immédiatement la perfusion et lancez un traitement approprié. Des médicaments tels que l'épinéphrine et les antihistaminiques doivent être facilement disponibles pour le traitement immédiat des réactions d'hypersensibilité aiguës, y compris l'anaphylaxie.

   Dysfonction rénale: insuffisance rénale aiguë, néphropathie osmotique et mort peut se produire avec une utilisation en IgIG. Assurez-vous que le patient n'est pas hypovolémique avant l'administration. Chez les patients à risque de dysfonction rénale en raison d'une insuffisance rénale préexistante ou d'une prédisposition à une insuffisance rénale aiguë (par exemple, le diabète sucré, l'hypovolémie, l'obésité, l'utilisation de médicaments néphrotoxiques ou l'âge> 65), l'IVIG doit être administré au taux de perfusion minimale.

   Syndrome de méningite aseptique (AMS): se produit rarement avec un traitement IVIV. Peut commencer dans les heures à 2 jours après le traitement. L'arrêt de l'IVIG conduit généralement à une récupération complète sans séquelles. Plus commun avec des doses élevées (2 g / kg) et / ou une perfusion rapide.

   Hémolyse: les produits IVIG peuvent contenir des anticorps dans le groupe sanguin qui agissent comme des hémolysines, enrobant les globules rouges et provoquant un test d'antiglobuline direct positif et, rarement, de l'hémolyse. Une anémie hémolytique retardée peut se produire en raison de la séquestration des cellules rouges et de l'hémolyse aiguë, conforme à l'hémolyse intravasculaire.

   Lésion pulmonaire aiguë liée à la transfusion (TRALI): un œdème pulmonaire non cardiogénique peut se produire après l'administration IVIG. Le trali se caractérise par une détresse respiratoire sévère, un œdème pulmonaire, une hypoxémie, une fonction ventriculaire gauche normale et de la fièvre, se produisant généralement 1 à 6 heures après le traitement. Les patients doivent être surveillés pour les événements indésirables pulmonaires. Si TRALI est suspecté, des tests appropriés doivent être effectués pour les anticorps anti-neutrophiles dans le produit du produit et du sérum du patient. Le traitement comprend l'oxygénothérapie et le soutien ventilatoire.

   Agents transmissibles: immunoglobuline humaine normale I.P. 5% est dérivé du plasma humain. En raison du dépistage et des processus de fabrication des donneurs efficaces, le risque de transmission des maladies virales est extrêmement faible. Le risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (CJD) est également considéré comme extrêmement éloigné.

   Surveillance - Tests de laboratoire: surveillance périodique de la fonction rénale et du débit urinaire est cruciale chez les patients à risque accru d'insuffisance rénale aiguë. La fonction rénale (y compris l'urée sérique et les taux de créatinine) doit être évaluée avant la perfusion initiale et périodiquement selon le calendrier de visite. En raison d'un risque potentiellement accru de thrombose, l'évaluation de la viscosité du sang de base doit être prise en compte chez les patients à risque d'hyperviscosité, y compris ceux atteints de cryoglobulinémie, de chylomicronémie à jeun / triglycérides nettement élevés ou de gammopathes monoclonaux. Si des signes / symptômes d'hémolyse sont observés après la infusion, des tests de laboratoire appropriés doivent être effectués. En cas de trali suspecté, des tests d'anticorps anti-neutrophiles doivent être effectués sur le produit du produit et du sérum du patient.

   Informations sur les patients: Les patients doivent être invités à signaler immédiatement les symptômes tels qu'une diminution du débit urinaire, une prise de poids soudaine, une rétention de liquide, un œdème et / ou une essoufflement qui peut indiquer une lésion rénale.

   Grossesse - Catégorie C: Des études de reproduction chez les animaux n'ont pas été menées avec une immunoglobuline humaine normale pour une utilisation IV. On ne sait pas non plus si cela peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou affecter la capacité de reproduction. Il ne doit être utilisé pendant la grossesse uniquement s'il est absolument nécessaire. Les femmes enceintes font partie des critères d'exclusion de cette étude.

   Présentation de l'immunoglobuline humaine normale (IP) pour l'administration intraveineuse I.P. 5%, V-Immune®, est disponible dans des flacons de 0,5 g / 10 ml, 2,5 g / 50 ml et 5 g / 100 ml (concentration à 5%), au format à dose unique pour l'administration intraveineuse.

   La fabrication et l'étiquetage IP Immunoglobuline V-Immune® sont fabriquées, emballées et étiquetées par Virchow Biotech Private Limited, et importées par Ongon Importadora Exportadora E Distribuidora de Medicamentos Ltda, conformément aux réglementations actuelles. La préparation et l'étiquetage de l'IP suivent les directives de la bonne pratique de fabrication (GMP), et ses directives de distribution adhèrent aux bonnes pratiques de distribution (PIB). Les étiquettes IP seront en portugais et répondront aux exigences légales brésiliennes.

   Les conditions de stockage et d'utilisation de l'immunoglobuline IP V-Immune® doivent être stockées dans une zone sécurisée avec un accès limité, de préférence dans une armoire verrouillée, protégée de la lumière et maintenue à une température comprise entre 2 ° C et 8 ° C. V-Immune® ne doit pas être congelé.

   Procédures de confinement des patients Les patients non sélectionnés pour l'analyse pharmacocinétique (PK) doivent arriver dans les centres d'étude 60 minutes avant la perfusion et rester sous observation pendant 60 minutes après la fin de la perfusion pour l'évaluation clinique et le suivi des événements indésirables.

   Pour les patients sélectionnés / éligibles à l'analyse PK, la même période de confinement s'appliquera aux jours de perfusion 1 à 8 et 10 à 17. Cependant, le jour 9, ces patients doivent arriver 60 minutes avant la perfusion et rester au centre jusqu'à 6 heures après la perfusion pour la collecte des échantillons de sang. Ils doivent également revenir pour des prélèvements de sang à 24 heures, 72 heures, 7 jours, 14 jours et 21 jours après la 9e perfusion.

   Paramètres pharmacocinétiques

   Les paramètres pharmacocinétiques suivants seront déterminés pour cette étude:

   CMAX: la concentration plasmatique maximale atteinte, sur la base des données expérimentales obtenues directement à partir de la courbe de concentration plasmatique.

   AUC₀-T (zone sous la courbe): zone sous la courbe de concentration plasmatique de la courbe de temps de zéro à la dernière concentration au-dessus de la limite de quantification inférieure, calculée à l'aide de la règle trapézoïdale.

   AUCINF: Aire sous la courbe de concentration plasmatique du temps zéro à l'infini (extrapolé), calculée comme Aucinf = AUC₀-T + CT / KEL, où CT est la dernière concentration mesurable et KEL est la constante de vitesse d'élimination.

   Tmax: il est temps d'atteindre Cmax. KEL: constante de vitesse d'élimination, estimée de la pente de la régression linéaire du logarithme naturel de concentration en fonction du temps pour au moins trois points de données au-dessus de la limite de quantification inférieure.

   T½ (demi-vie): Half-Life d'élimination, calculé comme Ln (2) / Kel. VD (volume de distribution): volume de distribution à partir de la phase terminale de la courbe pharmacocinétique, calculée comme dose / (Kel × Aucinf).

   Les échantillons de calendrier d'échantillonnage seront prélevés à l'aide de tubes de 7,5 ml avec séparateurs de gel, étiquetés avec le numéro de participant, le numéro de collecte, le point de time, le numéro de perfusion, le code produit (IgG) et le numéro de protocole. Des échantillons de sang de 7,5 ml chacun seront prélevés avant le numéro de perfusion 0 (traitement préalable IVIG utilisé par le participant) et avant les perfusions 1 à 9 de V-Immune®.Post-infusion, les échantillons pharmacocinétiques seront collectés après la neuvième (9e) étape analytique de la perfusion selon la littérature, la phase analytique impliquant une méthode de préparation d'échantillon basée sur la digestion enzymatique avec des tryps. Cela peut être précédé d'une réduction et / ou d'une alkylation suivie d'une digestion enzymatique.

   L'approche de préparation citée vise à développer et à appliquer une méthode ROP et sélective MRM (surveillance multiple de réaction), capable de détecter une paire d'ions Q1 / Q3 spécifique dérivée de la digestion de la protéine cible dans ce cas, IgG-toutes déterminant indirectement sa concentration plasmatique. Compte tenu de l'existence de plusieurs sous-classes d'IgG (IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4), des fragments de peptides spécifiques peuvent être trouvés dans les bases de données protéiques et la littérature scientifique unique à chaque sous-classe. Les séquences peptidiques suivantes ont été adoptées comme point de départ pour le développement de la méthode bioanalytique pour quantifier les IgG totales et ses sous-classes:

   Peptide fnwyvdgvevhnak - spécifique du peptide igg1 ccvecppcpappvagsvflfppkpk - spécifique du peptide igg2 wyvdgvevhnak cas, plasma bovin) est nécessaire. Ce substitut sera utilisé pour générer des courbes d'étalonnage et des échantillons de contrôle de la qualité traités de manière similaire aux échantillons inconnus des participants à l'étude.

   Pour la préparation des échantillons et l'analyse LC-MS / MS, les réactifs suivants peuvent être utilisés si une extraction avec une réduction préalable et une alkylation est nécessaire: Bicarbonate d'ammonium, 2,2,2-trifluoroéthanol, DL-dithiothréitol, iodoacétamide, acide formique ou acide acétique, entre autres. Si seule des précipitations de protéines suivies d'une digestion enzymatique sont effectuées, des réactifs tels que l'acétone, l'isopropanol, l'acide perchlorique, l'acétonitrile ou le méthanol peuvent être utilisés.

   Dans les deux cas, l'échantillon doit être incubé avec la trypsine de qualité MS à une concentration minimale suggérée de 1 g / L.

   Les méthodes chromatographiques utiliseront des gradients de phase mobiles pour améliorer la séparation des différentes chaînes peptidiques qui peuvent être formées pendant l'extraction. Le système fonctionnera à des pressions compatibles avec UPLC, avec une phase mobile aqueuse contenant 0,1% d'acide formique et une phase organique constituée de méthanol ou d'acétonitrile, également avec 0,1% d'acide formique. Les colonnes recommandées comprennent des types de nages solides tels que les eaux X-Bridge C8 (3,0 × 30 mm, 3,5 µm) ou Agilent Eclipse plus C18 RRHD (1,8 μm, 2,1 × 100 mm).

   La détection des analytes sera réalisée à l'aide d'un spectromètre de masse triple quadripol, modèle API6500 de SCIEX. La méthode datée du 17 mai 2012 sera validée conformément au RDC n ° 27, daté du 17 mai 2012, couvrant les paramètres de validation de la linéarité, de la précision, de la précision, du transport, du groupe de contrôle, la sélectivité, la stabilité dans la matrice biologique et le contrôle de la stabilité de la solution: sans co-insive sera autorisé. Suivi pendant 12 mois.

   Visites:

   • Toutes les opportunités de perfusion d'immunoglobulines avec collecte de données - il est prévu qu'il y aura 17 visites pour la perfusion V-Immune® pendant 1 an. Les patients seront observés:

   • Immédiatement avant la perfusion;
   • Pendant la perfusion et jusqu'à 60 minutes après;
   • 24 et 72 heures après le début de la perfusion du produit d'enquête - par contact téléphonique (6).

   Données de laboratoire:

   À "Baseline", et avant d'effectuer les 1er, 3e, 6e, 9e, 12e et 17e Infusions:

1. BHCG, CBC, plaquettes, électrolytes, glucose sérique, urée, créatinine, AST, Alt, LDH, bilirubine d'urine totale et partielle (type 1)

Avant d'effectuer les 1er, 3e, 6e, 9e, 12e et 17e Infusions:

1. Haptoglobine, Coombs

Avant toutes les perfusions:

1. Visites de dépistage des IgG (T1 et T2)

Objectif:

Identifier les patients éligibles en évaluant les critères d'inclusion et d'exclusion, de mesurer les niveaux d'IgG et d'obtenir un consentement éclairé.

Activités à la dépistage Visitez T1: réception et consentement éclairé:

Fournir une explication détaillée de l'étude, y compris les objectifs, les procédures, les risques et les avantages sociaux. Le consentement éclairé (ICF / assentiment) doit être obtenu par du personnel qualifié et délégué et signé par l'enquêteur avant que toute étude ou des laboratoires de dépistage ne soit menée.

Évaluez le temps depuis le diagnostic d'immunodéficience primaire. Évaluez l'utilisation de prémédication avec une perfusion antérieure d'IgG. Vérifiez l'osmolarité et le contenu IgA des IgG précédentes. Évaluer l'adhésion au traitement des IgG précédent (fréquence de perfusion et deux niveaux de creux les plus récents).

Obtenir le consentement éclairé écrit.

Collecte de données démographiques et médicales:

Âge record, sexe, race, poids et IMC. Collectez les antécédents médicaux, y compris les infections et les médicaments actuels.

Évaluation des critères d'éligibilité:

Examiner les critères d'inclusion (par exemple, diagnostic confirmé, âge approprié). Évaluer les critères d'exclusion (par exemple, maladie auto-immune, allergie à l'IgG).

Examen physique et clinique:

Effectuer un examen physique. Enregistrer les signes vitaux (RR, HR, BP, température).

Échantillon de collecte pour les tests de laboratoire:

Niveaux d'IgG de base:

Si deux niveaux d'IgG antérieurs> 500 mg / dL dans les 90 jours, le patient peut se dérouler sans nouveau laboratoire de dépistage.

Si un niveau d'IgG antérieur> 500 mg / dl dans les 30 jours, passez à T2 pour le deuxième test.

Si IgG à T1> 700 mg / dl, la perfusion peut se dérouler à T2 avant même le résultat T2. Autres laboratoires par protocole. Questionnaires de qualité de vie et de symptômes: Appliquer le questionnaire SF-36 QOL. Évaluer les symptômes actuels liés à la condition.

Activités à la projection Visite T2:

Réévaluer l'adhésion au traitement des IgG. Critères d'inclusion / exclusion Echeck. Répétez l'examen physique et les signes vitaux. Collectez le deuxième échantillon IgG si nécessaire (peut se produire le jour même comme première perfusion si le niveau préalable> 700 mg / dl).

Autres laboratoires spécifiques au protocole. Fenêtre flexible: le dépistage peut être prolongé (discrétion de l'investigateur) jusqu'à la confirmation des IgG de base> 500 mg / dL.

Première visite de perfusion (I1) Objectif: confirmer l'admissibilité et démarrer l'administration IP.

Activités: examiner les résultats du dépistage:

Examiner les résultats du laboratoire et les critères d'éligibilité. Discutez des résultats anormaux et du statut d'éligibilité.

Évaluation clinique:

Mettre à jour l'examen physique et les signes vitaux. Passez en revue les modifications de l'état de santé. Fournir des instructions du journal des symptômes.

Confirmation d'admissibilité:

Confirmation finale de l'admissibilité. Passez en revue les médicaments concomitants.

Collection d'échantillons de laboratoire:

IgG de base. Test de grossesse pour les femmes en âge de procréer à moins de permanence stérile. Autres tests: CBC avec plaquettes, électrolytes, glucose, urée, créatinine, AST, Alt, LDH, analyse d'urine, titres d'anticorps pneumocoques et hémophilus.

IgG pré-dose du produit antérieur. Échantillons PK pré-dose.

Première perfusion de V-immun®:

Expliquez la procédure. Enregistrer le numéro de lot et la date d'expiration. Administrer par protocole de perfusion.

Surveiller pour les événements indésirables (AES):

Enregistrer AE, le taux de perfusion au début, les interruptions, le taux de redémarrage, le temps de perfusion total, la dose totale d'IgG et l'utilisation de prémédication.

Collecte de données post-infusion:

Enregistrer les EI, les signes vitaux post-infusion (30 à 60 min) et l'état général. Temps de décharge enregistrée.

Instructions du patient:

Fournir des conseils post-infusion, des instructions d'urgence et un contact d'équipe. Informez que les appels de suivi auront lieu à 24 et 72 heures. Planifiez la prochaine visite. Infusions 2 à 16 (I2 à I16) Objectif: Concevoir des perfusions toutes les 3 semaines (± 3 jours).

Activités:

Passez en revue les résultats antérieurs et l'état clinique:

Passez en revue les laboratoires et les symptômes précédents. Mettre à jour l'examen physique et les signes vitaux. Passez en revue les infections, les hospitalisations, les antibiotiques, le temps de résolution et les jours de travail perdus.

SF-36 aux infusions 8 et 16.

Collection de laboratoire:

IgG de pré-infusion pour toutes les visites. Échantillons de pré-dose PK pour les perfusions 1-9. Total de 12 échantillons PK par adulte; les enfants uniquement pré-dose. Infuions 3, 6 *, 9, 12, 17: Test de grossesse pour les femmes en potentiel de procréation. Autres laboratoires: CBC, électrolytes, glucose, urée, créatinine, AST, Alt, LDH, analyse d'urine, haptoglobine, test de coombes.

* Perfusion 6: titres d'anticorps pneumococciques et Haemophilus.

Infusion V-immunitaire:

Enregistrer le lot et l'expiration. Administrer par protocole. Surveiller et documenter les AES et tous les détails de perfusion comme dans I1.

Post-infusion:

Enregistrer les EI, les signes vitaux post-infusion (30-60 min), le temps de décharge, PK par section

Instructions du patient:

Guidance post-infusion, contact d'équipe, appels de suivi 24h / 72h, programmation de la prochaine visite.

Examen physique

Dirigé par le personnel qualifié, comprend:

Aspect général, tête / ent, thorax, cardiovasculaire, respiratoire, abdomen, musculo-squelettique, génito-urinaire.

Des changements cliniquement significatifs sont enregistrés comme AES. Signes vitaux

Être collecté de manière cohérente dans la même position:

BP systolique / diastolique, HR (BPM), RR (respirations / min), température (° C). Perfusion finale (I17) et visite de fin d'étude

Activités:

Infections graves par année patient:

Nombre total, type, traitement et résultats.

Infusions avec AES:

Infusions totales vs nombre avec AES.

Sécurité et évaluation AE:

AES liés à la perfusion: gravité, durée, résultats, causalité. AES sérieux (SAES): détails, actions, résultats.

Évaluation clinique globale:

Examen physique complet, signes vitaux.

Qualité de vie:

SF-36, satisfaction des patients.

Adhésion au traitement:

Confirmer les perfusions mensuelles, les doses manquées / retardées, les raisons.

Débriefing final des participants:

Résumé du traitement, plans de suivi post-étude.

Procédures de visite finale:

Vérifiez, contactez les mises à jour, documentez EES, discutez des résultats et fermez la fermeture de l'étude. Stratégies pour minimiser les pertes de suivi des visites manquées et des écarts d'échantillons programmés reprogrammés dans les 7 jours. Mark comme «manqué / indisponible» si le patient ne peut pas y assister. On ne l'a pas classé comme perte de suivi si aucun contact n'est possible par fin d'étude malgré tous les efforts.

Retrait des patients de l'étude

Se produit si:

Demandé par le patient. Deux visites manquées consécutives ou trois au total. Développement du VHB, du VHC ou du VIH. SAE rendant davantage le dosage IP inapproprié (discrétion de l'investigateur). Utilisation de médicaments d'exclusion Retrait du consentement Un participant sera considéré comme un "consentement retiré" s'ils choisissent de cesser la participation à des procédures d'étude plus approfondies. Ce droit sera reconnu et confirmé par le formulaire de consentement éclairé (formulaire ICF / assentiment). Une fois le consentement retiré, aucune procédure d'étude supplémentaire ne sera effectuée et aucune autre donnée ne sera collectée. Les données recueillies jusqu'au point de retrait resteront dans la base de données d'étude; Cependant, si le participant demande la suppression de ses données, elle ne sera pas utilisée.

Calcul de la taille de l'échantillon et plan d'analyse statistique. Les enquêteurs comprendront 50 patients pour répondre à la taille de l'échantillon nécessaire pour évaluer l'efficacité

Sécurité:

41 Les participants avec au moins des données complets nous fournissent une probabilité de 90% de trouver une limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% unilatéral <0,40, en supposant que la véritable proportion observée de perfusions avec un ou plusieurs AE associées à la tempête est inférieure à 20%. Les données nationales corroborent la prémisse ci-dessus

Efficacité:

50 participants sont nécessaires. En supposant un taux d'infection grave par personne <1, les enquêteurs auront un pouvoir de 90% pour rejeter le H0 unilatéral que le taux d'infection grave ≥ 1 par personne-année, avec un niveau de signification de 1% et une perte de 20% du suivi. Ce nombre est compatible avec la règle de la FDA qui suggère que la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 99% devrait être <1 infection grave par an. Les enquêteurs planifient une analyse provisoire après 6 mois de traitement ou lorsque 50% de l'échantillon est atteint, selon la première éventualité, avec un niveau de signification de 0,5%, sur la base du critère de pocock, pour maintenir un niveau de signification global de 1%.

Pharmacocinétique:

Le nombre de patients par groupe d'âge suit les recommandations EMA. Il y aura 20 participants adultes ou adolescents âgés de 16 ans ou plus. Comme recommandé par l'EMA, les valeurs de creux seront collectées pour les enfants, mais sans courbe pharmacocinétique complète afin de réduire la charge de plusieurs collections sanguines pour ce groupe d'âge. Les participants sont les mêmes que ceux de l'étude d'efficacité et de sécurité.