V-иммунная: новая терапия иммуноглобулином для иммунодефицита (VIP)

Введение:

Иммуноглобулин используется в качестве лечения для различных медицинских состояний не только для его способности бороться с инфекцией в качестве заместительной терапии, но и для его противовоспалительного и иммуномодулирующего эффекта. Иммуноглобулины в первую очередь характеризуются функцией антител, с различными классами и подклассами, которые выполняют разные роли. В-клетки в первую очередь ответственны за гуморальный адаптивный иммунный ответ (опосредованный антителами). Иммуноглобулины, которые представляют собой молекулы с функцией антител, служат в качестве рецепторов В -клеток, прикрепленных к мембране через молекулярный комплекс, состоящий из молекул, которые оба закрепляют иммуноглобулин и способствуют трансдукции сигнала в клетку. Это обеспечивает активацию В -клеток, запуская сигнальный каскад, который приводит к терминальной дифференцировке в плазматические клетки или клетки памяти.

Врожденные ошибки иммунитета (первичные иммунодефизии- PID) представляют собой большую, гетерогенную и быстро растущую группу генетических заболеваний, в первую очередь (но не исключительно), вызванная мутациями зародышевой линии потерь или усиления функции в генах, связанных с иммунным ответом. Несмотря на их индивидуальную редкость, входные ошибки в совокупности влияют на значительную долю пациентов, причем предполагаемая глобальная распространенность составляет 1 из 1200-2000. В настоящее время они составляют приблизительно 500 известных генетических причин, подразделенных на 10 категорий, перечисленных в классификации 2022 года Международным союзом иммунологических обществ (IUIS), около двух третей которых были идентифицированы в последнее десятилетие. В качестве доказательства динамического развития поля, в последние годы было описано приблизительно 30 новых заболеваний в год.

Во всем мире наиболее распространены наиболее распространенные дефекты среди PID-адекции, а не 60%, нарушенные интронуты, с селективным дефицитом IgA и общим иммунодефицитом переменной. По меньшей мере 80% пациентов с диагнозом дефицит антител получают заместительную терапию IgG. PID могут быть нераспознанным основным состоянием, связанным с аутоиммунными, аллергическими и лимфопролиферативными заболеваниями, и поэтому могут оставаться недиагностированными в течение многих лет. Пациенты с диагнозом дисфункции В -клеток и полученным дефицитом антител требуют замены иммуноглобулина g (IgG), безопасного и эффективного терапевтического варианта для профилактики инфекций у пациентов с ПИТ.

Внутривенное иммуноглобин используется для лечения широкого спектра заболеваний. Тем не менее, его утвержденные показания можно разделить на три основные категории: дефицит первичных и вторичных антител, Вертикально переданный ВИЧ, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ITP), хроническая воспалительная демиселинизирующая полинеуропатия (CIDP), тяжелая диссиянная инфекция и всплывающие заболевания. Рекомендуется инициировать заместительную терапию иммуноглобулина у всех пациентов, которые соответствуют диагностическим критериям для гипогаммаглобулинемии IgG, независимо от того, имеют ли они агаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит (CVID) или дефицит подкласса IgG с функциональной выработкой для производства человека. Иммуноглобулиновый продукт для внутривенного применения при 5% концентрации, фирменная v-Mmune, для лечения врожденных ошибок гуморального иммунитета / первичных иммунодефиций, включающих нарушенную продукцию иммуноглобулинов класса IgG B лимфоцитами.

Учитывая относительную недоступность продуктов крови, среди которых иммуноглобулины находятся в наиболее критической категории, одобрение новых продуктов в нашей стране имеет первостепенное значение из-за растущей потребности в этом лекарствах-даже для четко определенных показаний, таких как гипогамлоглобулинема, как первичная или второ (CIDP) и гематологические состояния, такие как иммунная тромбоцитопеническая пурпура. Несколько факторов способствовали этой нехватке, включая все более строгие требования безопасности; Сложность в получении высококачественной плазмы, соответствующей стандартам крупных регулирующих органов, таких как FDA и EMA; необходимость улучшения производственных процессов; сокращение количества доноров из-за пандемии Covid-19; и повышенная потребность в IVIG в начале пандемии, когда иммуноглобулин использовался в качестве терапевтической попытки привлечения к тогдашней заболеванию.

Следовательно, доступность новых продуктов, таких как V-иммунна, производимый лабораториями Virchow в Индии, которые эффективны для лечения четко определенных показаний и обладают необходимыми минимальными побочными реакциями, полученными в профиле безопасности во время и после клинического использования.

Исследователи представляют здесь клиническое исследование по одобрению регулирующих органов нового иммуноглоблинского V-IMMUNE® на бразильском рынке для первичного иммунодефицита.

Цели

Цели исследования:

1. Оценить эффективность нормального иммуноглобулинового подготовки человека V-IMMUNE® для пациентов с первичным гуморальным иммунодефицитом в предотвращении скорости серьезной бактериальной инфекции за 12 месяцев по сравнению с историческими контролями;
2. Оценить безопасность нормального иммуноглобулинового подготовки человека V-IMMUNE® в отношении наблюдаемой доли инфузий с одним или несколькими побочными эффектами, связанными с временно, у пациентов с первичным гуморальным иммунодефицитом;

3. Оценить фармакокинетику внутривенного V-IMMUNE® у пациентов с первичным гуморальным иммунодефицитом.

   Методы:

   Дизайн исследования Это проспективное, неразрывно нелуполистое, многоцентровое, одногрупповое исследование с открытым контролем для регулярного введения V-IMMUNE® по внутривенному пути.

   Рекрутирование Плана найма будет проходить через 10 национальных справочных иммунологических центров, специализирующихся на лечении первичного иммунодефицита с внутривенной инфузией иммуноглобулина. Пациенты, которые уже получают регулярную внутривенную иммуноглобулиновую терапию и соответствуют критериям приемлемости, будут приглашены для участия в исследовании, переключившись от их текущего продукта на исследовательский продукт (IP) на 12 месяцев.

   Подход к набору пациентов, которые соответствуют критериям включения и уже получают лечение IgG в участвующих центрах, будет подходить для включения в исследование VIP. После подписания формы информированного согласия (ICF) участник начнет получать V-Immune® (On-Pharma) в соответствии с протоколом исследования.

   Поскольку это исследование в одной группе, рандомизация не будет выполнена. Ослепление, учитывая, что это исследование в одной группе, и подходящие пациенты уже получают еще один коммерчески доступный иммуноглобулин, который будет заменен V-IMMUNE®, Blacking считается ненужным.

   Экспериментальное вмешательство. Исследовательский продукт (IP)-V-IMMUNE®, нормальный иммуноглобулин человека I.P. 5% (5 г/100 мл), изготовленные из квалифицированной человеческой плазмы для внутривенного использования. Каждый флакон содержит иммуноглобулин человека 50 г/л, мальтозу 100 г/л и воду для инъекции. 5% раствор иммуноглобулина человека для внутривенного введения I.P. является стерильным, не содержащим пирогенового препарата нормального иммуноглобулина человека в одной дозе для внутривенной инфузии. Каждое 10 мл, 50 мл и 100 мл содержит 0,5 г, 2,5 г и 5 г нормального иммуноглобулина человека соответственно и готовится из квалифицированной плазмы человека с использованием мембранной фильтрации, комбинированных хроматографических этапов и процедур инактивации вируса. Содержание IgA не превышает 2 мг/мл. Распределение подкласса IgG аналогично тому, что встречается в нормальной человеческой сыворотке.

   Процесс производства использует плазму, собранную у доноров, которые проходят скрининг на основе истории болезни, в соответствии с руководящими принципами регулирующих органов. Кровь проверяется на обязательные инфекционные заболевания. В процессе используется только плазма, которая проверяет отрицательные для HBSAG, HCV и ВИЧ -антител.

   Нормальный человеческий иммуноглобулин I.P. 5% (5 г/100 мл) V-IMMUNE® будет вводить в дозу 600 мг/кг каждые 3 недели (+/- 3 дня) через внутривенное (IV) маршрут по скорости инфузии, указанного ниже, на протяжении 3-6 часов:

   0,01 мл/кг/мин 0-30 мин, 0,02 мл/кг/мин от 31 до 45 мин, 0,04 мл/кг/мин от 46 до 60 мин и 0,06 мл/кг/мин 61 мин до конца инфузии.

   Эскалация дозы дозы происходит постепенно, если не возникают нежелательные явления (AE). Доза увеличивается только в том случае, если есть хорошая толерантность, без наличия побочных эффектов. Если происходит AE, инфузия должна быть приостановлена ​​в течение 20-30 минут. Использование лоратадина, парацетамола и Ондансерона будет разрешено. Исключительно, что может использоваться еще один препарат из того же класса, при условии, что исследовательский центр фармакокинетики сообщается. Как только пациент улучшится, инфузия возобновляется с уменьшенной скоростью, возвращаясь к начальной скорости инфузии. Пациент будет наблюдаться в течение 60 минут после окончания инфузии для клинической оценки и мониторинга потенциальных побочных эффектов.

   Предварительное лечение предварительным приемом перед инфузией исследуемого продукта: быстрая инфузия 500 мл 0,9% хлорида натрия (NaCl) IV, дифенгидрамин 50 мг IV и гидрокортизон 200 мг IV, за которым следует исследовательский продукт, вводимый при прогрессивно увеличивающей частоте инфузии, как описано выше. После вливания 0,9% NaCl следует продолжать в размере 1 мл/кг/час. Использование предварительного лечения является стандартной медицинской практикой и считается необходимым для безопасности участников.

   Быстрая изотоническая инфузия физиологического раствора перед введением и медленная изотоническая инфузия физиологического раствора для поддержания венозного доступа в течение не менее 30-40 минут необходима, и стандартная практика при введении этих продуктов крови. Быстрый кристаллоид перед инфузией снижает риск головных болей и асептического менингита после введения, а также риск тромбоэмболических событий. Введение кристаллоида после инфузии исследуемого продукта снижает риск серьезных и потенциально опасных для жизни побочных эффектов из-за анафилактических реакций, позволяя быстрому введению лекарств для внутривенного ввода у потенциально шокированного пациента, избегая необходимости в чрезвычайных центрах венозного венозного доступа.

   Резюме предварительного лечения:

   Быстрая инфузия 500 мл 0,9% хлорида натрия (NaCl) IV

   Дифенгидрамин* 50 мг IV (взрослый); Педиатрия: 1,25 мг/кг в/в

   Гидрокортизон ** 200 мг IV (взрослый); Педиатрия: 3 мг/кг в/в

   После инфузии: 0,9% NaCl на 1 мл/кг/час в течение одного часа

   Тромбоэмболизм риск: используйте максимально возможную скорость инфузии

   * Устроить за 30 минут до инфузии.

   ** Администрируйте от 30 минут до 1 часа до инфузии.

   Для людей, подвергающихся риску тромбоэмболии, скорость инфузии должна быть как можно более низкой.

   Факторы риска тромбоэмболии включают в себя: старший возраст, ожирение, гипертония, сахарный диабет, историю предыдущих тромбоэмболических событий, известные или врожденные тромбофильные расстройства, длительное иммобилизацию, тяжелую гиповолемию или повышенную вязкость крови.

   Интервалы лечения между администрациями должны оставаться постоянными на протяжении всего исследования, при условии, что уровни впадины IgG остаются> 500 мг/л.

   Если изменение массы тела более чем на 5% по сравнению с исходным уровнем (посещение скрининга), доза будет скорректирована для поддержания согласованной дозировки массы тела мг/кг.

   В случае клинически значимой гипотонии и/или анафилактических реакций, в дополнение к прекращению инфузии и введения соответствующей поддерживающей помощи (который может включать адреналин, антигистамины, кортикостероиды, дополнительный кислород и расширение объема) и регистрацию инцидента в CRF в качестве AE, участник может быть в исследовании в исследование в исследование в исследование в исследование в исследование в исследуемом в исследовании. В таких случаях участники могут, если пожелают, полные последующие посещения

   Противопоказания и меры предосторожности, связанные с IP -нормальным иммуноглобулином человека для внутривенного введения. 5% противопоказано у пациентов с селективным дефицитом IgA.

   Пациенты могут испытывать тяжелую гиперчувствительную реакцию или анафилаксию в присутствии обнаруживаемых уровней IgA после инфузии нормального иммуноглобулина человека I.P. 5%. Появление реакций тяжелой гиперчувствительности или анафилаксии в таких условиях должно быстро рассмотреть альтернативную терапию.

   Внутривенное решение нормального иммуноглобулина человека следует вводить только внутривенно.

   Дополнительные перечисленные меры предосторожности относительно использования нормального иммуноглобулина человека I.P. 5% включают:

   Гиперчувствительность: немедленная гиперчувствительность и анафилактические реакции редки, но возможны. Если происходит гиперчувствительность, немедленно остановите инфузию и инициируйте соответствующее лечение. Такие лекарства, как адреналин и антигистаминные препараты, должны быть легко доступны для немедленного лечения острой гиперчувствительности, включая анафилаксию.

   Почечная дисфункция: острая почечная недостаточность, осмотическая нефропатия и смерть могут произойти при использовании IVIG. Убедитесь, что пациент не является гиповолемемией до введения. У пациентов, подверженных риску дисфункции почек из-за ранее существовавшей почечной недостаточности или предрасположенности к острой почечной недостаточности (например, сахарный диабет, гиповолемия, ожирение, применение нефротоксических препаратов или возраст> 65), IVIG следует вводить при минимальном уровне инфузии.

   Синдром асептического менингита (AMS): редко встречается при лечении IVIG. Может начаться через несколько часов после лечения. Прекращение IVIG обычно приводит к полному восстановлению без последствий. Чаще встречается с высокими дозами (2 г/кг) и/или быстрой инфузией.

   Гемолиз: продукты IVIG могут содержать антитела к группе крови, которые действуют как гемолизины, покрывают эритроциты и вызывают положительный прямой тест на антиглобулин и, редко, гемолиз. Задержка гемолитической анемии может возникнуть из -за секвестрации эритроцитов и острого гемолиза, в соответствии с внутрисосудистого гемолиза.

   Острое повреждение легких, связанное с трансфузией (TRALI): после введения IVIG может возникнуть некардиогенный отек легких. Трали характеризуется тяжелым респираторным дистрессом, отек легких, гипоксемией, нормальной функцией левого желудочка и лихорадкой, обычно происходит через 1-6 часов после лечения. Пациенты должны контролироваться на предмет легочных побочных эффектов. Если подозревается TRALI, следует провести соответствующие тесты для антител против нейтрофилов как в сыворотке продукта, так и в сыворотке пациента. Лечение включает в себя кислородную терапию и вентиляционную поддержку.

   Трансмиссируемые агенты: нормальный иммуноглобулин человека I.P. 5% получено из плазмы человека. Из -за эффективного скрининга доноров и производственных процессов риск передачи вирусных заболеваний чрезвычайно низкий. Теоретический риск передачи заболевания Creutzfeldt-Jakob (CJD) также считается чрезвычайно удаленным.

   Мониторинг - Лабораторные тесты: периодический мониторинг почечной функции и выход мочи имеет решающее значение у пациентов с повышенным риском острой почечной недостаточности. Почечная функция (включая уровни мочевины в сыворотке и креатинина) должна быть оценена до начальной инфузии и периодически в соответствии с графиком посещения. Из -за потенциально повышенного риска тромбоза базовая оценка вязкости крови следует учитывать у пациентов, подверженных риску гипервисковности, в том числе с криоглобулинемией, хиломикрондемией натощак/заметно повышенными триглицеридами или моноклональными гаммопатиями. Если признаки/симптомы гемолиза наблюдаются после инфузии, следует провести соответствующие лабораторные тесты. В случаях подозреваемого трали испытания на анти-нейтрофильные антитела должны проводиться на сыворотке и сыворотке пациента.

   Информация о пациентах: пациенты должны быть проинструктированы немедленно сообщать о таких симптомах, как снижение выпуска мочи, внезапное увеличение веса, удержание жидкости, отеки и/или одышку, что может указывать на повреждение почек.

   Беременность - категория C: исследования репродукции у животных не проводились с нормальным иммуноглобулином человека для использования в IV. Также неизвестно, может ли это причинить вред плоду при введении беременной женщине или повлиять на репродуктивную способность. Это должно использоваться во время беременности только в случае абсолютно необходимого. Беременные женщины являются частью критериев исключения этого исследования.

   Представление исследуемого продукта (IP) нормального иммуноглобулина человека для внутривенного введения I.P. 5%, V-Immune®, доступен в флаконах 0,5 г/10 мл, 2,5 г/50 мл и 5 г/100 мл (концентрация 5%) в формате в одну дозу для внутривенного введения.

   Иммуноглобулин для производства и маркировки IP-иммуноглобулина V-IMmune® производится, упакована и помечается Virchow Biotech Private Limited, и импортируется OnPharma ImpormAdora ExportAdora E Distribuidora de Medicamentos Ltda, в соответствии с текущими правилами. Подготовка и маркировка ИС Следуйте правилам хорошей практики производства (GMP), а его распределение придерживается руководящих принципов хорошей практики распределения (GDP). Ярлыки для ИС будут на португальском языке и соответствовать бразильскому правовым требованиям.

   Условия хранения и использования иммуноглобулина IP V-IMMUNE® должны храниться в безопасной области с ограниченным доступом, предпочтительно в заблокированном шкафу, защищенном от света и сохраняются при температуре между 2 ° C до 8 ° C. V-Immune® не должен быть заморожен.

   Процедуры удержания пациента Пациенты, не отобранные для фармакокинетического анализа (PK), должны поступать в исследовательские центры за 60 минут до инфузии и оставаться в наблюдении в течение 60 минут после окончания инфузии для клинической оценки и мониторинга побочных эффектов.

   Для пациентов, выбранных/подходящих для анализа PK, тот же период ограничения будет применяться в дни инфузии с 1 до 8 и 10-17. Однако на 9 -й день эти пациенты должны прибыть за 60 минут до инфузии и оставаться в центре до 6 часов после инфузии для сбора образцов крови. Они также должны вернуться к крови через 24 часа, 72 часа, 7 дней, 14 дней и 21 день после 9 -го инфузии.

   Фармакокинетические параметры

   Для этого исследования будут определены следующие фармакокинетические параметры:

   CMAX: достигнута максимальная концентрация в плазме на основе экспериментальных данных, полученных непосредственно из кривой времени концентрации в плазме.

   AUC₀-T (площадь под кривой): площадь под кривой времени концентрации в плазме от нуля до последней концентрации выше нижнего предела количественного определения, рассчитанная с использованием трапециевидного правила.

   AUCINF: Площадь под кривой времени концентрации в плазме от нуля до бесконечности (экстраполированная), рассчитанная как aucinf = auc₀-t + ct/kel, где КТ является последней измеримой концентрацией, а кел является постоянной скоростью элиминации.

   Tmax: Пора добраться до CMAX. Кел: Постоянная скорость элиминации, оцененная по наклону линейной регрессии естественного логарифма концентрации в зависимости от времени по меньшей мере для трех точек данных выше нижнего предела количественной оценки.

   T½ (период полураспада): устранение периода полураспада, рассчитанное как LN (2)/Kel. Vd (объем распределения): объем распределения от терминальной фазы фармакокинетической кривой, рассчитанного как доза/(Kel × aucinf).

   Образцы графика отбора проб будут собираться с использованием 7,5 мл трубок с гель -сепараторами, помеченные номером участника, номером сбора, временем, номером инфузии, кодом продукта (IgG) и номером протокола. Образцы крови по 7,5 мл будут собираться до инфузионного числа 0 (предварительное лечение IVIG, используемое участником), и до инфузий от 1 до 9 из V-IMMUNE®. PPOST-инфузии фармакокинетических образцов будут собраны после девятой (9-й) аналитической стадии инфузии в соответствии с The Literprate, аналитическая фаза включает в себя метод выборки, основанный на Enzymatic Sights. Этого может предшествовать восстановление и/или алкилирование с последующим ферментативным расщеплением.

   Цитированный подход к подготовке направлена ​​на разработку и применение надежного и селективного метода MRM (мониторинг множественного реакции), способного обнаружить специфическую пару ионов Q1/Q3, полученную из расщепления целевого белка в этом случае, IgG-THE COMS, косвенно определяя его концентрацию в плазме. Учитывая существование множественных подклассов IgG (IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4), специфические пептидные фрагменты могут быть обнаружены в базах данных белков и в научной литературе, которые являются уникальными для каждого подкласса. Следующие пептидные последовательности были приняты в качестве отправной точки для разработки биоаналитического метода для количественной оценки общего IgG и его подклассов:

   Peptide FNWYVDGVEVHNAK - specific for IgG1 Peptide CCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPK - specific for IgG2 Peptide WYVDGVEVHNAK - specific for IgG3 Peptide TTPPVLDSDGSFFLYSR - specific for IgG4 Since the analyte is an endogenous substance, a bioanalytical method using a surrogate matrix (В этом случае, бычья плазма) необходима. Этот суррогат будет использоваться для создания калибровочных кривых и образцов контроля качества, обрабатываемых аналогично неизвестным образцам от участников исследования.

   Для приготовления образца и анализа LC-MS/MS может использоваться следующие реагенты, если требуется экстракция с предварительным восстановлением и алкилирование: бикарбонат аммония, 2,2,2,2-трифтороруэтанол, DL-дитиотретол, йодоацетамид, муравьиновая кислота или уксусная кислота, среди других. Если выполняется только осаждение белка с последующим ферментативным расщеплением, могут использоваться такие реагенты, как ацетон, изопропанол, перхловая кислота, ацетонитрил или метанол.

   В обоих случаях образец должен инкубировать с MS-уровнем трипсина с минимальной предполагаемой концентрацией 1 г/л.

   Хроматографические методы будут использовать градиенты подвижной фазы для улучшения разделения различных пептидных цепей, которые могут быть сформированы во время экстракции. Система будет работать при давлениях, совместимых с UPLC, с водной мобильной фазой, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, и органической фазы, состоящей из метанола или ацетонитрила, также с 0,1% муравьиной кислотой. Рекомендуемые колонны включают в себя твердотельные типы, такие как x-мост Waters C8 (3,0 × 30 мм, 3,5 мкм) или Agilent Eclipse Plus C18 RRHD (1,8 мкм, 2,1 × 100 мм).

   Обнаружение аналитов будет выполнено с использованием тройного квадрупольного масс -спектрометра, модели API6500 от SCIEX. Метод будет подтвержден в соответствии с RDC № 27, датированным 17 мая 2012 года, охватывающий параметры валидации линейности, точности, точности, переноса, матричного эффекта, селективности, стабильности в биологической матрице и контроля устойчивости решения или стандартных обработок: контрольная группа будет состоять из исторических контролей, как описано в литературных совместных веществах: не разрешают совместные действия. Последующее наблюдение в течение 12 месяцев.

   Посещения:

   • Все возможности инфузии иммуноглобулина при сборе данных - ожидается, что в течение 1 года будет 17 посещений инфузии V -IMMUNE®. Пациенты будут наблюдать:

   • Непосредственно перед инфузией;
   • Во время инфузии и до 60 минут после;
   • 24 и 72 часа после начала инфузии исследовательского продукта - по телефону (6).

   Лабораторные данные:

   В «Базовой линии», и перед выполнением 1, 3, 6, 9 -го, 12 -го и 17 -го инфузий:

1. BHCG, CBC, тромбоциты, электролиты, глюкоза сыворотки, мочевина, креатинин, AST, ALT, LDH, общий и частичный билирубин мочи (тип 1)

Перед выступлением 1 -го, 3 -го, 6 -го, 9 -го, 12 -го и 17 -го инфузий:

1. Гаптоглобин, Кумбс

Перед всеми инфузиями:

1. Посещения скрининга IgG впадины (T1 и T2)

Цель:

Определите подходящих пациентов путем оценки критериев включения и исключения, измерения уровней IgG и получения информированного согласия.

Действия на скрининговом посещении T1: прием и информированное согласие:

Предоставьте подробное объяснение исследования, включая цели, процедуры, риски и преимущества. Написанное информированное согласие (ICF/согласие) должно быть получено квалифицированным и делегированным персоналом и подписано исследователем до проведения каких -либо процедур исследования или скрининговых лабораторий.

Оценить время с момента диагноза первичного иммунодефицита. Оцените использование предварительной инфузии с предварительной инфузией IgG. Проверьте содержание осмолярности и IgA в предыдущем IgG. Оцените приверженность предыдущему лечению IgG (частота инфузии и два самых последних уровня впадины).

Получить письменное информированное согласие.

Сбор данных демографии и истории болезни:

Рекордный возраст, пол, раса, вес и ИМТ. Соберите историю болезни, включая инфекции и текущие лекарства.

Оценка критериев приемлемости:

Просмотрите критерии включения (например, подтвержденный диагноз, соответствующий возраст). Оцените критерии исключения (например, аутоиммунное заболевание, аллергия на IgG).

Физическое и клиническое обследование:

Выполнить физический экзамен. Запишите жизненно важные признаки (RR, HR, BP, температура).

Сбор примеров для лабораторных тестов:

Базовые уровни IgG:

Если два предыдущих уровня IgG> 500 мг/дл в течение 90 дней, пациент может продолжаться без новой скрининговой лаборатории.

Если один предыдущий уровень IgG> 500 мг/дл в течение 30 дней, перейдите к T2 для второго теста.

Если IgG при T1> 700 мг/дл, инфузия может продолжаться при T2 даже до результата T2. Другие лаборатории по протоколу. Анкеты качества жизни и симптомов: применить анкету SF-36 QOL. Оценить текущие симптомы, связанные с состоянием.

Действия на скрининговом посещении T2:

Переоценка приверженности лечению IgG. Критерии включения/исключения Echeck. Повторный физический осмотр и жизненно важные органы. Соберите второй образец IgG, если это необходимо (может произойти в тот же день в качестве первого инфузии, если предыдущий уровень> 700 мг/дл).

Другие лаборатории, специфичные для протокола. Гибкое окно: скрининг может быть расширен (усмотрение следователя) до тех пор, пока не будет подтвержден базовый IgG> 500 мг/дл.

Первое инфузионное посещение (i1) Цель: подтвердить право на участие и начать администрирование IP.

Действия: обзор результатов скрининга:

Обзор лабораторных выводов и критериев приемлемости. Обсудите ненормальные результаты и статус приемлемости.

Клиническая оценка:

Обновите физический экзамен и жизненно важные знаки. Просмотрите изменения состояния здоровья. Обеспечить инструкции по дневникам симптомов.

Подтверждение права:

Окончательное подтверждение права. Просмотрите сопутствующие лекарства.

Лабораторная коллекция образцов:

Базовый IgG. Тест на беременность для женщин детородного возраста, если только не является стерильным. Другие тесты: CBC с тромбоцитами, электролитами, глюкозой, мочевиной, креатинином, AST, ALT, LDH, анализом мочи, пневмококковым и гемофилусом титров.

Предудов IgG из предыдущего продукта. Предварительные дозы PK образцы.

Первая инфузия V-Immune®:

Объясните процедуру. Запись номера партии и дата истечения срока действия. Администрирование за протокол инфузии.

Мониторинг по нежелательным явлениям (AES):

Запишите AE, скорость инфузии в начале, перерывы, скорость перезапуска, общее время инфузии, общую дозу IgG и использование премедикации.

Сбор данных после инфузии:

Запишите AES, пост-инфузию жизненно важные органы (30-60 мин) и общее состояние. Запишите время выписки.

Инструкции пациента:

Предоставьте руководство после введения, экстренные инструкции и контакт с командой. Сообщите, что последующие вызовы будут происходить через 24 и 72 часа. Запланируйте следующее посещение. Инфузии от 2 до 16 (I2 до I16) Цель: провести инфузии каждые 3 недели (± 3 дня).

Деятельность:

Просмотрите предыдущие результаты и клинический статус:

Просмотрите предыдущие лаборатории и симптомы. Обновите физический экзамен и жизненно важные органы. Обзор инфекции, госпитализации, антибиотики, время до разрешения и рабочие дни потеряны.

SF-36 в инфузиях 8 и 16.

Лабораторная коллекция:

Предварительный IgG для всех посещений. Предварительные дозы PK образцы для инфузий 1-9. Всего 12 образцов PK на взрослого; Дети только перед дозой. Infuions 3, 6*, 9, 12, 17: тест на беременность для женщин с детородным потенциалом. Другие лаборатории: CBC, электролиты, глюкоза, мочевина, креатинин, AST, ALT, LDH, анализ мочи, гаптоглобин, тест Coombs.

*Инфузия 6: Пневмококковые и гемофилусные титры.

Infusion V-Immune®:

Запись партии и истечение срока действия. Администрирование по протоколу. Мониторинг и документируйте AES и все детали инфузии, как в I1.

Пост-инфузия:

Запись AES, жизненные возможности после инфузии (30-60 мин), время выписки, PK на раздел

Инструкции пациента:

Руководство после инфузии, командный контакт, 24 ч/72H последующие звонки, следующее посещение планирования.

Физическое обследование

Проводится квалифицированным персоналом, включает в себя:

Общий внешний вид, голова/ENT, грудная клетка, сердечно -сосудистая, респираторная, живот, опорно -двигательную, мочеполовую, кожу.

Клинически значимые изменения регистрируются как AES. Жизненно важные знаки

Быть последовательно собирающим в той же позиции:

Систолическая/диастолическая АД, ЧСС (BPM), RR (вдохи/мин), температура (° C). Окончательная инфузия (i17) и посещение окончания учебы

Деятельность:

Тяжелые инфекции на пациент-год:

Общее количество, тип, лечение и результаты.

Инфузии с AES:

Общие инфузии против числа с AES.

Безопасность и оценка AE:

АЭС, связанные с инфузией: тяжесть, продолжительность, исход, причинность. Серьезные AES (SAE): детали, действия, результаты.

Общая клиническая оценка:

Полный физический экзамен, жизненно важные знаки.

Качество жизни:

SF-36, удовлетворенность пациента.

Приверженность лечению:

Подтвердите ежемесячные инфузии, пропущенные/отсроченные дозы, причины.

Окончательный участник, предпринимающий:

Резюме лечения, планы последующих последствий после учета.

Последние процедуры посещения:

Зарегистрируйтесь, свяжитесь с обновлениями, документируйте AE, обсуждайте результаты и закрытие изучения. Стратегии, направленные на минимизацию потери для последующих пропущенных посещений и запланированных отклонений выборки, перенесены в течение 7 дней. Марк как «пропущенный/недоступен», если пациент не может присутствовать. Только классифицирован как потеря для последующего наблюдения, если контакт невозможна в конце исследования, несмотря на все усилия.

Отказ от пациента из исследования

Происходит, если:

Запрашивается пациентом. Два последовательных или три общих пропущенных посещения. Разработка HBV, HCV или ВИЧ. SAE делает дальнейшие дозировки IP неподходящим (усмотрение следователей). Использование исключительных лекарств отмены согласия участника будет считаться «снятым согласием», если они решит прекратить участие в любых дальнейших процедурах изучения. Это право будет подтверждено и подтверждено с помощью формы информированного согласия (ICF/Form). После того, как согласие будет отозвано, никаких дополнительных процедур обучения не будут выполнены, и дальнейшие данные не будут собраны. Данные, собранные до точки снятия, останутся в базе данных исследования; Однако, если участник запрашивает удаление их данных, это не будет использоваться.

Расчет размера выборки и план статистического анализа. Исследователи будут включать 50 пациентов для удовлетворения размера выборки, необходимого для оценки эффективности

Безопасность:

41 Участники с по крайней мере полными данными предоставляют нам 90% вероятность обнаружения верхнего предела одностороннего 95% доверительного интервала <0,40, предполагая, что истинная наблюдаемая доля инфузий с одним или несколькими временно связанными AE составляет менее 20%. Национальные данные подтверждают вышеуказанную предпосылку

Эффективность:

50 участников требуются. Предполагая серьезную частоту инфекции в течение человека <1, следователи будут иметь 90% полномочия для отклонения одностороннего H0, что серьезная частота инфекции ≥ 1 на первоелетие, с уровнем значимости 1% и потерей 20% для последующего наблюдения. Это число совместимо с правилом FDA, которое предполагает, что верхний предел 99% доверительного интервала должен составлять <1 серьезную инфекцию в течение всего года. Исследователи планируют промежуточный анализ через 6 месяцев лечения или когда достигнуто 50%выборки, в зависимости от того, что наступит раньше, с уровнем значимости 0,5%, основываясь на критерии PoCock, для поддержания общего уровня значимости в 1%.

Фармакокинетика:

Количество пациентов на возрастную группу следует рекомендациям EMA. Там будет 20 участников взрослых или подростков в возрасте 16 лет и старше. Как рекомендовано EMA, для детей будут собраны значения впадины, но без полной фармакокинетической кривой, чтобы уменьшить бремя множественных коллекций крови для этой возрастной группы. Участники такие же, как и в исследовании эффективности и безопасности.