V-immune: una nuova terapia immunoglobulina per l'immunodeficienza (VIP)

Introduzione:

L'immunoglobulina viene utilizzata come trattamento per una varietà di condizioni mediche, non solo per la sua capacità di combattere l'infezione come terapia sostitutiva, ma anche per i suoi effetti antinfiammatori e immunomodulanti. Le immunoglobuline sono principalmente caratterizzate dalla loro funzione anticorpale, con varie classi e sottoclassi che svolgono ruoli diversi. Le cellule B sono principalmente responsabili della risposta immunitaria adattiva umorale (mediata dagli anticorpi). Le immunoglobuline, che sono le molecole con funzione di anticorpi, servono come recettori delle cellule B, ancorate alla membrana attraverso un complesso molecolare composto da molecole che ancorano sia l'immunoglobulina che promuovono la trasduzione del segnale nella cellula. Ciò consente l'attivazione delle cellule B, innescando una cascata di segnalazione che porta alla differenziazione terminale in celle plasmatiche o celle di memoria.

Gli errori innati di immunità (immunodeficienze primarie- PID) rappresentano un gruppo di malattie genetiche grandi, eterogenee e in rapida crescita, principalmente (ma non esclusivamente) causata da mutazioni germinali perdite o guadagni di funzione nei geni associati alla risposta immunitaria. Nonostante la loro rarità individuale, gli errori innati influenzano collettivamente una percentuale significativa di pazienti, con una prevalenza globale stimata di 1 in 1.200-2.000. Ora comprendono circa 500 cause genetiche conosciute, suddivise in 10 categorie elencate nella classificazione del 2022 da parte dell'Unione internazionale delle società immunologiche (Iuis), circa due terzi sono stati identificati negli ultimi dieci anni. Come prova dello sviluppo dinamico del campo, negli ultimi anni sono state descritte circa 30 nuove malattie.

In tutto il mondo, i difetti più comuni tra i PIDS, approssimati alla produzione di anticorpi alterati del 60%, con carenza di IgA selettiva e immunodeficienza variabile comune che sono la più diffusa. Almeno l'80% dei pazienti con diagnosi di carenza di anticorpi riceve una terapia sostitutiva IgG. I PID possono essere una condizione sottostante non riconosciuta associata a malattie autoimmune, allergiche e linfoproliferative e possono quindi rimanere non diagnosticati per molti anni. I pazienti con diagnosi di disfunzione delle cellule B e le conseguenti carenze di anticorpi richiedono la sostituzione dell'immunoglobulina G (IgG), un'opzione terapeutica sicura ed efficace per prevenire le infezioni nei pazienti con PID.

L'immunoglobina endovenosa viene utilizzata per trattare una vasta gamma di malattie. Tuttavia, le sue indicazioni approvate possono essere divise in tre categorie principali: carenze di anticorpi primari e secondari, HIV a trasmissione verticalmente, leucemia linfocitica cronica (CLL), purpura immunitaria, grave infetto-versato (infezione cronica-deecosus. Si raccomanda di avviare una terapia sostitutiva dell'immunoglobulina in tutti i pazienti che soddisfano i criteri diagnostici per l'ipogammaglobulinemia IgG, sia che abbiano l'agammaglobulinemia, l'immunodeficienza variabile comune (CVID) o la CVID) o la CVID) Prodotto immunoglobulina per uso endovenoso a concentrazione del 5%, marchio V-mmune, per il trattamento di errori innati di immunità umorale / immunodeficienze primarie che coinvolgono la produzione compromessa di immunoglobuline di classe IgG da parte dei linfociti B.

Considerando la relativa indisponibilità dei prodotti ematici, tra cui le immunoglobuline sono nella categoria più critica, l'approvazione di nuovi prodotti nel nostro paese è della massima importanza a causa della crescente necessità di questo farmaco, anche per indicazioni ben definite, come ipogagglobulinemia ipogamicati, come ipogaggrolinemia ipogaggatica, ipoghamicathy, ipogagglobulinemia primaria, sia per i neuropati di guillain, cronica di policamiatto, cronica di policamiagolati, cronici di gamma di gambetto, cronica di policamiatto, cronica di policamica ipogaggatica, cronica di policamiatto cronico. (CIDP) e condizioni ematologiche come Purpura trombocitopenica immunitaria. Diversi fattori hanno contribuito a questa carenza, compresi i requisiti di sicurezza sempre più rigorosi; la difficoltà di ottenere plasma di alta qualità che soddisfa gli standard delle principali agenzie di regolamentazione come la FDA e l'EMA; la necessità di migliorare i processi di produzione; la riduzione del numero di donatori dovuti alla pandemia di Covid-19; e l'aumento della domanda di IVIG all'inizio della pandemia, quando l'immunoglobulina veniva usata come tentativo terapeutico per una malattia allora sconosciuta.

Pertanto, la disponibilità di nuovi prodotti, come V-immune prodotti dai laboratori di Virchow in India, che sono efficaci per il trattamento di indicazioni chiaramente definite e possiedono le necessarie reazioni avverse minime che generano il profilo di sicurezza durante e dopo l'uso clinico-è essenziale.

Gli investigatori presentano qui una sperimentazione clinica per l'approvazione normativa di un nuovo immunogloblino V-immune® nel mercato brasiliano per l'immunodeficienza primaria.

Obiettivi

Gli obiettivi dello studio sono:

1. Per valutare l'efficacia della normale preparazione all'immunoglobulina V-IMMUNE® per i pazienti con immunodeficienza umorale primaria nel prevenire il tasso di infezione batterica grave in 12 mesi rispetto ai controlli storici;
2. Per valutare la sicurezza della normale preparazione all'immunoglobulina V-IMMUNE® per quanto riguarda la proporzione osservata di infusioni con uno o più eventi avversi temporalmente associati in pazienti con immunodeficienza umorale primaria;

3. Per valutare la farmacocinetica di V-IMMUNE® endovenosa in pazienti con immunodeficienza umorale primaria.

   Metodi:

   Progettazione dello studio Questo è uno studio prospettico, fase III, aperto, non randomizzato, multicentrico, a gruppo singolo con un controllo storico per la somministrazione regolare di V-immune® attraverso la via endovenosa.

   Il reclutamento del piano di reclutamento avrà luogo attraverso 10 centri nazionali di immunologia di riferimento specializzati nel trattamento dell'immunodeficienza primaria con infusione di immunoglobulina endovenosa. I pazienti che stanno già ricevendo una regolare terapia immunoglobulina endovenosa e soddisfano i criteri di ammissibilità saranno invitati a partecipare allo studio, passando dal prodotto attuale al prodotto investigativo (IP) per una durata di 12 mesi.

   Approccio al reclutamento I pazienti che soddisfano i criteri di inclusione e stanno già ricevendo un trattamento con IgG nei centri partecipanti saranno affrontati per l'inclusione nello studio VIP. Una volta firmato il modulo di consenso informato (ICF), il partecipante inizierà a ricevere V-IMMUNE® (On-Pharma) secondo il protocollo di studio.

   Poiché si tratta di uno studio a singolo gruppo, la randomizzazione non verrà eseguita. Accecando dato che si tratta di uno studio a singolo gruppo e i pazienti ammissibili sono già in fase di trattamento con un'altra immunoglobulina disponibile in commercio, che sarà sostituita da V-immune®, l'accecamento non è considerato inutile.

   Intervento sperimentale Il prodotto sperimentale (IP) è v-immune®, immunoglobulina umana normale i.p. 5% (5G/100 ml), prodotto con plasma umano qualificato per uso endovenoso. Ogni fiala contiene immunoglobulina umana 50 g/L, maltosio 100 g/L e acqua per l'iniezione. La soluzione di immunoglobulina umana al 5% per somministrazione endovenosa i.p. è una preparazione sterile e priva di pirogeno della normale immunoglobulina umana in una forma monodose per infusione endovenosa. Ogni 10 mL, 50 mL e 100 mL contiene rispettivamente 0,5 g, 2,5 g e 5 g di immunoglobulina umana normale, e viene preparato da plasma umano qualificato usando la filtrazione della membrana, passaggi cromatografici combinati e procedure di inattivazione virale. Il contenuto di IgA non supera i 2 mg/mL. La distribuzione della sottoclasse IgG è simile a quella trovata nel normale siero umano.

   Il processo di produzione utilizza il plasma raccolto da donatori che sono schermati in base alla storia medica, in conformità con le linee guida dell'autorità di regolamentazione. Il sangue viene testato per malattie infettive obbligatorie. Nel processo viene utilizzato solo il plasma che verifica negativo per gli anticorpi HBSAG, HCV e HIV.

   Immunoglobulina umana normale i.p. Il 5% (5G/100 ml) V-IMMUNE® verrà somministrato alla dose di 600 mg/kg ogni 3 settimane (+/- 3 giorni) tramite rotta per via endovenosa (IV) alla velocità di infusione specificata di seguito, per una durata di 3-6 ore:

   0,01 ml/kg/min 0-30 min, 0,02 ml/kg/min 31 a 45 minuti, 0,04 ml/kg/min da 46 a 60 minuti e 0,06 ml/kg/min 61 min fino alla fine dell'infusione.

   Escalation della dose L'escalation della dose si verifica gradualmente a meno che non si verifichino eventi avversi (eventi avversi). La dose è aumentata solo se c'è una buona tolleranza, senza la presenza di eventi avversi. Se si verifica un AE, l'infusione deve essere messa in pausa per 20-30 minuti. Sarà consentito l'uso di loratadina, paracetamolo e ondansetron. Eccezionalmente, può essere utilizzato un altro farmaco della stessa classe, a condizione che il centro di studio della farmacocinetica sia informato. Una volta migliorato il paziente, l'infusione viene ripresa a una velocità ridotta, tornando alla velocità iniziale dell'infusione. Il paziente sarà osservato per 60 minuti dopo che l'infusione termina per la valutazione clinica e il monitoraggio di potenziali eventi avversi.

   Pre-medicazione pre-mediazione prima dell'infusione del prodotto sperimentale: infusione rapida di 500 mL di cloruro di sodio 0,9% (NaCl) IV, difenidramina 50 mg IV e idrocortisone 200 mg IV, seguito dal prodotto investigativo somministrato a tassi progressivamente aumentando di infusione come descritto sopra. Dopo l'infusione, lo 0,9% di NaCl dovrebbe essere continuato a 1 ml/kg/ora. L'uso della pre-media è una pratica medica standard ed è considerato necessario per la sicurezza dei partecipanti.

   L'infusione salina isotonica rapida prima della somministrazione e dell'infusione salina isotonica lenta per mantenere l'accesso venoso per almeno 30-40 minuti sono necessari e la pratica standard nella somministrazione di questi prodotti sanguigni. La rapida cristalloide prima dell'infusione riduce il rischio di mal di testa e la meningite asettica post-somministrazione, nonché il rischio di eventi tromboembolici. La somministrazione cristalloide dopo l'infusione di prodotto sperimentazionale riduce il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente potenzialmente letali a causa di reazioni anafilattiche consentendo la rapida somministrazione di farmaci endovenosi in un paziente potenzialmente scioccato, evitando la necessità di un accesso venoso centrale di emergenza.

   Riepilogo pre-medico:

   Infusione rapida di 500 ml di 0,9% di cloruro di sodio (NaCl) IV

   Difenidramina* 50 mg IV (adulto); Pediatrico: 1,25 mg/kg IV

   Idrocortisone ** 200 mg IV (adulto); Pediatrico: 3 mg/kg IV

   Dopo l'infusione: NaCl 0,9% a 1 ml/kg/ora per un'ora

   Rischio di tromboembolia: utilizzare il tasso di infusione più lento possibile

   * Somministrare 30 minuti prima dell'infusione.

   ** Somministrare da 30 minuti a 1 ora prima dell'infusione.

   Per gli individui a rischio di tromboembolia, il tasso di infusione deve essere mantenuto il più basso possibile.

   I fattori di rischio di tromboembolia comprendono: età avanzata, obesità, ipertensione, diabete mellito, storia di precedenti eventi tromboembolici, disturbi trombofili acquisiti o congeniti, immobilizzazione prolungata, ipovolemia grave o aumento della viscosità del sangue.

   Gli intervalli di trattamento tra le amministrazioni dovrebbero rimanere costanti durante lo studio, a condizione che i livelli di depressione delle IgG rimangano> 500 mg/L.

   Se il peso corporeo cambia di oltre il 5% rispetto al basale (visita di screening), la dose verrà regolata per mantenere un dosaggio di peso corporeo Mg/kg costante.

   In caso di reazioni clinicamente significative di ipotensione e/o anafilattica, oltre a fermare l'infusione e somministrare cure di supporto adeguate (che possono includere epinefrina, antistaminici, corticosteridi, ossigeno supplementare e espansione del volume) e registrando l'incidente nell'incidente come AE, il partecipante può essere ritirato dallo studio a discrezione. In tali casi, i partecipanti possono, se lo desiderano, completare le visite di follow-up

   Controindicazioni e precauzioni relative all'IP immunoglobulina umana normale per la somministrazione endovenosa i.p. Il 5% è controindicato nei pazienti con carenza di IgA selettiva.

   I pazienti possono sperimentare gravi reazioni di ipersensibilità o anafilassi in presenza di livelli rilevabili di IgA dopo l'infusione di immunoglobulina umana normale i.p. 5%. Il verificarsi di gravi reazioni di ipersensibilità o anafilassi in tali condizioni dovrebbe prendere in considerazione la considerazione della terapia alternativa.

   La soluzione endovenosa della normale immunoglobulina umana deve essere somministrata solo per via endovenosa.

   Ulteriori precauzioni elencate sull'uso della normale immunoglobulina umana i.p. Il 5% include:

   Ipersensibilità: l'ipersensibilità immediata e le reazioni anafilattiche sono rare ma possibili. Se si verifica ipersensibilità, interrompere immediatamente l'infusione e avviare un trattamento adeguato. Farmaci come l'epinefrina e gli antistaminici dovrebbero essere prontamente disponibili per il trattamento immediato delle reazioni acute di ipersensibilità, inclusa l'anafilassi.

   Disfunzione renale: insufficienza renale acuta, nefropatia osmotica e morte possono verificarsi con l'uso di IVIG. Assicurarsi che il paziente non sia ipovolemico prima della somministrazione. Nei pazienti a rischio di disfunzione renale dovuta a insufficienza renale preesistente o predisposizione all'insufficienza renale acuta (ad esempio, il diabete mellito, l'ipovolemia, l'obesità, l'uso di farmaci nefrotossici o l'età> 65), Ivan dovrebbe essere somministrato al tasso minimo di infusione.

   Sindrome della meningite asettica (AMS): raramente si verifica con il trattamento IVIG. Può iniziare entro ore a 2 giorni dopo il trattamento. L'interruzione di IVIG di solito porta al pieno recupero senza sequele. Più comune con dosi elevate (2 g/kg) e/o infusione rapida.

   Emolisi: i prodotti IVIG possono contenere anticorpi del gruppo ematico che fungono da emolisine, rivestimento dei globuli rossi e causando un test di antiglobulina diretto positivo e, raramente, emolisi. L'anemia emolitica ritardata può verificarsi a causa del sequestro dei cellulari rosso ed emolisi acuta, coerente con l'emolisi intravascolare.

   Lesioni polmonari acute correlate alla trasfusione (TRALI): edema polmonare non cardiogenico può verificarsi dopo la somministrazione di IVIG. Il TRALI è caratterizzato da gravi difficoltà respiratorie, edema polmonare, ipossiemia, normale funzione ventricolare sinistra e febbre, che si verificano in genere da 1 a 6 ore dopo il trattamento. I pazienti devono essere monitorati per eventi avversi polmonari. Se si sospetta TRALI, devono essere condotti test appropriati per anticorpi anti-neutrofili sia nel siero del prodotto che nel paziente. Il trattamento include l'ossigeno terapia e il supporto ventilatorio.

   Agenti trasmissibili: immunoglobulina umana normale i.p. Il 5% deriva dal plasma umano. A causa dell'effettiva screening dei donatori e processi di produzione, il rischio di trasmissione delle malattie virali è estremamente basso. Anche il rischio teorico della trasmissione della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) è considerato estremamente remoto.

   Monitoraggio - Test di laboratorio: il monitoraggio periodico della funzione renale e della produzione di urina è cruciale nei pazienti ad aumentato rischio di insufficienza renale acuta. La funzione renale (compresi i livelli sierici di urea e creatinina) dovrebbe essere valutata prima dell'infusione iniziale e periodicamente secondo il programma delle visite. A causa di un rischio potenzialmente aumentato di trombosi, la valutazione della viscosità del sangue basale dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti a rischio di iperviscosità, compresi quelli con crioglobulinemia, chilomicronemia a digiuno/trigliceridi marcatamente elevati o gampiatie monoclonali. Se si osservano segni/sintomi dell'emolisi post-infusione, è necessario condurre test di laboratorio appropriati. In caso di sospetti TRALI, i test per gli anticorpi anti-neutrofili devono essere eseguiti sul siero del prodotto e del paziente.

   Informazioni sul paziente: i pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente sintomi come riduzione della produzione di urina, aumento di peso improvviso, ritenzione di liquidi, edema e/o mancanza di respiro, che può indicare lesioni renali.

   Gravidanza - Categoria C: gli studi di riproduzione negli animali non sono stati condotti con immunoglobulina umana normale per uso IV. Non è anche noto se può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta o influire sulla capacità riproduttiva. Dovrebbe essere usato durante la gravidanza solo se assolutamente necessario. Le donne in gravidanza fanno parte dei criteri di esclusione di questo studio.

   Presentazione del prodotto sperimentale (IP) immunoglobulina umana normale per somministrazione endovenosa i.p. Il 5%, V-IMMUNE®, è disponibile in fiale di 0,5 g/10 mL, 2,5 g/50 ml e 5 g/100 ml (concentrazione del 5%), in formato monodose per somministrazione endovenosa.

   L'immunoglobulina V-IMMUNE® di produzione e etichettatura IP è prodotta, confezionata ed etichettata da Virchow Biotech Private Limited e importata da Onpharma Importadora Exportadora E Distribuidora de Medicamentos Ltda, in conformità con le attuali regolamenti. La preparazione e l'etichettatura dell'IP seguono le linee guida per le buone pratiche di produzione (GMP) e la sua distribuzione aderisce alle linee guida del PIL (PIL) di buone pratiche di distribuzione. Le etichette IP saranno in portoghese e soddisfano i requisiti legali brasiliani.

   Le condizioni di archiviazione e utilizzo dell'immunoglobulina IP V-IMMUNE® devono essere conservate in un'area sicura con accesso limitato, preferibilmente in un mobile bloccato, protetto dalla luce e mantenuta a una temperatura tra 2 ° C e 8 ° C. V-IMMUNE® non deve essere congelato.

   Procedure di confinamento dei pazienti I pazienti non selezionati per l'analisi farmacocinetica (PK) devono arrivare ai centri di studio 60 minuti prima dell'infusione e rimanere sotto osservazione per 60 minuti dopo la fine dell'infusione per la valutazione clinica e il monitoraggio per eventi avversi.

   Per i pazienti selezionati/ammissibili per l'analisi PK, lo stesso periodo di confinamento si applicherà nei giorni di infusione da 1 a 8 e da 10 a 17. Tuttavia, il giorno 9, questi pazienti devono arrivare 60 minuti prima dell'infusione e rimanere al centro fino a 6 ore dopo l'infusione per la raccolta del campione di sangue. Devono inoltre tornare a sangue di sangue a 24 ore, 72 ore, 7 giorni, 14 giorni e 21 giorni dopo la nona infusione.

   Parametri farmacocinetici

   Per questo studio saranno determinati i seguenti parametri farmacocinetici:

   CMAX: la massima concentrazione plasmatica raggiunta, basata su dati sperimentali ottenuti direttamente dalla curva del tempo di concentrazione plasmatica.

   AUC₀-T (area sotto la curva): area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica dal tempo zero all'ultima concentrazione al di sopra del limite inferiore di quantificazione, calcolata usando la regola trapezoidale.

   AuCinf: area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica dal tempo zero all'infinito (estrapolato), calcolata come AuCINF = Auc₀-T + CT/KEL, dove CT è l'ultima concentrazione misurabile e KEL è la costante del tasso di eliminazione.

   TMAX: tempo per raggiungere Cmax. KEL: costante del tasso di eliminazione, stimato dalla pendenza della regressione lineare del logaritmo naturale di concentrazione rispetto al tempo per almeno tre punti dati al di sopra del limite inferiore della quantificazione.

   T½ (emivita): emivita di eliminazione, calcolata come LN (2)/Kel. VD (volume di distribuzione): volume di distribuzione dalla fase terminale della curva farmacocinetica, calcolata come dose/(Kel × Aucinf).

   I campioni di programmazione di campionamento verranno raccolti utilizzando tubi da 7,5 ml con separatori di gel, etichettati con numero di partecipanti, numero di raccolta, timepoint, numero di infusione, codice del prodotto (IgG) e numero di protocollo. Campioni di sangue di 7,5 ml ciascuno verranno raccolti prima dell'infusione numero 0 (precedente trattamento IVIG utilizzato dal partecipante) e prima delle infusioni da 1 a 9 di V-immune®. I campioni farmacocinetici di infusione Post saranno raccolti in seguito alla nona stadio analitico per l'infusione. Ciò può essere preceduto per riduzione e/o alchilazione seguita dalla digestione enzimatica.

   L'approccio di preparazione citato mira a sviluppare e applicare un metodo MRM robusto e selettivo (monitoraggio di reazione multipla), in grado di rilevare una coppia di ioni Q1/Q3 specifica derivata dalla digestione della proteina target in questo caso, determinando indirettamente la sua concentrazione plasmatica. Data l'esistenza di più sottoclassi IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4), frammenti di peptidi specifici possono essere trovati in database proteici e letteratura scientifica che sono uniche per ogni sottoclasse. Le seguenti sequenze di peptidi sono state adottate come punto di partenza per lo sviluppo del metodo bioanalitico per quantificare le IgG totali e le sue sottoclassi:

   Peptide fnwyvdgvevhnak - specifico per igg1 peptide ccvecppccpappvagpsvflfppkpk - specifico per igg2 peptide wyvdgvevhnak - specifico per igg3 peptide ttppvldsdgsfflysr - specifico per igg4 dallo analizza è un metodo endogenico è necessaria la matrice surrogata (in questo caso, il plasma bovino). Questo surrogato verrà utilizzato per generare curve di calibrazione e campioni di controllo di qualità elaborati in modo simile ai campioni sconosciuti dai partecipanti allo studio.

   Per la preparazione del campione e l'analisi LC-MS/MS, è possibile utilizzare i seguenti reagenti se è richiesta l'estrazione con precedente riduzione e alchilazione: bicarbonato di ammonio, 2,2,2-trifluoroetanolo, dl-ditiotreitolo, iodoacetamide, acido formico o acido acetico, tra gli altri. Se viene eseguita solo la precipitazione proteica seguita dalla digestione enzimatica, possono essere usati reagenti come acetone, isopropanolo, acido perclorico, acetonitrile o metanolo.

   In entrambi i casi, il campione deve essere incubato con tripsina di grado M-MS, una concentrazione minima suggerita di 1 g/L.

   I metodi cromatografici impiegheranno gradienti di fase mobile per migliorare la separazione delle varie catene peptidiche che possono essere formate durante l'estrazione. Il sistema funzionerà a pressioni compatibili con UPLC, con una fase mobile acquosa contenente acido formico allo 0,1% e una fase organica costituita da metanolo o acetonitrile, anche con acido formico allo 0,1%. Le colonne consigliate includono tipi di core solido come Waters X-Bridge C8 (3,0 × 30 mm, 3,5 µm) o Agilent Eclipse Plus C18 RRHD (1,8 μm, 2,1 × 100 mm).

   Il rilevamento degli analiti verrà eseguito utilizzando uno spettrometro di massa quadrupolo triplo, modello API6500 di SCIEX. Il metodo sarà validato in conformità con RDC n. 27, datato 17 maggio 2012, coprendo i parametri di convalida di linearità, precisione, accuratezza, carryover, effetto della matrice, selettività, stabilità nella matrice biologica e controllo della stabilità della soluzione: il controllo standard: il gruppo di controllo sarà costituito da controlli storici come descritto nella letteratura co-interventi: nessuna co-cotto sarà permesso. Follow-up per 12 mesi.

   Visite:

   • Tutte le opportunità di infusione di immunoglobulina con raccolta dei dati - si prevede che ci saranno 17 visite per l'infusione V -immune® durante 1 anno. Verranno osservati i pazienti:

   • Immediatamente prima dell'infusione;
   • Durante l'infusione e fino a 60 minuti dopo;
   • 24 e 72 ore dopo l'inizio dell'infusione del prodotto investigativo - mediante contatto telefonico (6).

   Dati di laboratorio:

   Alla "linea di base", e prima di esibirsi 1 °, 3 °, 6 °, 9 °, 12 ° e 17 °:

1. BHCG, CBC, piastrine, elettroliti, glucosio sierico, urea, creatinina, AST, ALT, LDH, bilirubina di urina totale e parziale (tipo 1)

Prima di eseguire le infusioni 1a, 3a, 6a, 9 °, 12 ° e 17 °:

1. Haptoglobin, Coombs

Prima di tutte le infusioni:

1. Visite di screening delle IgG a tratto (T1 e T2)

Obiettivo:

Identificare i pazienti ammissibili valutando i criteri di inclusione ed esclusione, misurando i livelli di IgG e ottenendo il consenso informato.

Attività allo screening Visitare T1: ricevimento e consenso informato:

Fornire una spiegazione dettagliata dello studio, inclusi obiettivi, procedure, rischi e benefici. Il consenso informato scritto (ICF/Assenso) deve essere ottenuto da personale qualificato e delegato e firmato dall'investigatore prima che vengano condotte procedure di studio o laboratori di screening.

Valutare il tempo dalla diagnosi di immunodeficienza primaria. Valutare l'uso di premedicazione con precedente infusione di IgG. Controllare il contenuto di osmolarità e IgA delle IgG precedenti. Valutare l'adesione al precedente trattamento con IgG (frequenza di infusione e due livelli di depressione più recenti).

Ottenere il consenso informato scritto.

Raccolta di dati demografici e di cronologia medica:

Età record, sesso, razza, peso e BMI. Raccogli la storia medica, comprese le infezioni e gli attuali farmaci.

Valutazione dei criteri di ammissibilità:

Revisione dei criteri di inclusione (ad es. Diagnosi confermata, età appropriata). Valutare i criteri di esclusione (ad es. Malattia autoimmune, Allergia IgG).

Esame fisico e clinico:

Eseguire un esame fisico. Registra segni vitali (RR, HR, BP, temperatura).

Raccolta campione per test di laboratorio:

Livelli di IgG di base:

Se due precedenti livelli di IgG> 500 mg/dL entro 90 giorni, il paziente può procedere senza un nuovo laboratorio di screening.

Se un livello di IgG precedente> 500 mg/dL entro 30 giorni, procedere a T2 per il secondo test.

Se IgG a T1> 700 mg/dL, l'infusione può procedere a T2 anche prima del risultato di T2. Altri laboratori per protocollo. Questionari di qualità della vita e dei sintomi: applicare il questionario QOL SF-36. Valutare i sintomi attuali correlati alla condizione.

Attività allo screening Visitare T2:

Rivalutare l'adesione al trattamento delle IgG. Criteri di inclusione/esclusione di Echeck. Ripeti l'esame fisico e i vitali. Raccogli il secondo campione IgG se necessario (può verificarsi lo stesso giorno della prima infusione se il livello precedente> 700 mg/dL).

Altri laboratori specifici del protocollo. Finestra flessibile: lo screening può essere esteso (discrezione dell'investigatore) fino a quando non viene confermata IgG basale> 500 mg/dl.

First Infusion Visit (I1) Obiettivo: conferma l'idoneità e avvia l'amministrazione IP.

Attività: rivedere i risultati dello screening:

Rivedi i risultati del laboratorio e i criteri di ammissibilità. Discutere risultati anormali e stato di ammissibilità.

Valutazione clinica:

Aggiorna l'esame fisico e i segni vitali. Rivedere le modifiche allo stato di salute. Fornire istruzioni per il diario dei sintomi.

Conferma di ammissibilità:

Conferma di ammissibilità finale. Rivedi i farmaci concomitanti.

Collezione campione di laboratorio:

IgG di base. Test di gravidanza per le donne in età fertile se non permanentemente sterile. Altri test: CBC con piastrine, elettroliti, glucosio, urea, creatinina, AST, alt, LDH, analisi delle urine, titoli anticorpi pneumococcici e emofilo.

IgG pre-dose dal prodotto precedente. Campioni PK pre-dose.

Prima infusione di v-immune®:

Spiegare la procedura. Registra il numero batch e la data di scadenza. Somministrare per protocollo di infusione.

Monitor per eventi avversi (AES):

Record AE, velocità di infusione all'inizio, interruzioni, tasso di riavvio, tempo totale di infusione, dose totale di IgG e premedicazione.

Raccolta di dati post infusione:

Registra eventi avversi, vitali post infusione (30-60 min) e condizioni generali. Tempo di scarica dei record.

Istruzioni per il paziente:

Fornire una guida post infusione, istruzioni di emergenza e contatto di squadra. Informare che le chiamate di follow-up avverranno a 24 e 72 ore. Pianifica la prossima visita. Infusioni da 2 a 16 (da I2 a I16) Obiettivo: condurre infusioni ogni 3 settimane (± 3 giorni).

Attività:

Rivedi i risultati precedenti e lo stato clinico:

Rivedere i laboratori e i sintomi precedenti. Aggiorna esame fisico e vitali. Rivedere le infezioni, i ricoveri, gli antibiotici, il tempo per la risoluzione e i giorni lavorativi persi.

SF-36 alle infusioni 8 e 16.

Collezione di laboratorio:

IgG pre-infusion per tutte le visite. Campioni PK pre-dose per infusioni 1-9. Totale 12 campioni PK per adulto; bambini solo pre-dose. Infuions 3, 6*, 9, 12, 17: Test di gravidanza per le donne di potenziale di gravidanza. Altri laboratori: CBC, elettroliti, glucosio, urea, creatinina, AST, ALT, LDH, analisi delle urine, haptoglobina, test Coombs.

*Infusione 6: titoli di anticorpi pneumococcici e Haemophilus.

V-IMMUNE® Infusione:

Batch e scadenza record. Somministrare per protocollo. Monitorare e documentare gli eventi avversi e tutti i dettagli dell'infusione come in I1.

Post-infusion:

Registra eventi avversi, vitali post infusione (30-60 min), tempo di scarico, PK per sezione

Istruzioni per il paziente:

Guida post infusione, contatto di squadra, chiamate di follow-up 24H/72h, programmazione della visita successiva.

Esame fisico

Condotto da personale qualificato, include:

Aspetto generale, Head/Ent, torace, cardiovascolare, respiratorio, addome, muscoloscheletrico, genitourinario, pelle.

Cambiamenti clinicamente significativi vengono registrati come AES. Segni vitali

Essere raccolto costantemente nella stessa posizione:

BP sistolica/diastolica, HR (BPM), RR (respiri/min), temperatura (° C). Final Infusion (I17) e End-of Study Visit

Attività:

Infezioni gravi per anno del paziente:

Numero totale, tipo, trattamento e risultati.

Infusioni con AES:

Infusioni totali rispetto al numero con eventi avversi.

Sicurezza e valutazione AE:

AES correlati all'infusione: gravità, durata, esito, causalità. AES grave (SAES): dettagli, azioni, risultati.

Valutazione clinica complessiva:

Esame fisico completo, segni vitali.

Qualità della vita:

SF-36, soddisfazione del paziente.

Aderenza al trattamento:

Conferma infusioni mensili, dosi mancate/ritardate, ragioni.

Debriefing dei partecipanti finali:

Riepilogo del trattamento, piani di follow-up post-studio.

Procedure di visita finale:

Check-in, aggiornamenti di contatto, documenta eventi avversi, discutere i risultati e chiusura dello studio. Strategie per ridurre al minimo le perdite per il follow-up Visite mancate e le deviazioni di campionamento programmate si riprogramono entro 7 giorni. Segna come "mancato/non disponibile" se il paziente non può partecipare. Solo classificato come perdita di follow-up se non è possibile alcun contatto entro lo studio nonostante tutti gli sforzi.

Ritiro del paziente dallo studio

Si verifica se:

Richiesto dal paziente. Due visite mancate consecutive o tre. Sviluppo di HBV, HCV o HIV. SAE che fa ulteriore dosaggio IP inappropriato (discrezione degli investigatori). L'uso di farmaci esclusivi Prelievo del consenso Un partecipante sarà considerato "ritiro" se scelgono di interrompere la partecipazione in qualsiasi ulteriore procedure di studio. Questo diritto sarà riconosciuto e confermato attraverso il modulo di consenso informato (modulo ICF/assenso). Una volta ritirato il consenso, non verranno eseguite ulteriori procedure di studio e non verranno raccolti ulteriori dati. I dati raccolti fino al punto di ritiro rimarranno nel database di studio; Tuttavia, se il partecipante richiede la rimozione dei loro dati, non verrà utilizzato.

Piano di calcolo delle dimensioni del campione e analisi statistica. Gli investigatori includeranno 50 pazienti per soddisfare le dimensioni del campione richieste per valutare l'efficacia

Sicurezza:

41 partecipanti con dati almeno completi ci forniscono una probabilità del 90% di trovare un limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% unilaterale <0,40, supponendo che la proporzione vera osservata di infusioni con uno o più AE associato temporalmente sia inferiore al 20%. I dati nazionali confermano la premessa di cui sopra

Efficacia:

Sono richiesti 50 partecipanti. Supponendo un tasso di infezione grave per persona nell'anno <1, gli investigatori avranno un potere del 90% per rifiutare l'H0 unilaterale che il tasso di infezione grave ≥ 1 per persona-anno, con un livello di significatività dell'1% e una perdita del 20% al follow-up. Questo numero è compatibile con la regola della FDA che suggerisce che il limite superiore dell'intervallo di confidenza del 99% dovrebbe essere <1 grave infezione per persona-anno. Gli investigatori pianificano un'analisi provvisoria dopo 6 mesi di trattamento o quando viene raggiunto il 50%del campione, a seconda di quale si verifichi prima, con un livello di significatività dello 0,5%, basato sul criterio Pocock, per mantenere un livello di significatività complessivo dell'1%.

Farmacocinetica:

Il numero di pazienti per gruppo di età segue le raccomandazioni EMA. Ci saranno 20 partecipanti per adulti o adolescenti di età pari o superiore a 16 anni. Come raccomandato dall'EMA, i valori della depressione verranno raccolti per i bambini, ma senza una curva farmacocinetica completa al fine di ridurre l'onere di più raccolte di sangue per questa fascia di età. I partecipanti sono gli stessi di quelli nello studio di efficacia e sicurezza.