V-immuuni: Uusi immunoglobuliinihoito immuunikatoksi (VIP)

Johdanto:

Immunoglobuliinia käytetään hoitoon monien sairauksien suhteen, paitsi sen kyvyn torjumiseksi torjuntaa korvaavaksi terapiaksi, vaan myös sen anti-inflammatorisille ja immunomoduloiville vaikutuksille. Immunoglobuliineille on ensisijaisesti ominaista niiden vasta -ainetoiminto, erilaisissa luokissa ja alaluokissa, jotka suorittavat erilaisia ​​rooleja. B-solut ovat ensisijaisesti vastuussa humoraalisesta adaptiivisesta immuunivasteesta (vasta-ainevälitteinen). Immunoglobuliinit, jotka ovat vasta -ainefunktion molekyylejä, toimivat B -solujen reseptoreina, ankkuroituna kalvoon molekyylikompleksin kautta, joka koostuu molekyyleistä, jotka molemmat ankkuroivat immunoglobuliinin ja edistävät signaalinsiirtoa soluun. Tämä mahdollistaa B -solujen aktivoinnin, käynnistämällä signalointikaskadin, joka johtaa päätelaitteiden erilaistumiseen plasmasoluihin tai muistisoluihin.

Syntyneiden immuniteetin virheet (primaariset immuunitiedot- PID: t) edustavat suurta, heterogeenistä ja nopeasti kasvavaa geneettisten sairauksien ryhmää, pääasiassa (mutta ei yksinomaan) aiheuttavia immuunivasteeseen liittyviä menetys- tai funktionaalisten ituradan mutaatioita. Henkilökohtaisesta harvinaisuudestaan ​​huolimatta synnynnäiset virheet vaikuttavat kollektiivisesti merkittävään osaan potilaista, ja arvioitu globaali esiintyvyys 1 200–2 000. Ne käsittävät nyt noin 500 tunnettua geneettistä syytä, jotka on jaettu 10 luokkaan, jotka on lueteltu vuoden 2022 luokituksessa kansainvälisen immunologisten yhteiskuntien liiton (IUI), joista noin kaksi kolmasosaa on tunnistettu viimeisen vuosikymmenen aikana. Todisteina kentän dynaamisesta kehityksestä on kuvattu viime vuosina noin 30 uutta sairautta vuodessa.

Maailmanlaajuisesti yleisimmät puutteet PID: ien välillä 60%: lla on heikentynyt vasta-ainetuotanto, selektiivinen IGA-puute ja yleinen muuttuvan immuunikato on yleisimpiä. Ainakin 80% potilaista, joilla on diagnosoitu vasta -ainevaje, saa IgG -korvaushoitoa. PID: t voivat olla tuntematon taustalla oleva tila, joka liittyy autoimmuuniin, allergisiin ja lymfoproliferatiivisiin sairauksiin, ja siksi ne voivat pysyä diagnosoimattomana monien vuosien ajan. Potilaat, joilla on diagnosoitu B -solujen toimintahäiriöt ja tuloksena olevat vasta -ainevajeet, vaativat immunoglobuliini G (IgG) -korvausta, turvallista ja tehokasta terapeuttista vaihtoehtoa infektioiden estämiseksi PID -potilailla.

Laskimonsisäistä immunoglobiinia käytetään monenlaisten sairauksien hoitoon. Sen hyväksytyt indikaatiot voidaan kuitenkin jakaa kolmeen pääluokkaan: primaariset ja sekundaariset vasta-ainepuutteet, pystysuunnassa siirretty HIV, krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL), immuunitrombosytopeeninen purpurha (ITP), krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyneuropathy (Cidp), Severe hajoatut infektiot ja grafensussussus-host-hostin (Cidp). On suositeltavaa aloittaa immunoglobuliinin korvaushoito kaikilla potilailla, jotka täyttävät IgG: n hypogammaglobulinemian diagnostiset kriteerit, onko niillä agammaglobulinemia, yleinen muuttuja immuunientoisuus (CVID) tai IgG -alaluokka -puutteet funktionaalisella vasta -ainesuunnitelmalla immuuni -immunogilla, tutkijoilla. Laskimonsisäistä käyttöä 5%: n konsentraatiossa, merkkituotteet V-MMune, hoitamaan humoraalisen immuniteetin / primaaristen immunodeficien syntyneet virheelle, joihin liittyy IgG-luokan immunoglobuliinien heikentynyt tuotanto B-lymfosyytteillä.

Kun otetaan huomioon verituotteiden suhteellinen puuttuvuus, joista immunoglobuliinit ovat kriittisimmässä luokassa, uusien tuotteiden hyväksyntä maassamme on erittäin tärkeää, koska tämä lääkitys-lääkitys on lisääntynyt hyvin määriteltyihin indikaatioihin, kuten hypogammaglobulinemia, ovatko primaarinen tai sekundaarinen indikaattori, samoin kuin neuropatian polyni-polyni-barré-oireyhtymä (CIDP) ja hematologiset olosuhteet, kuten immuunitrombosytopeeninen purppura. Useat tekijät ovat vaikuttaneet tähän pulaan, mukaan lukien yhä tiukemmat turvallisuusvaatimukset; vaikeudet saada korkealaatuista plasmaa, joka täyttää suurten sääntelyvirastojen, kuten FDA: n ja EMA: n, standardit; tarve parantaa valmistusprosesseja; luovuttajien lukumäärän väheneminen COVID-19-pandemian vuoksi; ja IVIG: n lisääntynyt kysyntä pandemian alussa, kun immunoglobuliinia käytettiin terapeuttisena yrityksenä silloisen tuntemattomalle taudille.

Siksi Intian Virchow-laboratorioiden tuottamien uusien tuotteiden saatavuus, jotka ovat tehokkaita selkeästi määriteltyjen indikaatioiden hoitoon ja joilla on tarvittavat turvallisuusprofiilit, jotka herättävät minimaaliset haittavaikutukset kliinisen käytön aikana ja sen jälkeen-on välttämätöntä.

Tutkijat esittelevät tässä kliinisen tutkimuksen uuden immunogloblin V-immuunin® sääntelylle Brasilian primaarisen immuunikaupungin markkinoilla.

Tavoitteet

Tutkimuksen tavoitteet ovat:

1. Ihmisen normaalin immunoglobuliinin valmistuksen V-immuunin® tehokkuuden arvioimiseksi potilaille, joilla on primaarinen huumoraalinen immuunikato, estämään vakavan bakteeri-infektion nopeus 12 kuukaudessa verrattuna historiallisiin kontrolleihin;
2. Ihmisen normaalin immunoglobuliinin valmistelun V-immuunin® turvallisuuden arvioimiseksi havaittujen infuusioiden osuudesta yhdellä tai useammalla ajallisesti siihen liittyvällä haittavaikutuksella potilailla, joilla on primaarinen humoraalinen immuunientoisuus;

3. Arvioida laskimonsisäisen V-Immune®-farmakokinetiikkaa potilailla, joilla on primaarinen humoraalinen immuunikato.

   Menetelmät:

   Tutkimussuunnittelu Tämä on tulevaisuuden, vaiheen III, avoin, satunnaistettu, monikeskus, yksiryhmätutkimus, jolla on historiallinen valvonta V-Immune®: n säännölliselle antamiselle laskimonsisäisen reitin kautta.

   Rekrytointisuunnitelman rekrytointi tapahtuu 10 kansallisen viitekeskuksen kautta, jotka on erikoistunut primaarisen immuunikatohävyyden hoitoon laskimonsisäisen immunoglobuliini -infuusion avulla. Potilaita, jotka ovat jo saaneet säännöllistä laskimonsisäistä immunoglobuliinihoitoa ja täyttävät kelpoisuuskriteerit, kutsutaan osallistumaan tutkimukseen siirtymällä nykyisestä tuotteestaan ​​tutkimustuotteeseen (IP) 12 kuukauden ajan.

   Rekrytointimenetelmäpotilaat, jotka täyttävät osallistamiskriteerit ja saavat jo IgG -hoitoa osallistumiskeskuksissa, otetaan yhteyttä sisällyttämään VIP -tutkimukseen. Kun tietoinen suostumuslomake (ICF) on allekirjoitettu, osallistuja alkaa vastaanottaa V-Immune® (On-Pharma) tutkimusprotokollan mukaisesti.

   Koska tämä on yhden ryhmän tutkimus, satunnaistamista ei suoriteta. Sokeuttaminen, koska tämä on yksiryhmän tutkimus ja tukikelpoisia potilaita hoidetaan jo toisella kaupallisesti saatavilla olevalla immunoglobuliinilla, joka korvataan V-Immune®: lla, sokeaa pidetään tarpeettomana.

   Kokeellinen interventio Tutkimustuote (IP) on V-Immune®, ihmisen normaali immunoglobuliini i.p. 5% (5 g/100 ml), joka on valmistettu pätevästä ihmisen plasmasta laskimonsisäistä käyttöä varten. Jokainen injektiopullo sisältää ihmisen immunoglobuliinia 50 g/l, maltoosia 100 g/l ja vettä injektiota varten. 5% ihmisen immunoglobuliiniliuos laskimonsisäiseen antamiseen i.p. on steriili, ihmisen normaalin immunoglobuliinin valmistus yhden annoksen muodossa laskimonsisäisen infuusion kanssa. Jokainen 10 ml, 50 ml ja 100 ml sisältää vastaavasti 0,5 g, 2,5 g ja 5 g normaalia ihmisen immunoglobuliinia, ja se valmistetaan pätevistä ihmisen plasmasta kalvojen suodattamalla, yhdistettyjä kromatografisia vaiheita ja viruksen inaktivointimenettelyjä. IgA -pitoisuus ei ylitä 2 mg/ml. IgG -alaluokan jakautuminen on samanlainen kuin normaalissa ihmisen seerumissa.

   Valmistusprosessissa käytetään plasmaa, joka on kerätty avunantajilta, jotka seulotaan sairaushistorian perusteella sääntelyviranomaisten ohjeiden mukaisesti. Veri testataan pakollisten tartuntatautien suhteen. Prosessissa käytetään vain plasmaa, joka testaa negatiivista HBsAg-, HCV- ja HIV -vasta -aineita.

   Ihmisen normaali immunoglobuliini i.p. 5% (5 g/100 ml) V-immuuni® annetaan annoksella 600 mg/kg joka kolmas viikko (+/- 3 päivää) laskimonsisäisen (iv) reitin kautta alla määritellyllä infuusiotaajuudella, yli 3- 6 tuntia:

   0,01 ml/kg/min 0-30 min, 0,02 ml/kg/min 31-45 min, 0,04 ml/kg/min 46-60 min ja 0,06 ml/kg/min 61 min infuusion päähän asti.

   Annosten lisääntymisannoksen lisääntyminen tapahtuu vähitellen, ellei haitallisia tapahtumia (AE). Annosta kasvaa vain, jos toleranssia on hyvä, ilman haittavaikutuksia. Jos AE tapahtuu, infuusio on keskeytettävä 20-30 minuuttia. Loratadiinin, parasetamolin ja Ondansetronin käyttö sallitaan. Poikkeuksellisena toiseen samasta luokasta saadaan lääkettä voidaan käyttää, mikäli farmakokinetiikan tutkimuskeskuksessa on tietoa. Kun potilas paranee, infuusio jatkuu alennetulla nopeudella, palaamalla alkuperäiseen infuusionopeuteen. Potilasta havaitaan 60 minuutin ajan infuusioiden päättymisen jälkeen kliiniseen arviointiin ja mahdollisten haittavaikutusten seurantaan.

   Pre-Medication Pre-Medication ennen tutkintatuotteen infuusiota: 500 ml: n nopea infuusio 0,9% natriumkloridia (NaCl) IV, difenhydramiinia 50 mg IV ja hydrokortisonia 200 mg IV, mitä seurasi tutkittava tuote, jota annettiin asteittain kasvattamalla infuusionopeuksia, kuten yllä kuvataan. Infuusion jälkeen 0,9% NaCl: tä tulisi jatkaa nopeudella 1 ml/kg/tunti. Ennakkoilmoituksen käyttö on tavanomaista lääketieteellistä käytäntöä, ja sitä pidetään tarpeellisena osallistujien turvallisuuden kannalta.

   Nopea isotoninen suolaliuosinfuusio ennen antamista ja hidas isotoninen suolaliuosinfuusio laskimoiden pääsyn ylläpitämiseksi vähintään 30–40 minuutin ajan on välttämätöntä ja tavanomainen käytäntö näiden verituotteiden antamisessa. Nopea kristalloidi ennen infuusiota vähentää päänsärkyjen ja aseptisen meningiitin riskiä annoksen jälkeen, samoin kuin tromboembolisten tapahtumien riski. Kristalloidien antaminen tutkittavaan tuotteen infuusion jälkeen vähentää vakavien ja mahdollisesti hengenvaarallisten haittavaikutusten riskiä anafylaktisten reaktioiden vuoksi sallimalla IV-lääkkeiden nopean antamisen mahdollisesti järkyttyneessä potilaassa, välttäen hätätilanteen keskikohdan pääsyn tarvetta.

   Pre-Medication -yhteenveto:

   Nopea infuusio 500 ml 0,9% natriumkloridia (NACL) IV

   Difenhydramiini* 50 mg IV (aikuinen); Lastenlääke: 1,25 mg/kg IV

   Hydrokortisoni ** 200 mg IV (aikuinen); Lastenlääke: 3 mg/kg IV

   Infuusion jälkeen: 0,9% NaCl nopeudella 1 ml/kg/tunti yhden tunnin ajan

   Thromboembolism -riski: Käytä hitainta mahdollista infuusiotapaa

   * Annetaan 30 minuuttia ennen infuusiota.

   ** Annetaan 30 minuutista 1 tuntiin ennen infuusiota.

   Henkilöille, joilla on tromboembolia, infuusioaste on pidettävä mahdollisimman alhaisena.

   Thromboembolism -riskitekijöihin kuuluvat: edistynyt ikä, liikalihavuus, verenpaine, diabetes mellitus, aikaisempien tromboembolisten tapahtumien historia, tunnetut hankitut tai synnynnäiset trombofiiliset häiriöt, pitkäaikainen immobilisaatio, vaikea hypovolemia tai lisääntynyt veren viskositeetti.

   Hoitovälejä hallintojen välillä tulisi pysyä vakiona koko tutkimuksen ajan, edellyttäen, että IgG -trug -tasot pysyvät> 500 mg/l.

   Jos ruumiinpaino muuttuu yli 5% lähtötasoon verrattuna (seulontavierailu), annos säädetään ylläpitämään yhdenmukaista mg/kg ruumiinpainoa.

   Kliinisesti merkittävien hypotensioiden ja/tai anafylaktisten reaktioiden tapauksessa infuusion lopettamisen ja asianmukaisen tukevan hoidon antamisen lisäksi (joka voi sisältää epinefriiniä, antihistamiineja, kortikosteroideja, täydentävää happea ja volyymi) ja tallentaa CRF: n tapaustutkimuksen tapauksen tutkimuksen tutkimuksen tutkimuksen. Tällaisissa tapauksissa osallistujat voivat, jos he haluavat, suorittaa seurantakäyntejä

   Vasta -aiheet ja varotoimenpiteet, jotka liittyvät IP -normaaliin ihmisen immunoglobuliiniin laskimonsisäistä antamista varten. 5% on vasta -aiheinen potilailla, joilla on selektiivinen IgA -puute.

   Potilaat voivat kokea vakavia yliherkkyysreaktioita tai anafylaksiaa havaittavissa olevien IgA -tasojen läsnä ollessa ihmisen normaalin immunoglobuliinin infuusion jälkeen I.P. 5%. Vakavien yliherkkyysreaktioiden tai anafylaksian esiintymisen tällaisissa olosuhteissa tulisi nopeuttaa vaihtoehtoista hoitoa.

   Ihmisen normaalin immunoglobuliinin laskimonsisäistä liuosta tulisi antaa vain laskimonsisäisesti.

   Ylimääräiset varotoimet ihmisen normaalin immunoglobuliinin käytöstä i.p. 5% sisältää:

   Yliherkkyys: Välitön yliherkkyys ja anafylaktiset reaktiot ovat harvinaisia, mutta mahdollisia. Jos yliherkkyys tapahtuu, lopeta infuusio heti ja aloita asianmukainen hoito. Lääkkeiden, kuten epinefriinin ja antihistamiinien, tulisi olla helposti saatavissa akuutin yliherkkyysreaktioiden, mukaan lukien anafylakso, välitöntä hoitoa.

   Munuaisten toimintahäiriöt: Akuutti munuaisten vajaatoiminta, osmoottinen nefropatia ja kuolema voi tapahtua IVIG -käytössä. Varmista, että potilas ei ole hypovoleeminen ennen antamista. Potilailla, joilla on munuaisten toimintahäiriöiden riski, koska munuaisten vajaatoiminnasta tai alttiudesta akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan (esim. Diabetes mellitus, hypovolemia, liikalihavuus, nefrotoksisten lääkkeiden käyttö tai> 65-vuotias), IVIG: tä tulisi antaa vähimmäisfuusioasteella.

   Aseptinen meningiitti -oireyhtymä (AMS): Harvoin tapahtuu IVIG -hoidon kanssa. Voi alkaa muutaman päivän kuluttua hoidon jälkeen. IVIG: n lopettaminen johtaa yleensä täydelliseen toipumiseen ilman jälkiseurauksia. Yleisempi suurilla annoksilla (2 g/kg) ja/tai nopealla infuusiolla.

   Hemolyysi: IVIG -tuotteet voivat sisältää veriryhmävasta -aineita, jotka toimivat hemolysiineinä, pinnoittaen punasoluja ja aiheuttavat positiivisen suoran antiglobuliinikokeen ja harvoin hemolyysin. Viivästynyt hemolyyttinen anemia voi tapahtua punasolujen sekvestoinnista ja akuutista hemolyysistä, yhdenmukaisesti suonensisäisen hemolyysin kanssa.

   Verensiirtoon liittyvä akuutti keuhkovaurio (trali): Ei-kardiogeeninen keuhkoödeema voi esiintyä IVIG: n antamisen jälkeen. Tralille on ominaista vakava hengitysvaikeus, keuhkoödeema, hypoksemia, normaali vasemman kammion toiminta ja kuume, joka tapahtuu tyypillisesti 1-6 tuntia hoidon jälkeen. Potilaita tulisi seurata keuhkojen haittavaikutuksia varten. Jos epäillään tralia, anti-neutrofiilien vasta-aineille on suoritettava asianmukaiset testit sekä tuotteen että potilaan seerumissa. Hoito sisältää happiterapian ja hengitystuen.

   Lähetettävät aineet: normaalit ihmisen immunoglobuliini i.p. 5% on johdettu ihmisen plasmasta. Tehokkaiden luovuttajien seulonta- ja valmistusprosessien vuoksi virustaudin leviämisen riski on erittäin pieni. Creutzfeldt-Jakob-taudin (CJD) leviämisen teoreettista riskiä pidetään myös erittäin kaukaisena.

   Seuranta - Laboratoriotestit: Munuaisten toiminnan ja virtsan tuotanton säännöllinen seuranta on ratkaisevan tärkeää potilailla, joilla on lisääntynyt akuutin munuaisten vajaatoiminnan riski. Munuaisten toiminta (mukaan lukien seerumin urea- ja kreatiniinitasot) tulisi arvioida ennen alkuperäistä infuusiota ja ajoittain vierailuaikataulun mukaisesti. Potentiaalisesti lisääntyneen tromboosin riskin vuoksi veren viskositeetin arviointia tulisi harkita potilailla, joilla on hyperviskositeetin riski, mukaan lukien potilaat, joilla on kryoglobulinemia, paasto kylomikronemia/huomattavasti kohonneet triglyseridit tai monoklonaaliset gammopatiat. Jos hemolyysin merkkejä/oireita havaitaan infuusion jälkeen, tulisi suorittaa asianmukaiset laboratoriokokeet. Tuotteen ja potilaan seerumin anti-neutrofiilien vasta-aineiden anti-neutrofiilien vasta-aineiden testit.

   Potilastiedot: Potilaita on kehotettava ilmoittamaan välittömästi oireita, kuten virtsan vähentynyt tuotanto, äkillinen painonnousu, nesteiden pidätys, turvotus ja/tai hengitysvamma, mikä voi viitata munuaisvaurioihin.

   Raskaus - Luokka C: Eläinten lisääntymistutkimuksia ei ole suoritettu ihmisen normaalilla immunoglobuliinilla IV -käyttöä varten. Ei myöskään tiedetä aiheuttaa sikiön vahinkoa, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle vai vaikuttaako lisääntymiskyky. Sitä tulisi käyttää raskauden aikana vain, jos se on ehdottoman välttämätöntä. Raskaana olevat naiset ovat osa tämän tutkimuksen poissulkemiskriteerejä.

   Tutkimustuotteen (IP) normaalin ihmisen immunoglobuliinin esittely laskimonsisäiseen antamiseen i.p. 5%, V-Immune®, on saatavana injektiopulloissa 0,5 g/10 ml, 2,5 g/50 ml ja 5 g/100 ml (5% konsentraatio) yhden annoksen muodossa laskimonsisäistä antamista varten.

   IP-valmistus ja merkinnät V-Immune®-immunoglobuliini valmistetaan, pakataan ja leimaa Virchow Biotech Private Limited, ja Onpharma Imporma Impormadora Exportadora E Distribuidora de Medicamentos LTDA: n tuonti nykyisten määräysten mukaisesti. IP: n valmistelu ja merkinnät noudattavat hyvää valmistuskäytäntöä (GMP) -ohjeita, ja sen jakelu noudattaa hyvää jakelukäytäntöä (BKT) -ohjeita. IP -etiketit ovat portugalilaisia ​​ja täyttävät Brasilian lakisääteiset vaatimukset.

   IP V-Ummune®-immunoglobuliinin varastointi- ja käyttöolosuhteet on säilytettävä turvalliselle alueelle, jolla on rajoitettu pääsy, mieluiten lukitussa kaappissa, suojattu valolta ja pidettävä lämpötilassa välillä 2 ° C-8 ° C. V-Immune® ei saa jäätyä.

   Potilaan sulkeutumismenetelmät Potilaiden, joita ei ole valittu farmakokineettiseen (PK) analyysiin (PK), on saapumassa tutkimuskeskuksiin 60 minuuttia ennen infuusiota ja pysyttävä havainnoinnissa 60 minuutin ajan infuusion päättymisen jälkeen kliiniseen arviointiin ja haittavaikutusten seurantaan.

   PK -analyysiin valituille/kelvollisille potilaille samaa sulkemisaikaa sovelletaan infuusiopäiviin 1-8 ja 10 - 17. Päivänä 9 näiden potilaiden on kuitenkin saapua 60 minuuttia ennen infuusiota ja pysyttävä keskustassa jopa 6 tuntia verenäytteen keräämisen infuusion jälkeen. Niiden on myös palattava verenvetoihin 24 tunnin, 72 tunnin, 7 päivän, 14 päivän ja 21 päivän kuluttua yhdeksännen infuusion jälkeen.

   Farmakokineettiset parametrit

   Seuraavat farmakokineettiset parametrit määritetään tälle tutkimukselle:

   CMAX: Suurin plasmakonsentraatio saavutettiin, perustuen kokeellisiin tietoihin, jotka on saatu suoraan plasmakonsentraatio-aikakäyrästä.

   AUC₀-T (käyrän alla): Pinta-alan plasman pitoisuusajan käyrän alaosasta viimeiseen pitoisuuteen kvantifioinnin alarajan yläpuolelle, joka on laskettu trapetsoidisella sääntöllä.

   AUCINF: Pinta-alainen plasmapitoisuus-aikakäyrän alla nollasta äärettömyyteen (ekstrapoloitu), laskettuna AUCINF = AUC₀-T + CT/KEL, jossa CT on viimeinen mitattavissa oleva pitoisuus ja KEL on eliminaationopeusvakio.

   Tmax: Aika saavuttaa Cmax. KEL: Eliminaationopeusvakio, arvioitu pitoisuuden luonnollisen logaritmin lineaarisen regression kaltevuudesta vähintään kolmella datapisteellä kvantifioinnin alarajan yläpuolella.

   TÄRJÄ (puoliintumisaika): Elimination Half-Life, laskettuna LN (2)/Kel. VD (jakauman tilavuus): Jakelutilavuus farmakokineettisen käyrän päätevaiheesta, laskettu annokseksi/(KEL x AUCINF).

   Näytteenotto -aikataulunäytteet kerätään käyttämällä 7,5 ml: n putkia geelierottimilla, jotka on merkitty osallistujanumerolla, keräysnumerolla, aukiolla, infuusionumerolla, tuotekoodilla (IGG) ja protokollanumerolla. Verinäytteet 7,5 ml: sta kumpikin kerätään ennen infuusionumeroa 0 (aiempi osallistujan käyttämä IVIG-käsittely) ja ennen V-ummune®: n infuusioita 1-9. Post-infuusion farmakokineettiset näytteet kerätään yhdeksännen (9.) infuusioanalyyttisen vaiheen mukaan Kirjallisuuden mukaan analyyttinen vaihe. Tätä voidaan edeltää pelkistyksellä ja/tai alkyloinnilla, jota seuraa entsymaattinen pilkkominen.

   Mainittu valmistusmenetelmä pyrkii kehittämään ja soveltamaan vankkaa ja selektiivistä MRM (monireaktion seuranta) -menetelmää, joka pystyy havaitsemaan spesifisen Q1/Q3-ioniparin, joka on johdettu kohdeproteiinin pilkkomisesta tässä tapauksessa, IgG-on epäsuorasti määritettävä sen plasmapitoisuus. Kun otetaan huomioon useiden IgG -alaluokkien (IgG1, IgG2, IgG3 ja IgG4) olemassaolo, spesifisiä peptidifragmentteja löytyy proteiinitietokannoista ja tieteellisistä kirjallisuudesta, jotka ovat ainutlaatuisia jokaiselle alaluokkaan. Seuraavat peptidisekvenssit on otettu käyttöön lähtökohtana bioanalyyttisen menetelmän kehittämiselle kokonais IgG: n ja sen alaluokkien kvantifioimiseksi:

   Peptidi fnwyvdgvevhnak - spesifinen IgG1 -peptidille ccvecppcpappVAgpsvflfppkpK - spesifinen IgG2 -peptidille wyvgvevhnak - spesifinen IgG3 -peptidille TTPPVLDSDGSFLYSR - spesifinen IgG4: lle, koska analyytti on endogeeninen aine, a -bioanaliteetti. Tapaus, naudan plasma) on välttämätön. Tätä korviketta käytetään kalibrointikäyrän ja laadunvalvontanäytteiden tuottamiseen samalla tavalla kuin tutkimuksen osallistujien tuntemattomat näytteet.

   Näytteen valmistelua ja LC-MS/MS-analyysiä varten voidaan käyttää seuraavia reagensseja, jos tarvitaan uuttoa aikaisemman pelkistyksen ja alkyloinnin kanssa: ammoniumbikarbonaati, 2,2,2-trifluoretanoli, DL-ditiotreitoli, jodiasetamidi, muurahaishappo tai etikkahappo. Jos suoritetaan vain proteiinin saostumista, jota seuraa entsymaattinen pilkkominen, voidaan käyttää reagensseja, kuten asetonia, isopropanolia, perkloorihappoa, asetonitriiliä tai metanolia.

   Molemmissa tapauksissa näyte on inkuboitava MS-luokan trypsiinin kanssa minimissä ehdotetulla pitoisuudella 1 g/l.

   Kromatografiset menetelmät käyttävät liikkuvia faasigradientteja erilaisten peptidiketjujen erottamiseksi, jotka voivat muodostua uuttamisen aikana. Järjestelmä toimii UPLC: n kanssa yhteensopivilla paineissa, ja vesipitoisella liikkuvalla faasilla on 0,1% muurahaishappoa ja orgaanista faasi, joka koostuu metanolista tai asetonitriilistä, myös 0,1% muurahaishapolla. Suositellut pylväät sisältävät solid-ytimen tyypit, kuten Waters X-Bridge C8 (3,0 × 30 mm, 3,5 um) tai Agilent Eclipse Plus C18 RRHD (1,8 μm, 2,1 × 100 mm).

   Analyyttien havaitseminen suoritetaan käyttämällä SCIEX: n kolminkertaista kvadrupolimassaspektrometriä, malli API6500. Menetelmä validoidaan RDC: n nro 27 mukaisesti, päivätty 17. toukokuuta 2012, joka kattaa lineaarisuuden, tarkkuuden, tarkkuuden, siirtymisen, matriisivaikutuksen, selektiivisyyden, biologisen matriisin stabiilisuuden ja ratkaisun stabiilisuuden hallinnan tai tavanomaisen käsittelyn validointiparametrit: Kirjallisuuden yhteisympäristössä kuvattujen historiallisten hallinnan stabiilisuus: Ei koostuvaa historiallisia hallintaa. Seurantaa 12 kuukautta.

   Vierailut:

   • Kaikki immunoglobuliini -infuusiomahdollisuudet tiedonkeruulla - on odotettavissa, että V -Ummune® -infuusiossa on 17 käyntiä yhden vuoden aikana. Potilaita havaitaan:

   • Välittömästi ennen infuusiota;
   • Infuusion aikana ja jopa 60 minuuttia sen jälkeen;
   • 24 ja 72 tuntia tutkimustuotteen infuusion alkamisen jälkeen - puhelimitse (6).

   Laboratoriotiedot:

   "Baseline" -tapahtumassa ja ennen ensimmäistä, 3., 6., 9., 12. ja 17. infuusiota esiintymistä:

1. BHCG, CBC, verihiutaleet, elektrolyyttit, seerumin glukoosi, urea, kreatiniini, AST, ALT, LDH, kokonais- ja osittainen virtsa bilirubiini (tyyppi 1)

Ennen 1., 3., 6., 9., 12. ja 17. infuusiota esiintymistä:

1. Haptoglobiini, koomit

Ennen kaikkia infuusioita:

1. IgG -seulontavierailut (T1 ja T2)

Tavoite:

Tunnista tukikelpoiset potilaat arvioimalla sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit, mittaamalla IgG -tasoja ja saamalla tietoisen suostumuksen.

Aktiviteetit seulonnassa T1: Vastaanotto ja tietoinen suostumus:

Tarjoa yksityiskohtainen selitys tutkimuksesta, mukaan lukien tavoitteet, menettelyt, riskit ja edut.Käyttynyt tietoinen suostumus (ICF/suostumus) on hankittava pätevä ja delegoitu henkilöstö, ja tutkija allekirjoittaa ne ennen tutkimuksen menettelytapojen tai seulontalaboratorioiden suorittamista.

Arvioi aika primaarisen immuunikatodiagnoosin jälkeen. Arvioi ennaltaehkäisyn käyttö aikaisemman IgG -infuusion kanssa. Tarkista edellisen IgG: n osmolaarisuus ja IgA -pitoisuus. Arvioi aikaisemman IgG -hoidon tarttuminen (infuusiotaajuus ja kaksi viimeisintä porrastustasoa).

Hanki kirjallinen tietoinen suostumus.

Demografinen ja sairaushistorian tiedonkeruu:

Ennätysikä, sukupuoli, rotu, paino ja BMI. Kerää sairaushistoria, mukaan lukien infektiot ja nykyiset lääkkeet.

Kelpoisuuskriteerien arviointi:

Tarkista sisällyttämiskriteerit (esim. Vahvistettu diagnoosi, sopiva ikä). Arvioi poissulkemiskriteerit (esim. Autoimmuunisairaus, IgG -allergia).

Fyysinen ja kliininen tutkimus:

Suorita fyysinen koe. Tallenna tärkeät merkit (RR, HR, BP, lämpötila).

Näytteenkeruu laboratoriotesteille:

Perustaso IgG -tasot:

Jos kaksi aikaisempaa IgG -tasoa> 500 mg/dl 90 päivän kuluessa, potilas voi edetä ilman uutta seulontalaboratoriota.

Jos yksi aikaisempi IgG -taso> 500 mg/dl 30 päivän kuluessa, siirry T2: een toiseen testiin.

Jos IgG at t1> 700 mg/dl, infuusio voi edetä T2: lla jo ennen T2 -tulosta. Muut laboratoriot protokollaa kohti. Elämänlaatu ja oirekyselyt: Sovelletaan SF-36 QOL-kyselylomake. Arvioi tilaan liittyvät nykyiset oireet.

Aktiviteetit seulontavierailussa T2:

Arvioi IgG -hoidon tarttuminen uudelleen. ECHECK -sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit. Toista fyysinen tutkimus ja elinvoimat. Kerää tarvittaessa toinen IgG -näyte (voi tapahtua samana päivänä kuin ensimmäinen infuusio, jos aikaisempi taso> 700 mg/dl).

Muut protokollikohtaiset laboratoriot. Joustava ikkuna: Seulontaa voidaan laajentaa (tutkijan harkinnan mukaan), kunnes IgG: n lähtötaso on> 500 mg/dl.

Ensimmäinen infuusiovierailu (I1) Tavoite: Vahvista kelpoisuus ja käynnistä IP -hallinto.

Aktiviteetit: Tarkastele seulontatuloksia:

Tarkastele laboratoriotuloksia ja kelpoisuuskriteerit. Keskustele epänormaaleista tuloksista ja kelpoisuustilasta.

Kliininen arvio:

Päivitä fyysinen koe ja elintärkeät merkit. Tarkista terveydentilan muutokset. Tarjoa oirekierroksen ohjeita.

Kelpoisuusvahvistus:

Lopullinen kelpoisuusvahvistus. Tarkastele samanaikaisia ​​lääkkeitä.

Lab -näytteen kokoelma:

Perustaso IgG. Raskaustesti hedelmällisille ikäisille naisille, ellei pysyvästi steriili. Muut testit: CBC verihiutaleilla, elektrolyytteillä, glukoosilla, urealla, kreatiniinilla, AST: llä, ALT: llä, LDH: lla, virtsa -analyysillä, pneumokokki- ja haemophilus -vasta -ainetiitterillä.

Ennakkosannoksen ennakkotuotteen IgG. Ennakkosannokset PK-näytteet.

Ensimmäinen V-Immune® -infuusio:

Selitä menettely. Tallenna eränumero ja voimassaolopäivä. Antaa infuusioprotokollaa kohti.

Tarkkaile haittavaikutuksia (AES):

Tallenna AE, infuusionopeus alkaessa, keskeytykset, uudelleenkäynnistysnopeus, kokonais -infuusioaika, IgG -annos kokonaismäärä ja esilääkityksen käyttö.

Infuusion jälkeinen tiedonkeruu:

Tallenna AE: t, infuusion jälkeiset elinvoimat (30-60 min) ja yleinen tila. Tietueen vastuuvapausaika.

Potilaan ohjeet:

Tarjoa infuusion jälkeiset ohjeet, hätäohjeet ja ryhmäyhteys. Ilmoita, että seurantapuhelut tapahtuvat 24 ja 72 tunnissa. Aikataulu Seuraava vierailu. Infuusiot 2-16 (i2 - i16) Tavoite: Suorita infuusiot kolmen viikon välein (± 3 päivää).

Toiminnot:

Tarkista aiemmat tulokset ja kliininen tila:

Tarkista aiemmat laboratoriot ja oireet. Päivitä fyysinen koe ja elinvoimat. Tarkastele infektioita, sairaalahoitoja, antibiootteja, aikaa ratkaisemiseen ja menetettyjä työpäiviä.

SF-36 infuusioissa 8 ja 16.

Lab -kokoelma:

Pre-infuusio IgG kaikille vierailuille. Ennakkosannokset PK-näytteet infuusioille 1-9. Yhteensä 12 PK -näytettä aikuista kohti; Lapset vain annostelu. Infuions 3, 6*, 9, 12, 17: raskaustesti lastenpotentiaalin naisille. Muut laboratoriot: CBC, elektrolyyttit, glukoosi, urea, kreatiniini, AST, ALT, LDH, virtsa -analyysi, haptoglobiini, Coombs -testi.

*Infuusio 6: Pneumokokki- ja Hemophilus -vasta -ainetiitterit.

V-IMMUNE®-infuusio:

Tallenna erä ja vanheneminen. Antaa protokollaa kohti. Tarkkaile ja dokumentoi AE: t ja kaikki infuusiotiedot kuten I1: ssä.

Infuusion jälkeinen:

Tallenna AE: t, infuusion jälkeiset elinvoimat (30-60 min), purkausaika, PK per jakso

Potilaan ohjeet:

Infuusion jälkeiset ohjeet, tiimin yhteyshenkilöt, 24h/72h seurantapuhelut, seuraava vierailu aikataulussa.

Lääkärintarkastus

Pätevän henkilöstön suorittama: Sisältää:

Yleinen ulkonäkö, pää/ent, rintakehä, sydän- ja verisuoni, hengitys-, vatsa-, tuki- ja liikuntaelin, genitiourinen, iho.

Kliinisesti merkittävät muutokset kirjataan AES: ksi. Tärkeät merkit

Kerätään johdonmukaisesti samassa asennossa:

Systolinen/diastolinen BP, HR (BPM), RR (hengitys/min), lämpötila (° C). Lopullinen infuusio (I17) ja opintojen lopun vierailu

Toiminnot:

Vakavat infektiot potilasvuotta kohti:

Kokonaismäärä, tyyppi, hoito ja tulokset.

Infuusiot AES: llä:

Kokonaisinfuusiot vs. numero AES: llä.

Turvallisuus ja AE -arvio:

Infuusioon liittyvät AE: t: vakavuus, kesto, tulos, syy-yhteys. Vakava AES (SAES): yksityiskohdat, toimet, tulokset.

Koko kliininen arvio:

Täydellinen fyysinen koe, elintärkeät merkit.

Elämänlaatu:

SF-36, potilaan tyytyväisyys.

Hoidon noudattaminen:

Vahvista kuukausittaiset infuusiot, menetettyjä/viivästyneitä annoksia, syitä.

Lopullinen osallistujien selvitys:

Yhteenveto hoidosta, opintojen jälkeisistä seurantasuunnitelmista.

Viimeiset vierailumenettelyt:

Sisäänkirjautuminen, ota yhteyttä päivityksiin, dokumentoi AES, keskustele tuloksista ja tutkimuksen sulkemisesta. Strategiat seurannan menettämien vierailujen ja aikataulun mukaisten näytteen poikkeamien muuttamiseksi 7 päivän kuluessa. Mark nimellä "unohdettu/ei ole käytettävissä", jos potilas ei voi osallistua. Vain luokitellaan seurannan menetykseen, jos tutkimuksen loppu ei ole mahdollista, kaikista ponnisteluista huolimatta.

Potilaan vetäytyminen tutkimuksesta

Tapahtuu, jos:

Potilaan pyytämä. Kaksi peräkkäistä tai kolme yhteensä menetettyjä vierailuja. HBV: n, HCV: n tai HIV: n kehitys. SAE lisää IP -annosta sopimattomia (tutkijan harkintavalta). Poissulkevien lääkkeiden käytön suostumuksen peruuttamisessa osallistujan katsotaan olevan "peruutettu suostumus", jos he päättävät lopettaa osallistumisen lisätutkimuksiin. Tämä oikeus tunnustetaan ja vahvistetaan tietoisen suostumuslomakkeen (ICF/suostumuslomake) kautta. Kun suostumus on peruutettu, ylimääräisiä tutkimusmenettelyjä ei suoriteta, eikä lisätietoja kerätä. Tutkimustietokantaan kerätyt tiedot ovat kerättyjä tietoja; Jos osallistuja kuitenkin pyytää heidän tietojensa poistamista, sitä ei käytetä.

Otoksen koon laskenta ja tilastollinen analyysisuunnitelma. Tutkijat sisältävät 50 potilasta, jotka täyttävät näytteen koon, joka tarvitaan tehokkuuden arvioimiseksi

Turvallisuus:

41 Osallistujaa, joilla on ainakin täydellinen tieto Kansalliset tiedot vahvistavat yllä olevat lähtökohdat

Tehokkuus:

50 osallistujaa vaaditaan. Olettaen, että vakava tartuntaaste vuodessa <1, tutkijoilla on 90%: n valta hylätä yksipuolinen H0, että vakava tartuntaaste ≥ 1 henkilö vuosi, ja 1%: n merkitsevyystaso ja 20%: n tappio seurannassa. Tämä luku on yhteensopiva FDA-säännön kanssa, joka viittaa siihen, että 99%: n luottamusvälin ylärajan tulisi olla <1 vakava tartunta henkilövuotta kohti. Tutkijat suunnittelevat väliaikaisen analyysin 6 kuukauden hoidon jälkeen tai kun 50%näytteestä on saavutettu, sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin, ja merkitsevyystaso on 0,5%POCOCK -kriteerin perusteella, jotta voidaan ylläpitää 1%yleistä merkitsevyystasoa.

Farmakokinetiikka:

Potilaiden lukumäärä ikäryhmää kohden noudattaa EMA -suosituksia. Siellä on 20 aikuista tai murrosikäistä osallistujaa, jotka ovat vähintään 16 -vuotiaita. EMA: n suosittelemana lasten arvot kerätään lapsille, mutta ilman täydellistä farmakokineettistä käyrää tämän ikäryhmän useiden verikokoelmien taakan vähentämiseksi. Osallistujat ovat samat kuin tehokkuus- ja turvallisuustutkimuksessa.