XL092用于治疗局部晚期或转移性放射性二世区的甲状腺癌

纳入标准：

• Patients must have a histologically confirmed locally advanced or metastatic, radioactive iodine (RAI) refractory, differentiated thyroid cancer (including papillary, follicular, and oncocytic/Hurthle cell, and poorly differentiated thyroid cancer [PDTC]), with progression within 12 months (per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] version [v] 1.1 response criteria) prior to study在RAI难治性环境中没有注册，也没有先前的治疗，并且不存在标准的治愈性或姑息治疗措施或不再有效。

  • 注意：RAI的耐磨性被定义为在低剂量诊断测试或可测量病变或疾病的放射学进展中，在RAI治疗的最后12个月内对RAI治疗的最后12个月内的疾病进展，尽管在先前的疗法中记录了RAI对先前的疗法摄入RAI，但具有累积的生命剂量或具有累积的生命剂量的600mci / / ci维600mc，
  • 分化较差的甲状腺癌（PDTC）通常被归类为一种分化的甲状腺癌（与未分化的甲状腺癌或甲状腺肿瘤甲状腺癌相反）
• 根据recist v 1.1，患者必须患有可测量的疾病
• 患者必须年龄≥18岁
• 患者必须表现出东方合作肿瘤学组（ECOG）的表现≤2
• 白细胞（WBC）≥3,000/mcl

• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,500/mcl

  • 在相关筛查实验室测试的2周内，将不允许预防粒细胞刺激因子（G-CSF）的预防性使用。 但是，G-CSF可以根据当前的美国临床肿瘤学会（ASCO）指南用于研究期间的任何时候观察到的治疗胚芽中性粒细胞减少症指南（ASCO）指南

• 血红蛋白（HGB）≥9g/dl

  • 在相关筛查实验室测试前的2周内不允许对贫血和血小板减少血症的预防使用输血，但是可以治疗治疗伴随症状贫血或血小板减少症，如当前的ASCO和美国血液联想指南指示

• 血小板（PLT）≥100,000/mcl

  • 在相关筛查实验室测试前的2周内不允许对贫血和血小板减少血症的预防使用输血，但是可以治疗治疗伴随症状贫血或血小板减少症，如当前的ASCO和美国血液联想指南指示
• 总胆红素≤1.5x正常的机构上限（ULN）；对于吉尔伯特氏病≤3x ULN的受试者
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸转氨酶[SGOT]）≤3X机构ULN
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸曲型转氨酶[SGPT]）≤3x机构ULN
• ALP（碱性磷酸酶）≤3x机构紫外线；对于有记录的骨转移的受试者，≤5x ULN
• 肌酐清除率（CRCL）使用Cockcroft-Gault方程
• 国际归一化比率（INR）≤1.5x机构ULN（目前尚未接受治疗性抗凝治疗的患者）
• 激活的部分凝血石时间（APTT）≤1.2×机构ULN（目前未接受治疗性抗凝治疗的患者）
• 尿液蛋白与肌酐比（UPCR）≤1mg/mg（≤113.1mg/mmol）

• 对于具有人类免疫缺陷病毒（HIV）已知史的患者，在注册前6个月内，有效的抗逆转录病毒疗法受感染患者的病毒载量必须无法检测到。 请注意，此实验室不是资格的要求，但是，如果以前作为患者医疗保健的一部分完成，则应将其记录为资格。

  • 笔记。 要符合资格，患者不得知道患有人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病的不受控制感染

  • 注意：患者必须符合以下所有标准：

    • 在稳定的抗逆转录病毒疗法上
    • CD4+ T细胞计数≥200/µL;和
    • 无法检测到的病毒负荷。
  • 注意：如果本地法规要求或根据护理标准（SOC），将在筛查时进行艾滋病毒测试。
  • 注意：要符合条件，服用CYP抑制剂（例如Zidovudine，Ritonavir，cobicistat，Didanosine）或CYP3诱导剂（Efavirenz）的患者必须在开始研究治疗前7天更改为不包括这些药物的不同方案。 抗逆转录病毒疗法（ART）必须在首次剂量之前至少接受4周。
  • 注意：CD4+ T细胞计数和病毒负荷由当地医疗保健提供者根据当地的护理标准监测

• 如果中枢神经系统（CNS）指导治疗后的随访脑成像，患有治疗的脑转移的患者符合条件，则没有进展的证据，并且患者在第一次剂量的研究治疗前至少稳定了4周。

  • 注意：不允许有活性脑转移的患者。
  • 注意：患有已知脑转移的患者不允许使用低分子量肝素（LMWH）的治疗剂量

• 育儿潜力的患者在研究之前必须进行负妊娠测试。

  • 注意：除非满足以下标准之一，否则育儿潜力的患者被认为具有育儿潜力：记录的永久性灭菌（宫颈切除术，双侧分娩切除术或双侧卵巢切除术）或绝经后状态的证明是在潜在的> 45岁的患者> 45岁的> 45岁的> 45岁的> 45岁的> 45岁的> 45年度的> 45年度> 45岁的> 45年度。原因）。 此外，育儿势<55岁的患者必须具有血清卵泡刺激激素（FSH）> 40 miU/ml的级别以确认更年期）
• XL092对发展中胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因以及由于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及该试验中使用的其他治疗剂，已知具有致病性，性活跃的患者及其伴侣必须同意在研究过程中使用高效的避孕方法，以及在最后一个剂量治疗后（以后的30岁）（以后的30岁）（以下是X. Yearder）（以后的186年）： XL092的最后剂量后96天，用于精子产能的患者。 由于尚未研究XL092对避孕类固醇药代动力学（PK）的影响，因此荷尔蒙避孕药可能无法达到被认为是“高效”的水平。 因此，可能需要一种其他避孕方法，例如屏障方法（例如避孕套）。 此外，精子生产能力的患者必须同意不捐赠精子，并且育儿潜力的患者必须同意在同一时期内为繁殖目的捐赠卵（OVA，卵母细胞）。 如果育儿潜力的患者怀孕或怀疑他们在参加这项研究时怀孕，他们应立即通知他们的医生

• 从不良事件（AE [s]）中恢复至基线或≤1级的每个国家癌症研究所（NCI）公共术语标准（CTCAE）版本（V）5，除非治疗研究员和/或辅助治疗对临床上的临床不显着性，否则与任何先前治疗相关。

  • 注意：由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），患者必须从不良事件中恢复过来，但脱发，神经病和其他NCI CTCAE v 5.0的脱发，神经病和其他不显着的不良事件
• 患者必须具有理解能力，并愿意签署书面知情同意文件并遵守协议要求

• 患者必须具有吞咽，保留和吸收口服药物的能力

  • 注意：患者必须具有口服或鼻腔胃（NG）或胃造口术（PEG）管的能力吞咽片剂或摄入悬浮液

排除标准：

• 先前用XL092（Zanzalintinib）治疗
• 患者患有肝炎

• 患者患有丙型肝炎。

  • 注意：治疗丙型肝炎和丙型肝炎病毒（HCV）抗体测试的患者才有资格，仅当随后进行HCV核糖核酸阴性（RNA）测试和无持续的抗HCV疗法时才有资格。 HCV RNA测试仅对具有阳性HCV抗体测试的患者进行

• 患者怀孕或护理（哺乳）

  • 注意：孕妇患者被排除在这项研究之外，因为XL092是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有致死性或流型剂的潜力。 因为在母亲接受XL092治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受XL092治疗，则应停止母乳喂养
• 在第一次剂量的研究治疗前2周内，收到任何类型的小分子激酶抑制剂治疗（包括研究激酶抑制剂）

• 在第一次剂量的研究治疗前4周内，收到任何类型的细胞毒性，生物学或其他全身性抗癌治疗（包括研究疗法或研究装置）。

  • 注意：针对接受硝基库或丝裂霉素C的患者，在计划治疗开始日期之前<6周

• 骨转移的辐射疗法在2周内，在研究治疗的第一个剂量之前的4周内，任何其他放射治疗。 在第一次剂量研究治疗之前的6周内，可以在放射性核素进行全身治疗。

  • 注意：先前放射治疗中临床相关并发症的患者不合格
• 先前确定对研究处理制剂成分的过敏或超敏反应，具有归因于XL092相似化学或生物学组成的化合物的过敏反应史（Zanzalintinib）

• 与口服抗凝剂（例如，华法林或其他香豆素相关的剂，直接凝血酶抑制剂或抗植物剂，例如氯吡格雷，长期使用阿司匹林在低剂量水平上以低剂量的使用量，每个机构实践中的心脏独占实践））。

  • 注意：允许的抗凝剂如下：预防性使用低剂量阿司匹林对心脏保护（根据局部适用的指南）和低分子量肝素（LMWH）；具有直接因子XA抑制剂的LMWH或抗凝治疗剂量的抗蛋白糖，edoxaban或Apixaban的受试者中没有已知的脑转移的受试者，这些受试者至少在抗抗凝剂稳定的抗凝剂稳定剂量的研究治疗前1周，而没有临床上具有抗临床明显的出血性并发性抗蛋白的抗癌作用。
  • 注意：患者必须在第一次剂量治疗之前的3天或5个半衰期内停止口服抗凝剂，以较长者为准。
  • 注意：患有已知脑转移的受试者不允许使用LMWH的治疗剂量
• 任何互补的药物（例如草药补充剂或传统的中药）在第一次剂量研究之前的2周内治疗癌症

• 患者不受控制，大量的互发或最近疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病：

    • 充血性心力衰竭纽约心脏协会3或4类，2类或更高，不稳定的心绞痛，新发脑心绞痛，严重的心律失常（例如，心室颤动，心室纤维化，Torsades de Pointes）。
    • 尽管最佳降压治疗，但不受控制的高血压被定义为持续血压（BP）> 140 mm Hg收缩压或> 90 mm Hg舒张压。
    • 中风（包括短暂性缺血性攻击[TIA]），心肌梗塞或其他临床意义的缺血性事件在第一次剂量的研究治疗前6个月内。

    • 肺栓塞（PE）或深静脉血栓形成（DVT）或先前具有临床意义的静脉或非脑血管事故（CVA）/TIA动脉血栓栓塞性事件在第一次剂量的研究治疗前3个月内。

      • 注意：如果在筛查时无症状且稳定，则允许在6个月内诊断为DVT的患者，并在第一次剂量的研究治疗前1周对抗凝治疗进行抗凝治疗，而没有临床上显着的抗凝治疗方案出血并发症。
      • 注意：不需要事先抗凝治疗的患者可能符合条件，但必须由首席研究员讨论和批准。
    • 心肌炎的先前史

  • 胃肠道（GI）疾病，包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

    • 肿瘤从外内脏入侵Gi
    • 活跃的消化性溃疡病，炎症性肠病，憩室炎，胆囊炎，有症状性胆管炎或阑尾炎或急性胰腺炎
    • 肠道，胃出口或胰腺或胆道管的急性阻塞在6个月内，除非有明确管理障碍物，并且患者无症状

    • 腹瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在初次剂量前的6个月内。

      • 注意：必须在第一次剂量研究治疗之前确认腹腔内脓肿的完全愈合。
    • 已知的胃或食管静脉曲张
    • 腹水，胸膜积液或心包液在过去4周内需要排水

• 其他具有临床意义的疾病将排除安全研究的参与，包括患有不受控制的际疾病，包括但不限于以下任何一种：

  • 需要全身治疗的持续或主动感染

    • 注意：允许预防性抗生素治疗（例如，对于诸如尿路感染[UTI]或用口服抗生素治疗的尿路感染或窦感染）

  • 严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。

    • 注意：如果由于肿瘤相关的皮肤病变，允许进行非愈合的伤口或溃疡
  • 患者患有吸收不良综合征
  • 药理学上无偿的，有症状的甲状腺功能减退症。
  • 中度至重度肝损伤（Child-Pugh B或C）。
  • 血液透析或腹膜透析的要求。
  • 固体器官或同种异体干细胞移植的史。
  • 治疗研究者认为的任何其他疾病，病情或实验室发现都会干扰研究的依从性，或者会损害患者的安全或研究终点
• 临床上显着的血尿，血液或血液症> 0.5茶匙（2.5 mL）的红血或其他明显出血（例如肺出血）的其他病史，在首次服用研究治疗前12周内

• 有症状的肺部病变或已知的气管或支气管疾病表现。

  • 注意：允许的无症状或辐射的支气管疾病病变

• 入侵主要血管的病变，包括但不限于下腔静脉，肺动脉或主动脉

  • 注意：在首席研究员批准后，可能符合血管内肿瘤延伸的受试者（例如，肾静脉或下腔静脉[V.] Cava的肿瘤血栓[V. cava）

• 大手术，例如，在第一次剂量的研究治疗前8周内，胃肠道手术，去除或活检）。 先前的腹腔镜手术（即肾切除术）在第一次剂量的研究治疗前4周内。 在第一次剂量研究治疗前的5天内，较小的手术（例如，简单切除，拔牙）。 大型手术或小手术的完全伤口愈合必须至少在第一次剂量研究治疗之前进行。

  • 注意：新鲜肿瘤活检应至少在研究治疗以进行筛查程序之前5天。
  • 注意：先前手术程序（包括活检）的临床相关并发症的患者不符合资格

• 在第一次剂量的研究治疗前，由Fridericia公式（QTCF）计算的QT间隔> 480 ms> 480毫秒。

  • 注意：筛选时需要评估心电图（ECG）； QT延长是VEGFR相关的TKI的潜在副作用，例如XL092
• 精神病的历史可能会干扰遵守协议要求或提供知情同意的能力

• 患者：

  • 在开始研究之前的2年内，任何其他主动恶性肿瘤
  • 自然病史或治疗有可能干扰研究方案的安全性或功效评估的先验或同时恶性肿瘤
  • 注意：允许：浅表皮肤癌，或局部的低度肿瘤被认为是治愈的，未接受全身疗法治疗。 如果评估为≤T2N0M0和格里森评分≤6，则偶然被诊断为前列腺癌

• 禁止给药活疫苗（例如，鼻内流感，麻疹，腮腺炎，风疹，口服脊髓灰质炎，状态芽孢杆菌，状皮芽孢杆菌，黄热病，黄热病，水痘和TY21A伤寒疫苗）

  • 在研究治疗的第一个剂量之前的30天内

  • 在学习治疗时禁止所有患者

    • 注意：学习时不允许实验疫苗