XL092 voor de behandeling van lokaal geavanceerde of gemetastaseerde radioiojodische refractaire gedifferentieerde schildklierkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigd lokaal geavanceerde of metastatische, radioactieve jodium (RAI) refractaire, gedifferentieerde schildklierkanker hebben (inclusief papillair, folliculair en oncocytische/Hurthle -cel en slecht gedifferentieerde schildklierkanker [PDTC]), met progressie binnen 12 maanden (per respons evaluatie criteria in solide tumoren [recist] Eerdere therapie in de rai-refractaire setting en voor welke standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn.

  • OPMERKING: RAI-refractoriness wordt gedefinieerd als afwezigheid van opname van RAI op een diagnostische test met lage doses of een RAI-scan na de behandeling in meetbare laesies of radiografische progressie van ziekten binnen 12 maanden na de laatste cursus RAI-behandeling ondanks de vastgelegd opname van RAI met die eerdere therapie of een cumulatieve levensduur administratie dosis van ≥ 600MCI.
  • Slecht gedifferentieerde schildklierkanker (PDTC) wordt meestal geclassificeerd als een type gedifferentieerde schildklierkanker (in tegenstelling tot ongedifferentieerde schildklierkanker of anaplastische schildklierkanker)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v 1.1
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar zijn
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore van ≤ 2 vertonen
• Leukocyten (WBC) ≥ 3000/mcl

• Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.500/MCL

  • Profylactisch gebruik van granulocytkolonie-stimulerende factor (G-CSF) zal niet worden toegestaan ​​binnen 2 weken na relevante screeninglaboratoriumtests. G-CSF kan echter worden gebruikt in overeenstemming met de huidige richtlijnen van de huidige American Society of Clinical Oncology (ASCO) voor neutropenie voor behandelings-op-ontstekingsropen die op elk moment tijdens de studie zijn waargenomen

• Hemoglobine (HGB) ≥ 9 g/dl

  • Profylactisch gebruik van bloedtransfusies voor bloedarmoede en trombocytopenie is niet toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan relevante screening laboratoriumtests, maar een dergelijke behandeling is toegestaan ​​voor anemie of trombocytopenie van de behandeling, zoals aangegeven door de huidige ASCO- en Amerikaanse associatie van bloedbanken richtlijnen

• Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100.000/mcl

  • Profylactisch gebruik van bloedtransfusies voor bloedarmoede en trombocytopenie is niet toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan relevante screening laboratoriumtests, maar een dergelijke behandeling is toegestaan ​​voor anemie of trombocytopenie van de behandeling, zoals aangegeven door de huidige ASCO- en Amerikaanse associatie van bloedbanken richtlijnen
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN); voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 x uln
• Aspartaat aminotransferase (AST) (serum glutamic oxaloacetisch transaminase [SGOT]) ≤ 3 x institutionele uln
• Alanine aminotransferase (ALT) (serum glutamisch pyruvisch transaminase [SGPT]) ≤ 3 x institutionele uln
• ALP (alkalische fosfatase) ≤ 3 x institutionele uln; Voor onderwerpen met gedocumenteerde botmetastase, ≤ 5 x uln
• Creatinine-klaring (CRCL) ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/sec) met behulp van de cockcroft-Gault-vergelijking
• Internationale genormaliseerde verhouding (INR) ≤ 1,5 x Institutionele ULN (bij patiënten die momenteel niet therapeutische anticoagulatie zijn)
• Geactiveerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,2 x institutionele ULN (bij patiënten die momenteel niet op therapeutische anticoagulatie zijn)
• Urine-eiwit-tot creatinineverhouding (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol)

• Voor patiënten met een bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), moeten geïnfecteerde patiënten op effectieve anti-retrovirale therapie een virale belasting hebben die gedurende 6 maanden vóór registratie niet detecteerbaar is. Houd er rekening mee dat dit lab geen vereiste is voor geschiktheid, maar als het eerder is voltooid als onderdeel van de gezondheidszorg van de patiënt, moet het worden gedocumenteerd voor geschiktheid.

  • OPMERKING. Om in aanmerking te komen, mogen patiënten geen ongecontroleerde infectie hebben bekend met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) -gerelateerde ziekte

  • Opmerking: patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen:

    • Op stabiele anti-retrovirale therapie
    • CD4+ T -celtelling ≥ 200/µl; En
    • Een niet -detecteerbare virale belasting.
  • Opmerking: HIV -testen worden uitgevoerd bij screening als dit vereist is door lokale verordening of per standaardzorg (SOC).
  • Opmerking: om in aanmerking te komen, moeten patiënten CYP -remmers (bijv. Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) of CYP3 -inductoren (Efavirenz) veranderen in een ander regime dat deze geneesmiddelen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling heeft opgenomen. Anti-retrovirale therapieën (ART) moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis zijn ontvangen.
  • Opmerking: CD4+ T -celtellingen en virale belasting worden gemonitord per zorgstandaard door de lokale zorgverlener

• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up hersenbeeldvorming na het centrale zenuwstelsel (CNS) -directeerde therapie geen bewijs van progressie vertoont en patiënten zijn ten minste 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling stabiel.

  • Opmerking: patiënten met actieve hersenmetastasen zijn niet toegestaan.
  • Opmerking: therapeutische doses van heparine met laag molecuulgewicht (LMWH) zijn niet toegestaan ​​bij patiënten met bekende hersenmetastasen

• Patiënten met een kinderdragende potentieel moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voorafgaand aan de registratie van de studie.

  • OPMERKING: Patiënten met een kinderdragend potentieel worden beschouwd als van het potentieel voor het dragen van kinderen, tenzij aan een van de volgende criteria is voldaan: gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale oophorectomie) of gedocumenteerde postmensatale status (gedefinieerd als 12 consecente maanden van agenorrhea in een patiënt van een patiënt in een patiënt in een patiënt van een andere biologische jaren. oorzaken). Bovendien moet een patiënt van het kinderdragend potentieel <55 jaar oud een serumfollikelstimulerend hormoon (FSH) niveau> 40 MIU/ml hebben om de menopauze te bevestigen)
• De effecten van XL092 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat tyrosinekinaseremmers (TKI's) en andere therapeutische middelen die in deze studie worden gebruikt, als teratogeen zijn, moeten seksueel actieve vruchtbare patiënten en hun partners ermee instemmen zeer effectieve methoden te gebruiken om om de laatste dosis te gebruiken na de laatste dosis van de studie en hun partners na de laatste dosis te gebruiken na de laatste dosis van de studie en voor de laatste dosis van de laatste dosis van de laatste dosis van de laatste dosis van de laatste dosis van de laatste dosis van de laatste dosis van de laatste dosis van de laatste dosis van de laatste dosis van de studie. tot 96 dagen na de laatste dosis XL092 voor patiënten met spermaproducerende capaciteit. Omdat het effect van XL092 op de farmacokinetiek (PK) van anticonceptie -steroïden niet is onderzocht, bereiken hormonale anticonceptiva mogelijk niet het niveau dat als "zeer effectief" wordt beschouwd. Om deze reden kan een extra anticonceptiemethode, zoals een barrièresmethode (bijv. Condoom), vereist zijn. Bovendien moeten patiënten met spermaproducerende capaciteit ermee instemmen om sperma niet te doneren en moeten patiënten met een kinderdragend potentieel ermee instemmen geen eieren (OVA, eicellen) te doneren voor reproductie gedurende dezelfde periodes. Mocht een patiënt van het potentieel van het kind zwanger worden of vermoeden dat hij zwanger is terwijl zij of hun partner aan dit onderzoek deelnemen, dan moeten ze hun behandelend arts onmiddellijk informeren

• Recovery to Baseline of ≤ graad 1 Per National Cancer Institute (NCI) Gemeenschappelijke terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE) versie (V) 5 van bijwerkingen (AE [S]) gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij AE (s) als klinisch niet -significant worden beschouwd door de behandelingsonderzoeker en/of stabiel in ondersteunende therapie.

  • OPMERKING: Patiënten moeten zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere anti-kankertherapie (d.w.z. hebben resterende toxiciteiten> graad 1) behalve alopecia, neuropathie en andere niet-significante bijwerkingen per NCI CTCAE V 5.0
• Patiënten moeten de mogelijkheid hebben om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen en aan de protocolvereisten te voldoen

• Patiënten moeten het vermogen hebben om orale medicijnen in te slikken, te behouden en te absorberen

  • OPMERKING: Patiënten moeten de mogelijkheid hebben om tabletten in te slikken of een suspensie in te nemen, oraal of door een nasogastrische (NG) of gastrostomie (PEG) buis

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met XL092 (ZanzalInTinib)
• Patiënt heeft hepatitis B

• Patiënt heeft hepatitis C.

  • Opmerking: Patiënten met behandelde hepatitis C en positieve hepatitis C-virus (HCV) antilichaamtest komen alleen in aanmerking als gevolgd door een negatieve HCV-ribonucleïnezuur (RNA) -test en geen lopende anti-HCV-therapie. De HCV RNA -test zal alleen worden uitgevoerd voor patiënten met een positieve HCV -antilichaamtest

• Patiënt is zwanger of verpleging (lacteren)

  • OPMERKING: Zwangere patiënten worden uitgesloten van deze studie omdat XL092 een tyrosinekinaseremmer is met het potentieel voor teratogene of abortifaciënte effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is voor bijwerkingen bij verpleegkundige baby's die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met XL092, moet borstvoeding worden stopgezet als de moeder wordt behandeld met XL092
• Ontvangst van elk type klein molecuul kinaseremmerbehandeling (inclusief onderzoekskinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling

• Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoekstherapie of onderzoeksapparaat) binnen 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.

  • Opmerking: voor patiënten die nitrosoureas of mitomycine C ontvingen, <6 weken voorafgaand aan de geplande startdatum

• Stralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere radiotherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.

  • Opmerking: patiënten met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de formuleringen van de onderzoeksbehandeling, hebben een geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als XL092 (zanzalintinib)

• Gelijktijdige anticoagulatie met orale anticoagulantia (bijv. Warfarine of andere coumarine-gerelateerde middelen, directe trombine-remmers of anti-platletty-agenten zoals clopidogrel, chronisch gebruik van aspirine boven lage dosisniveaus boven lage dosisniveaus boven lage dosisniveaus voor cardio-protectie per institutionele praktijk).

  • Opmerking: toegestane anticoagulantia zijn de volgende: Profylactisch gebruik van lage dosis aspirine voor cardio-bescherming (per lokale toepasselijke richtlijnen) en heparines met laag molecuulgewicht (LMWH); Therapeutische doses LMWH of anticoagulatie met directe factor XA -remmers Rivaroxaban, Edoxaban of Apixaban bij personen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van de anticoagulant hebben gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis studiebehandeling zonder klinisch significante hemorrhagische complicaties uit de antico -regimes.
  • OPMERKING: Patiënten moeten orale anticoagulantia hebben stopgezet binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling, afhankelijk van welke langer is.
  • Opmerking: Therapeutische doses LMWH zijn niet toegestaan ​​bij personen met bekende hersenmetastasen
• Aanvullende medicijnen (bijv. Kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) om kanker te behandelen binnen 2 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling

• Patiënt heeft ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, de volgende voorwaarden:

  • Cardiovasculaire aandoeningen:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse 3 of 4, Klasse 2 of hoger, onstabiele angina pectoris, nieuw-beginnende angina, ernstige hartartmieën (bijv. Ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes).
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP)> 140 mm Hg systolisch of> 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
    • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardiale infarct of andere klinisch significante ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden vóór de eerste dosis studiebehandeling.

    • Pulmonale embolie (PE) of diepe adertrombose (DVT) of voorafgaande klinisch significante veneuze of niet-cerebrovasculair ongeval (CVA)/TIA-arteriële trombo-embolische gebeurtenissen binnen 3 maanden vóór de eerste dosis studiebehandeling.

      • OPMERKING: Patiënten met een diagnose van DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​als asymptomatisch en stabiel bij screening en behandeld met anticoagulatie per zorgstandaard gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis studiebehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het anticoagulatieregime.
      • Opmerking: patiënten die geen eerdere antistollingstherapie nodig hebben, kunnen in aanmerking komen, maar moeten worden besproken en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.
    • Eerdere geschiedenis van myocarditis

  • Gastro -intestinale (GI) aandoeningen inclusief die geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelsvorming:

    • Tumoren die het gi-traw binnenvallen van externe ingewanden
    • Actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmaandoeningen, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis
    • Acute obstructie van de darm, maaguitgang of pancreas of galwegen binnen 6 maanden tenzij de oorzaak van obstructie definitief wordt beheerd en de patiënt asymptomatisch is

    • Buikfistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.

      • Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis studiebehandeling.
    • Bekende maag- of slokdarmvarices
    • Ascites, pleurale effusie of pericardiale vloeistof die drainage vereist in de afgelopen 4 weken

• Andere klinisch significante aandoeningen die de deelname van een veilige studie zouden uitsluiten, waaronder het hebben van een ongecontroleerde intercurrent -ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Lopende of actieve infectie die systemische behandeling vereist

    • Opmerking: profylactische antibioticabehandeling is toegestaan ​​(bijv. Voor ongecompliceerde infecties zoals urineweginfecties [UTI's] of sinusinfecties die worden behandeld met orale antibiotica)

  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.

    • OPMERKING: Niet-genezende wonden of zweren zijn toegestaan ​​bij tumor-geassocieerde huidlaesies
  • Patiënt heeft Malabsorptie -syndroom
  • Farmacologisch niet -gecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie.
  • Matige tot ernstige leverstoornis (kind-Pugh B of C).
  • Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse.
  • Geschiedenis van vaste orgel of allogene stamceltransplantatie.
  • Elke andere ziekte of aandoening of laboratoriumbevinding die volgens de behandelingsonderzoeker van mening is dat de naleving van de studie zou verstoren of de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of de eindpunten van de patiënt in gevaar zou brengen
• Klinisch significante hematurie, hematemese of hemoptysis van> 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed of andere geschiedenis van significante bloedingen (bijv. Pulmonale bloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling

• Symptomatische caviterende pulmonale laesie (s) of bekende endotracheale of endobronchiale ziekte -manifestatie.

  • OPMERKING: Asymptomatische of uitgestraalde laesies van endobronchiale ziekten toegestaan

• Laesies die grote bloedvat binnenvallen, inclusief, maar niet beperkt tot, inferieure vena cava, longslagader of aorta

  • Opmerking: proefpersonen met intravasculaire tumorverlenging (bijv. Tumortrombus in nierader of inferieure vena [V.] cava) kunnen in aanmerking komen na goedkeuring van de hoofdonderzoeker

• Grote chirurgie bijv. GI -chirurgie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. Eerdere laparoscopische operaties (d.w.z. nefrectomie) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. Kleine chirurgie (bijvoorbeeld eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 5 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling. Volledige wondgenezing van grote of kleine operatie moet zijn opgetreden ten minste voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.

  • OPMERKING: Verse tumorbiopten moeten minimaal 5 dagen worden uitgevoerd vóór de eerste dosis studiebehandeling voor screeningprocedures.
  • Opmerking: patiënten met klinisch relevante voortdurende complicaties van eerdere chirurgische procedures, inclusief biopsieën, komen niet in aanmerking

• Gecorrigeerd QT -interval berekend door de Fridericia -formule (QTCF)> 480 ms binnen 14 dagen per elektrocardiogram (ECG) vóór de eerste dosis studiebehandeling.

  • Opmerking: evaluatie van elektrocardiogram (ECG) is vereist bij screening; QT-verlenging is een potentiële bijwerking van VEGFR-geassocieerde TKI's, zoals XL092
• Geschiedenis van psychiatrische ziekte die waarschijnlijk de mogelijkheid om te voldoen aan de protocolvereisten te verstoren of geïnformeerde toestemming te geven

• Patiënten met:

  • Elke andere actieve maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling
  • Een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling het potentieel heeft om de veiligheid of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren
  • OPMERKING: Toegestaan: oppervlakkige huidkanker, of gelokaliseerde, laagwaardige tumoren die worden uitgehard en niet behandeld met systemische therapie. Overigens gediagnosticeerd prostaatkanker is toegestaan ​​als het wordt beoordeeld als stadium ≤ T2N0M0 en Gleason -score ≤ 6

• Toediening van een levend, verzwakt vaccin (bijv. Intranasale influenza, mazelen, bof, rubella, orale polio, Bacillus calmette-guérin, gele koorts, varicella en TY21A tyfusvaccins) is verboden:

  • Binnen 30 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling en

  • Verboden voor alle patiënten tijdens de studiebehandeling

    • Opmerking: experimentele vaccins zijn niet toegestaan ​​tijdens het onderzoek