XL092 para el tratamiento del cáncer de tiroides diferenciado de radioyodina de radioyodina localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un cáncer de tiroides de yodo radialmente avanzado (RAI) de yodo radialmente avanzado (RAI) histológicamente confirmado (incluido el cáncer de tiroides papilar, folicular y oncocítico/de obstáculos, y el cáncer de tiroides de tiroides mal diferenciado [PDTC]), con la progresión dentro de los 12 meses (por criterio de evaluación de respuesta en tumores sólidos [reciste] [Valioides [Valios] 1.1RITERIO) No hay terapia previa en el entorno fractorio de RAI y para el cual las medidas curativas o paliativas estándar no existen o ya no son efectivas.

  • Nota: La refractariedad de RAI se define como la ausencia de absorción de RAI en una prueba de diagnóstico de dosis bajas o una exploración RAI posterior al tratamiento en lesiones medibles o progresión radiográfica de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores al último curso del tratamiento con RAI a pesar de la absorción registrada de RAI con esa terapia previa o una dosis administrada por vida cumulativa administrada de ≥ 600MCI.
  • El cáncer de tiroides mal diferenciado (PDTC) se clasifica típicamente como un tipo de cáncer de tiroides diferenciado (en oposición al cáncer de tiroides indiferenciado o el cáncer de tiroides anaplásico)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible de acuerdo con Recist v 1.1
• Los pacientes deben tener la edad ≥ 18 años
• Los pacientes deben exhibir una puntuación de rendimiento del grupo de oncología cooperativa oriental (ECOG) de ≤ 2
• Leucocitos (WBC) ≥ 3,000/MCL

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,500/MCL

  • El uso profiláctico del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) no se permitirá dentro de las 2 semanas de las pruebas de laboratorio de detección relevantes. Sin embargo, G-CSF puede emplearse de acuerdo con las directrices actuales de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) para la neutropenia emergente de tratamiento observada en cualquier momento durante el estudio

• Hemoglobina (HGB) ≥ 9 g/dl

  • El uso profiláctico de las transfusiones de sangre para la anemia y la trombocitopenia no está permitido dentro de las 2 semanas previas a las pruebas de laboratorio de detección relevantes, pero dicho tratamiento está permitido para la anemia emergente del tratamiento o la trombocitopenia, como lo indican la ASCO y la Asociación Americana de las Directrices de los bancos de sangre.

• Plaquetas (PLT) ≥ 100,000/MCL

  • El uso profiláctico de las transfusiones de sangre para la anemia y la trombocitopenia no está permitido dentro de las 2 semanas previas a las pruebas de laboratorio de detección relevantes, pero dicho tratamiento está permitido para la anemia emergente del tratamiento o la trombocitopenia, como lo indican la ASCO y la Asociación Americana de las Directrices de los bancos de sangre.
• Bilirrubina total ≤ 1.5 x límite superior institucional de lo normal (ULN); para sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3 x Uln
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa oxaloacética glutámica sérica [SGOT]) ≤ 3 x Uln institucional
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa piruvica glutámica sérica [SGPT]) ≤ 3 x Uln institucional
• ALP (fosfatasa alcalina) ≤ 3 x Uln institucional; Para sujetos con metástasis ósea documentada, ≤ 5 x Uln
• El espacio libre de creatinina (CRCL) ≥ 40 ml/min (≥ 0.67 ml/seg) usando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1.5 X Uln institucional (en pacientes que no están actualmente en anticoagulación terapéutica)
• Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.2 × Uln institucional (en pacientes que no están actualmente en anticoagulación terapéutica)
• Relación de proteína a creatinina de orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.1 mg/mmol)

• Para los pacientes con antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), los pacientes infectados en una terapia antirretroviral efectiva deben tener una carga viral indetectable durante 6 meses antes del registro. Tenga en cuenta que este laboratorio no es un requisito de elegibilidad, sin embargo, si se ha completado previamente como parte de la atención médica del paciente, debe documentarse para la elegibilidad.

  • NOTA. Para ser elegibles, los pacientes no deben haber conocido la infección no controlada con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o la enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia (SIDA) (SIDA)

  • Nota: Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios:

    • En terapia antirretroviral estable
    • Recuento de células T CD4+ ≥ 200/µL; y
    • Una carga viral indetectable.
  • Nota: Las pruebas de VIH se realizarán en la detección si es requerida por la regulación local o por estándar de atención (SOC).
  • Nota: Para ser elegibles, los pacientes que toman inhibidores de CYP (por ejemplo, zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o inductores de CYP3 (Efavirenz) deben cambiar a un régimen diferente que no incluya estos medicamentos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Las terapias antirretrovirales (ART) deben haberse recibido durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis.
  • Nota: El recuento de células T CD4+, y la carga viral es monitoreada por estándar de atención por el proveedor local de atención médica

• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión y los pacientes son estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento del estudio.

  • Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales activas no están permitidos.
  • Nota: Las dosis terapéuticas de heparina de bajo peso molecular (LMWPR) no están permitidas en pacientes con metástasis cerebrales conocidas

• Los pacientes con potencial de hijos deben tener una prueba de embarazo negativa antes del registro en el estudio.

  • NOTE: Patients of child-bearing potential are considered to be of child-bearing potential unless one of the following criteria are met: documented permanent sterilization (hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy) or documented postmenopausal status (defined as 12 consecutive months of amenorrhea in a patient of child-bearing potential > 45 years-of-age in the absence of other biological or physiological causas). Además, un paciente de potencial de hijos <55 años de edad debe tener un nivel de hormona estimulante del folículo sérico (FSH)> 40 MIU/ml para confirmar la menopausia)
• Se desconocen los efectos de XL092 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son los pacientes fértiles teratogénicos y sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos altamente efectivos de anticoncepción durante el curso de la última duración del estudio y las siguientes duraciones después de la última dosis del tratamiento del estudio (que es posterior): durante 186 días después de la última dosis de Xl092 para los últimos pacientes de la última dosis de los pacientes de la última dosis de los pacientes de la última dosis de los pacientes de la última dosis de los pacientes de la última dosis de los pacientes de la última dosis de los pacientes de la última dosis para el último número de los pacientes de la última dosis para los pacientes de la última dosis de los pacientes de la última dosis para los pacientes. 96 días después de la última dosis de XL092 para pacientes de capacidad de producción de espermatozoides. Debido a que el efecto de XL092 en la farmacocinética (PK) de los esteroides anticonceptivos no se ha investigado, los anticonceptivos hormonales pueden no alcanzar el nivel considerado "altamente efectivo". Por esta razón, se puede requerir un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (por ejemplo, condón). Además, los pacientes con capacidad de producción de espermatozoides deben acordar no donar espermatozoides y los pacientes con potencial de soporte infantil deben acordar no donar huevos (OVA, ovocito) con el propósito de reproducción durante estos mismos períodos. Si un paciente de potencial de hijos queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ellos o su pareja participan en este estudio, deben informar a su médico tratante de inmediato

• Recuperación de recuperación a la línea de base o ≤ Grado 1 por Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) Versión (V) 5 de eventos adversos (AE [S]) relacionados con cualquier tratamiento previo a menos que AE (s) se consideren clínicamente no significativos por el investigador de tratamiento y/o estable en la terapia de apoyo.

  • Nota: Los pacientes deben haberse recuperado de eventos adversos debido a la terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales> Grado 1), excepto la alopecia, la neuropatía y otros eventos adversos no significativos por NCI CTCAE V 5.0
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos de protocolo

• Los pacientes deben tener la capacidad de tragar, retener y absorber medicamentos orales

  • Nota: Los pacientes deben tener la capacidad de tragar tabletas o ingerir una suspensión por vía oral o por un tubo nasogástrico (NG) o gastrostomía (PEG)

Criterios de exclusión:

• Tratamiento previo con XL092 (zanzalintinib)
• El paciente tiene hepatitis B

• El paciente tiene hepatitis C.

  • Nota: Los pacientes con hepatitis C tratada y prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C positiva (VHC) son elegibles solo si son seguidos de una prueba negativa del ácido ribonucleico del VHC (ARN) y no hay terapia anti-VHC continua. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tienen una prueba de anticuerpo VHC positiva

• El paciente está embarazada o de lactancia (lactancia)

  • Nota: Los pacientes embarazadas son excluidos de este estudio porque XL092 es un inhibidor de tirosina quinasa con el potencial de efectos teratogénicos o abortifacientes. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes de enfermería secundarios al tratamiento de la madre con XL092, la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada con XL092
• Recibo de cualquier tipo de tratamiento con inhibidores de la quinasa de molécula pequeña (incluido el inhibidor de la quinasa de investigación) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio

• Recibo de cualquier tipo de terapia contra el cáncer citotóxica, biológica u otra anticancerígena sistémica (incluida la terapia de investigación o el dispositivo de investigación) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Para los pacientes que recibieron nitrosoureas o mitomicina C, <6 semanas antes de la fecha de inicio del tratamiento planificado

• Radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tratamiento sistémico con radionucleidos dentro de las 6 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: los pacientes con complicaciones continuas clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles
• Alergia previamente identificada o hipersensibilidad a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio, tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a XL092 (Zanzalintinib)

• Anicoagulación concomitante con anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina u otros agentes relacionados con la cumarina, inhibidores directos de trombina o agentes antigplateletarios como el clopidogrel, el uso crónico de aspirina por encima de los niveles de dosis bajos para la cardioprotección por práctica institucional).

  • Nota: Los anticoagulantes permitidos son los siguientes: uso profiláctico de aspirina baja en dosis para cardioprotección (por guías aplicables locales) y heparinas de bajo peso molecular (LMWP); Dosis terapéuticas de LMWPR o anticoagulación con inhibidores directos del factor XA Rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que están en una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento de estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del regimamento de anticoagulación.
  • Nota: Los pacientes deben haber descontinuado anticoagulantes orales dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más largo.
  • NOTA: Las dosis terapéuticas de LMPR no están permitidas en sujetos con metástasis cerebrales conocidas
• Cualquier medicamento complementario (por ejemplo, suplementos a base de hierbas o medicamentos tradicionales chinos) para tratar el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

• El paciente tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, incluidas, entre otros, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association Clase 3 o 4, clase 2 o superior, angina inestable pectoris, angina de inicio nuevo, arritmias cardíacas graves (por ejemplo, aleteo ventricular, fibrilación ventricular, torsades de puntos).
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sostenida (PA)> 140 mm Hg sistólica o> 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
    • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [TIA]), el infarto de miocardio u otro evento isquémico clínicamente significativo dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    • Embolismo pulmonar (PE) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos tromboembólicos venosos o no reesterebrovasculares clínicamente significativos anteriores (CVA)/TIA arterial dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio.

      • Nota: Los pacientes con un diagnóstico de TVP en 6 meses están permitidos si asintomáticos y estables en la detección y tratados con anticoagulación por estándar de atención durante al menos 1 semana antes de la primera dosis de tratamiento de estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación.
      • Nota: Los pacientes que no requieren terapia de anticoagulación previa pueden ser elegibles, pero deben ser discutidos y aprobados por el investigador principal.
    • Antecedentes previos de miocarditis

  • Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula:

    • Tumores que invaden el gi-tracto de las vísceras externas
    • Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda
    • Obstrucción aguda de la intestino, la salida gástrica o el conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses a menos que se maneje definitivamente la causa de la obstrucción y el paciente sea asintomático

    • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de la primera dosis.

      • Nota: La curación completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de la primera dosis de tratamiento de estudio.
    • Varices gástricas o esofágicas conocidas
    • Ascitis, derrame pleural o líquido pericárdico que requiere drenaje en las últimas 4 semanas

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían una participación segura del estudio, incluida la tenencia de una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, ninguna de las siguientes veces:

  • Infección en curso o activa que requiere tratamiento sistémico

    • Nota: Se permite el tratamiento con antibióticos profilácticos (por ejemplo, para infecciones no complicadas, como infecciones del tracto urinario [infecciones infecciones infecciones por senos sinusales que se tratan con antibióticos orales)

  • Herida grave sin curación/úlcera/fractura ósea.

    • Nota: Se permiten heridas o úlceras que no ceeran si se deben a lesiones cutáneas asociadas a tumores
  • El paciente tiene síndrome de malabsorción
  • Hipotiroidismo sintomático farmacológicamente no compensado.
  • Deterioro hepático moderado a severo (Child-Pugh B o C).
  • Requisito de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
  • Historia de órgano sólido o trasplante de células madre alogénicas.
  • Cualquier otra enfermedad o condición o hallazgo de laboratorio que el investigador tratante siente interferiría con el cumplimiento del estudio o comprometería los puntos finales de seguridad o estudio del paciente
• Hematuria clínicamente significativa, hematemesis o hemoptisis de> 0.5 cucharadita (2.5 ml) de sangre roja u otra historia de hemorragia significativa (por ejemplo, hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento de estudio

• Lesión pulmonar cavitante sintomática o manifestación de enfermedad endotraqueal o endobronquial conocida.

  • Nota: Lesiones de enfermedad endobronquial asintomática o radiada

• Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos, que incluyen, entre otros, la vena cava inferior, la arteria pulmonar o la aorta

  • Nota: Los sujetos con extensión del tumor intravascular (por ejemplo, trombo tumoral en vena renal o vena inferior [V.] cava) pueden ser elegibles después de la aprobación principal del investigador

• Cirugía mayor, por ejemplo, cirugía gastrointestinal, eliminación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías laparoscópicas anteriores (es decir, nefrectomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor (por ejemplo, escisión simple, extracción de dientes) dentro de los 5 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. La curación completa de la herida de una cirugía mayor o menor debe haber ocurrido al menos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Las biopsias de tumores frescos deben realizarse al menos 5 días antes de la primera dosis de tratamiento de estudio para los procedimientos de detección.
  • Nota: Los pacientes con complicaciones continuas clínicamente relevantes de procedimientos quirúrgicos anteriores, incluidas las biopsias, no son elegibles

• Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTCF)> 480 ms dentro de los 14 días por electrocardiograma (ECG) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

  • Nota: Se requiere evaluación del electrocardiograma (ECG) en la detección; La prolongación de QT es un efecto secundario potencial de los TKI asociados a VEGFR, como XL092
• Historia de la enfermedad psiquiátrica que probablemente interfiera con la capacidad de cumplir con los requisitos de protocolo o dar su consentimiento informado

• Pacientes con:

  • Cualquier otra malignidad activa dentro de los 2 años previos al inicio del tratamiento del estudio
  • Una malignidad previa o concurrente cuya historia o tratamiento natural tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación
  • Nota: Permitido: cánceres de piel superficiales, o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica. Se permite el cáncer de próstata diagnosticado por cierto si se evalúa como etapa ≤ T2N0M0 y puntaje de Gleason ≤ 6

• La administración de una vacuna viva, atenuada (por ejemplo, influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, bacillus calmette-guarina, fiebre amarilla, varicela y vacunas tifoides TY21A))

  • Dentro de los 30 días antes de la primera dosis de tratamiento de estudio y

  • Prohibido para todos los pacientes mientras está en tratamiento de estudio

    • Nota: No se permiten vacunas experimentales mientras están en estudio