XL092 para o tratamento de câncer de tireoide de radioiodina de radioiodina localmente avançada ou metastática

Critérios de inclusão:

• Os pacientes devem ter um câncer de tireóide refratário e metastático e metastático e metastático (RAI) (RAI) (incluindo Papilares, foliculares e oncocítico/hurthle, e o CRITRIATER DIFERIADO REPRISTRATION DIFERIDA [RECTRIATION RECTRIATION [RECTRIATION [RECTRIATION REPRISTRIATION [RECTRIATION [PDTC], com a progressão em 12 meses (por resposta à resposta à resposta à resposta em respostas em resumo. e nenhuma terapia prévia no cenário RAI-Refractory e para as quais as medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes.

  • NOTA: A refratório de RAI é definida como ausência de captação de RAI em um teste de diagnóstico em baixas doses ou em uma varredura pós-tratamento em lesões mensuráveis ​​ou progressão radiográfica de doenças dentro de 12 meses após o último curso do tratamento RAI.
  • O câncer de tireóide pouco diferenciado (PDTC) é tipicamente classificado como um tipo de câncer de tireóide diferenciado (em oposição ao câncer de tireóide indiferenciado ou ao câncer de tireóide anaplásico)
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com o RECIST V 1.1
• Os pacientes devem ter idade ≥ 18 anos
• Os pacientes devem exibir uma pontuação de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de ≤ 2
• Leucócitos (WBC) ≥ 3.000/MCL

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/MCL

  • O uso profilático do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) não será permitido dentro de 2 semanas após os testes relevantes do laboratório de triagem. No entanto, o G-CSF pode ser empregado de acordo com as diretrizes atuais da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) para neutropenia emergente de tratamento observados a qualquer momento durante o estudo

• Hemoglobina (HGB) ≥ 9 g/dl

  • O uso profilático de transfusões sanguíneas para anemia e trombocitopenia não é permitido dentro de duas semanas antes dos testes de laboratório de triagem relevantes, mas esse tratamento é permitido para anemia em emergente ou trombocitopenia, conforme indicado pela atual associação de bancos de sangue da ASCO e American Banks,

• Plaquetas (PLT) ≥ 100.000/MCL

  • O uso profilático de transfusões sanguíneas para anemia e trombocitopenia não é permitido dentro de duas semanas antes dos testes de laboratório de triagem relevantes, mas esse tratamento é permitido para anemia em emergente ou trombocitopenia, conforme indicado pela atual associação de bancos de sangue da ASCO e American Banks,
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x Limite superior institucional do normal (ULN); Para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3 x Uln
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) ≤ 3 x ULN institucional ULN
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase piruvica glutâmica sérica [SGPT]) ≤ 3 x ULN institucional ULN
• ALP (fosfatase alcalina) ≤ 3 x ULN institucional; Para indivíduos com metástase óssea documentada, ≤ 5 x ULN
• Correção da creatinina (CRCL) ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/s) usando a equação de Cockcroft-Gault
• Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 x ULN institucional (em pacientes que não estão atualmente em anticoagulação terapêutica)
• Tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤ 1,2 × ULN institucional (em pacientes que não estão atualmente em anticoagulação terapêutica)
• Proteína de urina para creatinina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol)

• Para pacientes com histórico conhecido do vírus da imunodeficiência humana (HIV), pacientes infectados sobre terapia anti-retroviral eficazes devem ter uma carga viral indetectável por 6 meses antes do registro. Observe que este laboratório não é um requisito para a elegibilidade; no entanto, se tiver sido concluído anteriormente como parte dos cuidados de saúde do paciente, deve ser documentado para elegibilidade.

  • OBSERVAÇÃO. Para serem elegíveis, os pacientes não devem ter conhecido infecção descontrolada com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doenças relacionadas à imunodeficiência adquirida (AIDS)

  • Nota: Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios:

    • Em terapia anti-retroviral estável
    • Contagem de células T CD4+ ≥ 200/µl; e
    • Uma carga viral indetectável.
  • NOTA: O teste de HIV será realizado na triagem se for necessário pelo regulamento local ou por padrão de atendimento (SOC).
  • NOTA: Para ser elegível, os pacientes que tomam inibidores do CYP (por exemplo, zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) ou indutores do CYP3 (Efavirenz) devem mudar para um regime diferente que não inclua esses medicamentos 7 dias antes do início do tratamento de estudo. As terapias anti-retrovirais (ART) devem ter sido recebidas por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose.
  • Nota: contagem de células T CD4+ e carga viral são monitoradas por padrão de atendimento pelo profissional de saúde local

• Pacientes com metástases cerebrais tratados são elegíveis se a terapia direcionada ao sistema cerebral após o sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão e os pacientes estão estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.

  • Nota: Pacientes com metástases cerebrais ativos não são permitidas.
  • Nota: Doses terapêuticas de heparina de baixo peso molecular (LMWH) não são permitidas em pacientes com metástases cerebrais conhecidas

• Pacientes de potencial de porte de crianças devem ter um teste negativo de gravidez antes do registro no estudo.

  • NOTE: Patients of child-bearing potential are considered to be of child-bearing potential unless one of the following criteria are met: documented permanent sterilization (hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy) or documented postmenopausal status (defined as 12 consecutive months of amenorrhea in a patient of child-bearing potential > 45 years-of-age in the absence of other biological or physiological causas). Além disso, um paciente do potencial de criação de filhos <55 anos de idade deve ter um nível de hormônio estimulante do folículo sérico (FSH)> 40 mIU/ml para confirmar a menopausa)
• Os efeitos do XL092 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os inibidores da tirosina quinase (TKIs), bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, pacientes férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos altamente eficazes de contracepção durante o curso de 18 dias, durante a última dose do tratamento, o que é mais tarde, ao mesmo tempo, durante a última dose do tratamento, o que se deve ao mesmo tempo, durante a última dose do tratamento, o que se deve ao mesmo tempo, durante a última dose do tratamento, o que quer que seja, durante o dia 18, durante a última dose do tratamento, o que é mais tarde, ao longo do estudo, ao mesmo tempo, durante a última dose de tratamento, por meio de um dose, a seguir, a última dose de tratamento de estudo (mais tarde, durante a última dose de tratamento, por meio de um dose, a seguir, a última dose de um dose de tratamento mais tarde: até 96 dias após a última dose de XL092 para pacientes com capacidade de produção de espermatozóides. Como o efeito do XL092 na farmacocinética (PK) de esteróides contraceptivos não foi investigado, os contraceptivos hormonais podem não atingir o nível considerado "altamente eficaz". Por esse motivo, um método contraceptivo adicional, como um método de barreira (por exemplo, preservativo), pode ser necessário. Além disso, os pacientes com capacidade de produção de espermatozóides devem concordar em não doar espermatozóides e pacientes com potencial de porte de crianças devem concordar em não doar ovos (OVA, oócito) para fins de reprodução durante esses mesmos períodos. Se um paciente com potencial de porte dos filhos engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto eles ou seu parceiro estão participando deste estudo, eles devem informar o médico imediatamente

• A recuperação da linha de base ou ≤ grau 1 por National Cancer Institute (NCI) Critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) (V) 5 a partir de eventos adversos (EA [S) relacionados a qualquer tratamento anterior, a menos que EA (s) seja considerado clinicamente não significativo pelo tratamento e/ou com tensão de apoio.

  • Nota: Os pacientes devem ter se recuperado de eventos adversos devido à terapia anticâncer anterior (ou seja, ter toxicidades residuais> Grau 1), exceto por alopecia, neuropatia e outros eventos adversos não significativos por NCI CTCAE V 5.0
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a disposição de assinar um documento de consentimento informado por escrito e cumprir os requisitos de protocolo

• Os pacientes devem ter a capacidade de engolir, reter e absorver medicamentos orais

  • Nota: Os pacientes devem ter a capacidade de engolir comprimidos ou ingerir uma suspensão por via oral ou por um tubo nasogástrico (NG) ou gastrostomia (PEG)

Critérios de exclusão:

• Tratamento prévio com XL092 (Zanzalintinib)
• Paciente tem hepatite B

• Paciente tem hepatite C.

  • Nota: Pacientes com hepatite C tratada e teste de anticorpo positivo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se seguidos por um teste negativo de ácido ribonucleico de HCV (RNA) e sem terapia anti-HCV em andamento. O teste de RNA do HCV será realizado apenas para pacientes com um teste de anticorpo positivo do HCV

• Paciente está grávida ou enfermagem (lactating)

  • Nota: Os pacientes grávidas são excluídos deste estudo porque o XL092 é um inibidor da tirosina quinase com potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial de eventos adversos em bebês de enfermagem secundária ao tratamento da mãe com XL092, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com XL092
• Recebimento de qualquer tipo de tratamento inibidor de pequenas moléculas quinase (incluindo inibidor de quinase de investigação) dentro de 2 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo

• Recebimento de qualquer tipo de terapia anticâncer citotóxica, biológica ou sistêmica (incluindo terapia de investigação ou dispositivo de investigação) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo.

  • Nota: Para pacientes que receberam nitrosoureas ou mitomicina C, <6 semanas antes da data de início do tratamento planejada

• Terapia de radiação para metástases ósseas dentro de 2 semanas, qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo.

  • Nota: Pacientes com complicações contínuas clinicamente relevantes de terapia de radiação prévia não são elegíveis
• Alergia ou hipersensibilidade anteriormente identificada aos componentes das formulações de tratamento do estudo, têm um histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica similares ao XL092 (Zanzalintinib)

• Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina ou outros agentes relacionados a cumarina, inibidores diretos de trombina ou agentes anti-plaquetários, como clopidogrel, uso crônico de aspirina acima dos níveis baixos de dose para a cardioproteção pertencente prática institucional).

  • Nota: Os anticoagulantes permitidos são os seguintes: uso profilático de aspirina em baixa dose para proteção cardio-proteção (por diretrizes aplicáveis ​​locais) e heparinas de baixo peso molecular (LMWH); Doses terapêuticas de LMWH ou anticoagulação com inibidores de fator direto XA Rivaroxaban, edoxaban ou apixaban em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estão em uma dose estável das complicações anticoagulantes da primeira dose de tratamento de estudo sem complicações clinicamente significativas da anticogânica.
  • NOTA: Os pacientes devem ter interrompido os anticoagulantes orais dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais longo.
  • Nota: Doses terapêuticas de LMWH não são permitidas em indivíduos com metástases cerebrais conhecidas
• Quaisquer medicamentos complementares (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) para tratar o câncer dentro de 2 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo

• O paciente tem uma doença não controlada, intercorrente significativa ou recente, incluindo, entre outros, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association Classe 3 ou 4, Classe 2 ou superior, angina de peito instável, angina de início recente, arritmias cardíacas graves (por exemplo, flutter ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pontos).
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sustentada (PA)> 140 mm Hg sistólico ou> 90 mm Hg diastólico, apesar do tratamento ideal anti -hipertensivo.
    • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [TIA]), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    • Embolia pulmonar (PE) ou trombose venosa profunda (TVP) ou acidente venoso ou não cerebrovascular clinicamente significativo (CVA)/Tia Thromboembólico arterial eventos dentro de 3 meses antes da primeira dose de tratamento de estudo.

      • Nota: Pacientes com diagnóstico de TVP dentro de 6 meses são permitidos se assintomáticos e estáveis ​​na triagem e tratados com anticoagulação por padrão de atendimento por pelo menos 1 semana antes da primeira dose de tratamento de estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação.
      • Nota: Os pacientes que não precisam de terapia anticoagulação prévia podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo investigador principal.
    • História prévia da miocardite

  • Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístulas:

    • Tumores invadindo o gi-tratrado de vísceras externas
    • Doença da úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite ou pancreatite aguda
    • Obstrução aguda do intestino, saída gástrica ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente gerenciada e o paciente seja assintomático

    • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.

      • Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose de tratamento de estudo.
    • Varizes gástricas ou esôfagoes conhecidas
    • Ascites, derrame pleural ou líquido pericárdico que requer drenagem nas últimas 4 semanas

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura do estudo, incluindo ter uma doença intercurrent não controlada, incluindo, mas não se limita a qualquer um dos seguintes:

  • Infecção contínua ou ativa que requer tratamento sistêmico

    • Nota: É permitido o tratamento antibiótico profilático (por exemplo, infecções não complicadas, como infecções do trato urinário [UTIs] ou infecções sinusais sendo tratadas com antibióticos orais)

  • Fratura séria de ferida/úlcera/óssea sem cicatrização.

    • NOTA: Feridas ou úlceras não curativas são permitidas se devido a lesões de pele associadas ao tumor
  • Paciente tem síndrome de má absorção
  • Hipotireoidismo sintomático e não compensado farmacologicamente.
  • Deficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
  • Requisito para hemodiálise ou diálise peritoneal.
  • História de órgão sólido ou transplante de células -tronco alogênicas.
  • Qualquer outra doença ou condição ou constatação de laboratório que o investigador de tratamento ache que interferiria na conformidade do estudo ou comprometeria os terminais de segurança ou estudo do paciente
• Hematúria clinicamente significativa, hematemesia ou hemoptise de> 0,5 colher de chá (2,5 mL) de sangue vermelho, ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo, tratamento

• Lesão pulmonar sintomática cavitadora (s) manifestação de doenças endotraqueais ou endobrônquicas conhecidas.

  • Nota: lesões de doenças endobrônquicas assintomáticas ou irradiadas permitidas

• Lesões que invadiam grandes vasos sanguíneos (s), incluindo, entre outros, veia cava inferior, artéria pulmonar ou aorta

  • Nota: Os indivíduos com extensão intravascular de tumores (por exemplo, trombo tumoral na veia renal ou veia inferior [V.] cava) podem ser elegíveis após a aprovação do investigador principal

• Cirurgia importante, por exemplo, cirurgia gastrointestinal, remoção ou biópsia de metástases cerebrais) dentro de 8 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Cirurgias laparoscópicas anteriores (isto é, nefrectomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo. Cirurgia menor (por exemplo, excisão simples, extração dentária) dentro de 5 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo. A cicatrização completa da ferida da cirurgia maior ou menor deve ter ocorrido pelo menos antes da primeira dose de tratamento do estudo.

  • Nota: As biópsias tumorais frescas devem ser realizadas pelo menos 5 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo para procedimentos de triagem.
  • Nota: Pacientes com complicações contínuas clinicamente relevantes de procedimentos cirúrgicos anteriores, incluindo biópsias, não são elegíveis

• Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTCF)> 480 ms dentro de 14 dias por eletrocardiograma (ECG) antes da primeira dose de tratamento de estudo.

  • Nota: A avaliação do eletrocardiograma (ECG) é necessária na triagem; O prolongamento do qt é um efeito colateral potencial dos TKIs associados ao VEGFR, como XL092
• História da doença psiquiátrica que provavelmente interferirá na capacidade de cumprir os requisitos de protocolo ou fornecer consentimento informado

• Pacientes com:

  • Qualquer outra malignidade ativa dentro de 2 anos antes do início do tratamento de estudo
  • Uma malignidade prévia ou simultânea cuja história ou tratamento natural tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime de investigação
  • Nota: permitido: câncer de pele superficial ou tumores localizados e de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica. Aliás, o câncer de próstata diagnosticado é permitido se avaliado como estágio ≤ T2N0M0 e Gleason Score ≤ 6

• A administração de uma vacina viva e atenuada (por exemplo, influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, bacilus calma-guérina, febre amarela, varicela e vacinas tifóides TY21A) está proibida:

  • Dentro de 30 dias antes da primeira dose de tratamento de estudo e

  • Proibido para todos os pacientes durante o tratamento de estudo

    • Nota: As vacinas experimentais não são permitidas enquanto estão em estudo