XL092 для лечения локально продвинутого или метастатического радиоидного рефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденные локально развитые или метастатические, радиоактивные йодиновые (RAI) рефрактерные, дифференцированный рак щитовидной железы (включая папиллярный, фолликулярный и онкоцитарная/хертлевая клетка и плохо дифференцированная рак щитовидной железы [PDTC]), с прогрессированием в течение 12 месяцев (для оценки ответа. Предыдущая терапия в обстановке RAI-Refractory, и для которых стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или больше не являются эффективными.

  • Примечание: рефрактерность RAI определяется как отсутствие поглощения RAI либо при низкодозированном диагностическом тесте, либо на сканировании RAI после лечения в измеримых поражениях или рентгенографии заболевания в течение 12 месяцев после последнего курса лечения RAI, несмотря на зарегистрированное поглощение RAI с этой предыдущей терапией или с увольнением дозы ≥ 600MCI.
  • Плохо дифференцированный рак щитовидной железы (PDTC) обычно классифицируется как тип дифференцированного рака щитовидной железы (в отличие от недифференцированного рака щитовидной железы или анапластического рака щитовидной железы)
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Recist v 1.1
• Пациенты должны быть возраста ≥ 18 лет
• Пациенты должны демонстрировать оценку производительности в восточной кооперативной онкологической группе (ECOG) ≤ 2
• Лейкоциты (WBC) ≥ 3000/MCL

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/MCL

  • Профилактическое использование гранулоцитарных колонимулирующих факторов (G-CSF) не будет разрешено в течение 2 недель после соответствующих лабораторных испытаний скрининга. Тем не менее, G-CSF может использоваться в соответствии с нынешним Американским обществом клинической онкологии (ASCO) для нейтропении, наблюдаемой в лечении, наблюдаемой в любое время в ходе исследования

• Гемоглобин (HGB) ≥ 9 г/дл

  • Профилактическое использование переливаний крови для анемии и тромбоцитопении не допускается в течение 2 недель до соответствующего скринингового лабораторного тестирования, но такое лечение разрешено для лечения анемии или тромбоцитопении, как указывают нынешние Руководство по Ассоциации Ассоциации крови

• Тромбоциты (PLT) ≥ 100 000/MCL

  • Профилактическое использование переливаний крови для анемии и тромбоцитопении не допускается в течение 2 недель до соответствующего скринингового лабораторного тестирования, но такое лечение разрешено для лечения анемии или тромбоцитопении, как указывают нынешние Руководство по Ассоциации Ассоциации крови
• Общий билирубин ≤ 1,5 x институциональный верхний предел нормального (ULN); Для субъектов с болезнью Гилберта ≤ 3 x Uln
• Аспартат -аминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая оксалоуксусная трансаминазаза [SGOT]) ≤ 3 x Институциональная ULN
• Аланин -аминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминая пировическая трансаминаза [SGPT]) ≤ 3 x Институциональная ULN
• ALP (щелочная фосфатаза ≤ 3 x институциональная ULN; Для субъектов с задокументированным костяным метастазированием, ≤ 5 x uln
• Коррезиновый клиренс (CRCL) ≥ 40 мл/мин (≥ 0,67 мл/с) с использованием уравнения Cockcroft-Gault
• Международное нормализованное соотношение (INR) ≤ 1,5 x Институциональная ULN (у пациентов, не занимающихся терапевтической антикоагуляцией)
• Активированное частичное время тромбопластина (APTT) ≤ 1,2 × институциональная ULN (у пациентов, не занимающихся терапевтической антикоагуляцией)
• Соотношение мочи к креатинину (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,1 мг/ммоль)

• Для пациентов с известной историей вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) инфицированные пациенты с эффективной антиретровирусной терапией должны иметь вирусную нагрузку, не обнаруженную в течение 6 месяцев до регистрации. Обратите внимание, что эта лаборатория не является требованием для права на участие, однако, если она была завершена ранее как часть медицинской помощи пациента, она должна быть задокументирована для получения права на участие.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Чтобы иметь право, пациенты не должны быть известной неконтролируемой инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) заболевания, связанные с

  • Примечание: пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

    • На стабильной антиретровирусной терапии
    • CD4+ Т -клеточные количества ≥ 200/мкл; и
    • Неопределяемая вирусная нагрузка.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на ВИЧ будет проводиться на скрининге, если это требуется в соответствии с местным регулированием или по стандарту медицинской помощи (SOC).
  • Примечание. Чтобы иметь право, пациенты, принимающие ингибиторы CYP (например, Zidovudine, Ritonavir, Cobicistat, Didanosine) или индукторы CYP3 (Efavirenz), должны измениться на другую режиму, не включающие эти препараты за 7 дней до начала изучаемого лечения. Антиретровирусная терапия (АРТ) должна была быть получена не менее 4 недель до первой дозы.
  • Примечание. Количество CD4+ T -клеток и вирусная нагрузка контролируется по стандарту ухода местным поставщиком медицинских услуг.

• Пациенты с обработанными метастазами головного мозга имеют право, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает никаких признаков прогрессирования, а пациенты стабильны в течение по меньшей мере 4 недели до первой дозы лечения.

  • Примечание: пациенты с активными метастазами в мозг не допускаются.
  • Примечание: терапевтические дозы гепарина с низкой молекулярной массой (LMWH) не допускаются у пациентов с известными метастазами мозга

• Пациенты с детским потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность до регистрации на исследовании.

  • NOTE: Patients of child-bearing potential are considered to be of child-bearing potential unless one of the following criteria are met: documented permanent sterilization (hysterectomy, bilateral salpingectomy, or bilateral oophorectomy) or documented postmenopausal status (defined as 12 consecutive months of amenorrhea in a patient of child-bearing potential > 45 years-of-age in the absence of other biological or физиологические причины). Кроме того, пациент с детским потенциалом <55 лет лет должен иметь сывороточный фолликул, стимулирующий гормон (FSH)> 40 MIU/мл для подтверждения менопаузы)
• Влияние XL092 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине и поскольку известно, что ингибиторы тирозинкиназы (TKI), а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, являются тератогенными, сексуально активными плодородными пациентами, и их партнеры должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение 186 дней после 186 дней после последней дозы. Последняя доза. Для лечения, которая позднее): после 186 дней. или через 96 дней после последней дозы XL092 для пациентов с продуцирующей спермой. Поскольку влияние XL092 на фармакокинетику (PK) противозачаточных стероидов не было исследовано, гормональные контрацептивы могут не достигать уровня, считающегося «высокоэффективным». По этой причине может потребоваться дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод (например, презерватив). Кроме того, пациенты с способностями, продуцирующими сперму, должны согласиться не сдавать сперму, и пациенты с детским потенциалом должны согласиться не сдавать яйца (OVA, ооцит) с целью размножения в течение этих же периодов. Если пациент с детским потенциалом забеременеет или подозревает, что он беременен, пока они или их партнер участвуют в этом исследовании, он должен немедленно сообщить своему лечащему врачу

• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 класс в соответствии с Национальным институтом рака (NCI) общие терминологические критерии для версии побочных эффектов (CTCAE) (V) 5 из побочных явлений (AE [S]), связанных с любыми предыдущими лечениями, если только AE (S) не считаются клинически не подпитными лечебными исследованиями и/или стабильными на вспомогательной терапии.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты должны быть восстановлены из-за нежелательных явлений из-за предшествующей противораковой терапии (то есть иметь остаточную токсичность> степень 1), за исключением алопеции, невропатии и других незначительных побочных эффектов на NCI CTCAE V 5.0
• Пациенты должны иметь возможность понимать и готовность подписать документ письменного информированного согласия и соблюдать требования протокола

• Пациенты должны обладать способностью глотать, сохранять и поглощать пероральные препараты

  • Примечание. Пациенты должны иметь возможность проглотить таблетки или проглатывать суспензию перорально или назогастральной (NG) или гастростомической (PEG) трубки

Критерии исключения:

• Предварительное лечение XL092 (Zanzalintinib)
• У пациента гепатит В

• У пациента гепатит С.

  • Примечание. Пациенты с леченным гепатитом С и положительным вирусом гепатита С (HCV) антител имеют право, только если с последующим отрицательным тестом HCV рибонуклеиновой кислоты (РНК) и непрерывной анти-HCV-терапии. Тест РНК HCV будет выполняться только для пациентов с положительным тестом на антитела на ВГС

• Пациент беременен или уходит за боль

  • Примечание: беременные пациенты исключены из этого исследования, поскольку XL092 является ингибитором тирозинкиназы с потенциалом тератогенного или абортного эффекта. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск для нежелательных явлений у детей -кормящих, вторичных по отношению к лечению матери с XL092, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится XL092
• Получение любого типа лечения ингибитором киназы малой молекул (включая ингибитор исследований киназы) в течение 2 недель до первой дозы изучаемого лечения

• Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследуемую терапию или исследуемое устройство) в течение 4 недель до первой дозы лечения.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Для пациентов, которые получали нитросуорис или митомицин С, <6 недель до запланированной даты начала лечения

• Реалиационная терапия при метастазах костей в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы учебного лечения.

  • Примечание. Пациенты с клинически значимыми постоянными осложнениями из предыдущей лучевой терапии не имеют права
• Ранее идентифицированные аллергии или гиперчувствительность к компонентам исследовательских составов лечения имеют в анамнезе аллергические реакции, приписываемые соединениям сходной химической или биологической композиции с XL092 (Zanzalintinib)

• Сопутствующая антикоагуляция с пероральными антикоагулянтами (например, варфарин или другие связанные с кумарином агенты, прямые ингибиторы тромбина или анти-струйные агенты, такие как клопидогрел, хроническое использование аспирина выше низких уровней дозы для кардиозащиты в соответствии с институциональной практикой).

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешенные антикоагулянты являются следующими: профилактическое использование низкодозированных аспирина для кардиозависимости (согласно локальным применимым рекомендациям) и гепарины с низкой молекулярной массой (LMWH); Терапевтические дозы LMWH или антикоагуляции с ингибиторами прямого фактора XA Ривароксабан, эдоксабан или апиксабан у субъектов без известных метастазов в мозг, которые находятся в стабильной дозе антикоагулянта в течение по меньшей мере за 1 неделю до первой дозы лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от антикоагулянного регуляции.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты должны были прекратить пероральные антикоагулянты в течение 3 дней или 5 полураспада до первой дозы учебного лечения, в зависимости от того, что дольше.
  • Примечание: терапевтические дозы LMWH не допускаются у субъектов с известными метастазами мозга
• Любые дополнительные лекарства (например, травяные добавки или традиционные китайские лекарства) для лечения рака в течение 2 недель до первой дозы учебного лечения

• Пациент неконтролируемый, значительный межкрансный или недавний заболевание, включая, помимо прочего, следующие условия:

  • Сердечно -сосудистые расстройства:

    • Застойная сердечная недостаточность нью-йоркской кардиологической ассоциации класса 3 или 4, класс 2 или выше, нестабильный стенокардинг, новая стенокардия, серьезная сердечная аритмия (например, трепетание желудочков, фибрилляция желудочков, торсады de pointes).
    • Неконтролируемая гипертония, определенная как устойчивое артериальное давление (АД)> 140 мм рт.ст. Систолическое или> 90 мм рт.
    • Инсульт (включая временную ишемическую атаку [TIA]), инфаркт миокарда или другое клинически значимое ишемическое событие в течение 6 месяцев до первой дозы изучаемого лечения.

    • Эмболия легких (PE) или тромбоз глубокой вены (DVT) или предшествующие клинически значимые венозные или нецереброваскулярные несчастные случаи (CVA)/TIA Артериальные тромбоэмболические события в течение 3 месяцев до первой дозы лечения исследования.

      • Примечание. Пациенты с диагнозом ТГВ в течение 6 месяцев разрешены, если бессимптомно и стабильны при скрининге и лечились антикоагуляцией на стандарт ухода в течение по меньшей мере за 1 неделю до первой дозы исследования без клинически значимых геморрагических осложнений из схемы антикоагуляции.
      • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, которым не требуется предварительная антикоагуляционная терапия, могут иметь право, но должны обсуждаться и одобрены главным исследователем.
    • Предыдущая история миокардита

  • Желудочно -кишечные (GI) расстройства, в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свища:

    • Опухоли, вторгающиеся в GI-проезд из внешних визсеров
    • Активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит или острый панкреатит
    • Острая обструкция кишечника, розетки желудка, поджелудочной железы или желчного протока в течение 6 месяцев, если причина обструкции не будет окончательно управляется, а пациент не является бессимптомным

    • Фистула брюшной полости, желудочно-кишечная перфорация, обструкция кишечника или внутрибрюшное абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы.

      • Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы учебного лечения.
    • Известные вариконы желудка или пищевода
    • Асцит, плевральный выпот или перикардиальная жидкость, требующая дренажа за последние 4 недели

• Другие клинически значимые расстройства, которые исключали бы безопасное участие в исследовании, включая неконтролируемое межцелевое заболевание, включая, помимо прочего, ни одно из следующих:

  • Постоянная или активная инфекция, требующая системного лечения

    • ПРИМЕЧАНИЕ: профилактическое лечение антибиотиками разрешено (например, для несложных инфекций, таких как инфекции мочевыводящих путей [ИМП] или синусовые инфекции, лечившиеся пероральными антибиотиками)

  • Серьезное нежиловая рана/язва/перелом кости.

    • Примечание: не зажигающие раны или язвы разрешены, если из-за поражений кожи, ассоциированных с опухолью
  • Пациент имеет синдром в области мальабсорбции
  • Фармакологически некомпенсированный, симптоматический гипотиреоз.
  • УДАЛЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ПЕЧЕСКИХ ПЕРЕСОВОЙ ПЕЧИ (ПЕЧЕСКИЙ ПУГ B или C).
  • Требование гемодиализа или брюшной диализа.
  • История трансплантации твердого органа или аллогенных стволовых клеток.
  • Любые другие заболевания или состояния или лабораторных выводов, которые, по мнению исследователя, мешает соответствию исследованиям или поставит под угрозу безопасность пациента или конечные точки исследования
• Клинически значимая гематурия, гематемезис или кровоосчеты> 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцитной крови или другой анамнез значительного кровотечения (например, легочного кровоизлияния) в течение 12 недель до первой дозы лечения

• Симптоматическое кавитационное легочное поражение (ы) или известное проявление эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.

  • Примечание: разрешены бессимптомные или излучаемые поражения эндобронхиальных заболеваний

• Повреждения, вторгающиеся на крупные кровеносные сосуды, включая, помимо прочего, нижняя вена, легочная артерия или аорта

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с внутрисосудистым расширением опухоли (например, опухолевой тромб в почечной вене или нижней вене [V.] Cava) могут иметь право после одобрения главного следователя

• Основная хирургия, например, хирургия GI, удаление или биопсия метастазирования головного мозга) в течение 8 недель до первой дозы учебного лечения. Предыдущие лапароскопические операции (то есть нефрэктомия) в течение 4 недель до первой дозы учебного лечения. Незначительная хирургия (например, простое удаление, экстракция зубов) в течение 5 дней до первой дозы учебного лечения. Полное заживление ран от крупной или незначительной хирургии должно было произойти, по крайней мере, до первой дозы учебного лечения.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Свежие биопсии опухолей должны быть выполнены не менее чем за 5 дней до первой дозы изучения лечения для процедур скрининга.
  • Примечание. Пациенты с клинически значимыми постоянными осложнениями из предыдущих хирургических процедур, включая биопсию, не имеют права

• Скорректированный интервал QT, рассчитанная по формуле Fridericia (QTCF)> 480 мс в течение 14 дней на электрокардиограмму (ЭКГ) до первой дозы лечения.

  • Примечание. Оценка электрокардиограммы (ЭКГ) требуется на скрининге; Пролонгация QT является потенциальным побочным эффектом, связанных с VEGFR, такими как XL092
• История психиатрического заболевания, вероятно, мешает способности соответствовать требованиям протокола или придать информированное согласие

• Пациенты с:

  • Любая другая активная злокачественная опухоль в течение 2 лет до начала учебного лечения
  • Предыдущая или одновременная злокачественная опухоль, чья естественная история или лечение могут вмешиваться в оценку безопасности или эффективности расследования режима исследования
  • ПРИМЕЧАНИЕ: разрешен: поверхностный рак кожи или локализованные опухоли низкого уровня, которые считаются вылеченными и не обработанными системной терапией. Между прочим диагнозом рак предстательной железы разрешено, если оценивается как стадия ≤ T2N0M0 и оценка GLESON ≤ 6

• Введение живой, ослабленной вакцины (например, интраназального гриппа, кори, паротита, краснухи, перорального полиомиелита, Bacillus Calmette-Guérin, желтой лихорадки, варицеллы и Ty21a тифоидных вакцин) запрещено:

  • В течение 30 дней до первой дозы учебного лечения и

  • Запрещено для всех пациентов во время лечения в исследовании

    • Примечание: экспериментальные вакцины не допускаются во время исследования