XL092 för behandling av lokalt avancerad eller metastaserande radiojod eldfast differentierad sköldkörtelcancer

Inkluderingskriterier:

• Patients must have a histologically confirmed locally advanced or metastatic, radioactive iodine (RAI) refractory, differentiated thyroid cancer (including papillary, follicular, and oncocytic/Hurthle cell, and poorly differentiated thyroid cancer [PDTC]), with progression within 12 months (per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] version [v] 1.1 response criteria) prior to study registration, and Ingen tidigare terapi i RAI-refractory-inställningen och för vilken standard botande eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva.

  • Obs: Rai Refractoriness definieras som frånvaro av upptag av RAI på antingen ett lågdosdiagnostiskt test eller en RAI-skanning efter behandlingen i mätbara lesioner eller radiografisk progression av sjukdom inom 12 månader efter den sista kursen av RAI-behandlingen trots det registrerade upptaget av RAI med den tidigare terapin eller att ha en kumulativ livslängd administrerad av ≥ 600 mc.
  • Dåligt differentierad sköldkörtelcancer (PDTC) klassificeras vanligtvis som en typ av differentierad sköldkörtelcancer (i motsats till odifferentierad sköldkörtelcancer eller anaplastisk sköldkörtelcancer)
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST V 1.1
• Patienter måste vara ålder ≥ 18 år
• Patienter måste uppvisa en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationspoäng på ≤ 2
• Leukocyter (WBC) ≥ 3 000/mcl

• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mcl

  • Profylaktisk användning av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) kommer inte att tillåtas inom två veckor efter relevant screeninglaboratorium. G-CSF kan emellertid användas i enlighet med Current American Society of Clinical Oncology (ASCO) riktlinjer för behandlings-framstående neutropeni som observerats när som helst under studien

• Hemoglobin (HGB) ≥ 9 g/dl

  • Profylaktisk användning av blodtransfusioner för anemi och trombocytopeni är inte tillåtet inom två veckor före relevant screeninglaboratoriumtestning, men sådan behandling är tillåtet för behandling av behandlingsframkallande eller trombocytopeni, vilket indikeras av den nuvarande ASCO och American Association of Blood Banks riktlinjer

• Trombocyter (PLT) ≥ 100 000/mcl

  • Profylaktisk användning av blodtransfusioner för anemi och trombocytopeni är inte tillåtet inom två veckor före relevant screeninglaboratoriumtestning, men sådan behandling är tillåtet för behandling av behandlingsframkallande eller trombocytopeni, vilket indikeras av den nuvarande ASCO och American Association of Blood Banks riktlinjer
• Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre gräns för normal (ULN); För personer med Gilberts sjukdom ≤ 3 x uln
• Aspartat aminotransferas (AST) (serum glutamisk oxaloättiketiskt transaminas [SGOT]) ≤ 3 x institutionell uln
• Alanin aminotransferas (alt) (serum glutamisk pyruvisk transaminas [sgpt]) ≤ 3 x institutionell uln
• ALP (alkaliskt fosfatas) ≤ 3 x institutionell uln; För personer med dokumenterad benmetastas, ≤ 5 x uln
• Kreatinin clearance (CRCL) ≥ 40 ml/min (≥ 0,67 ml/sek) med hjälp av cockcroft-gault-ekvationen
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 x institutionell ULN (hos patienter som för närvarande inte är på terapeutisk antikoagulation)
• Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,2 × institutionell ULN (hos patienter som för närvarande inte är på terapeutisk antikoagulering)
• Urinprotein-till-kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol)

• För patienter med en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) måste infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi ha en viral belastning som inte kan upptäckas i 6 månader före registrering. Observera att detta laboratorium inte är ett krav på behörighet, men om det tidigare har slutförts som en del av patientens hälsovård, bör det dokumenteras för behörighet.

  • NOTERA. För att vara berättigad får patienter inte ha känt okontrollerad infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) -relaterad sjukdom

  • Obs: Patienter måste uppfylla alla följande kriterier:

    • Vid stabil anti-retroviral terapi
    • CD4+ T -cellantal ≥ 200/ul; och
    • En odetekterbar viral belastning.
  • Obs: HIV -testning kommer att utföras vid screening om det krävs av lokal reglering eller per vårdstandard (SOC).
  • Obs: För att vara berättigade måste patienter som tar CYP -hämmare (t.ex. zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosine) eller CYP3 -inducerare (Efavirenz) ändras till en annan regim som inte inkluderar dessa läkemedel 7 dagar före initiering av studiebehandling. Anti-retrovirala terapier (ART) måste ha mottagits i minst fyra veckor före den första dosen.
  • Obs: CD4+ T -cellantal och viral belastning övervakas per vårdstandard av den lokala vårdgivaren

• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om uppföljning av hjärnavbildning efter centrala nervsystemet (CNS) -riktad terapi visar inga bevis på progression och patienter är stabila i minst 4 veckor före den första dosen av studiebehandling.

  • Obs: Patienter med aktiva hjärnmetastaser är inte tillåtna.
  • Obs: Terapeutiska doser av låg molekylvikt Heparin (LMWH) är inte tillåtna hos patienter med kända hjärnmetastaser

• Patienter med barnbärande potential måste ha ett negativt graviditetstest före registrering vid studien.

  • Obs: Patienter med barnbärande potential anses vara av barnbärande potential om inte ett av följande kriterier uppfylls: dokumenterad permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorectomy) eller dokumenterad postmenopaus status (definierad som 12 i rad av amenorre i en patient av barns 45 år. orsaker). Dessutom måste en patient med barnbärande potential <55 års ålder ha ett serumfollikelstimulerande hormonnivå (FSH) 40 MIU/ml för att bekräfta klimakteriet)
• Effekterna av XL092 på det utvecklande mänskliga fostret är okända. For this reason and because tyrosine kinase inhibitors (TKIs) as well as other therapeutic agents used in this trial are known to be teratogenic, sexually active fertile patients and their partners must agree to use highly effective methods of contraception during the course of the study and for the following durations after the last dose of study treatment (whichever is later): Through 186 days after the last dose of XL092 for patients of child-bearing potential or through 96 dagar efter den sista dosen av XL092 för patienter med spermier som producerar kapacitet. Eftersom effekten av XL092 på farmakokinetiken (PK) av preventiv steroider inte har undersökts, kanske hormonella preventivmedel inte uppnår den nivå som anses "mycket effektiv". Av denna anledning kan en ytterligare preventivmetod, såsom en barriärmetod (t.ex. kondom), krävas. Dessutom måste patienter med spermier som producerar kapacitet gå med på att inte donera spermier och patienter med barnbärande potential måste gå med på att inte donera ägg (OVA, oocyt) i syfte att reproduktion under samma perioder. Om en patient med barnbärande potential blir gravid eller misstänker att de är gravida medan de eller deras partner deltar i denna studie, bör de informera sin behandlande läkare omedelbart

• Återhämtning till baslinjen eller ≤ grad 1 per National Cancer Institute (NCI) Vanliga terminologikriterier för biverkningar (CTCAE) version (V) 5 från biverkningar (AE [S]) relaterade till tidigare behandlingar såvida inte AE (er) anses kliniskt icke -betydande genom den behandlande utredaren och/eller stabila på stödterapi.

  • Obs: Patienter måste ha återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har resttoxicitet> Grad 1) med undantag för alopecia, neuropati och andra icke-signifikanta biverkningar per NCI CTCAE V 5.0
• Patienter måste ha förmågan att förstå och villigheten att underteckna ett skriftligt informerat samtyckedokument och följa protokollkraven

• Patienter måste ha förmågan att svälja, behålla och absorbera orala mediciner

  • Obs: Patienter måste ha förmågan att svälja tabletter eller äta en suspension antingen oralt eller av ett nasogastriskt (NG) eller gastrostomi (PEG) -rör

Uteslutningskriterier:

• Tidigare behandling med XL092 (Zanzalintinib)
• Patienten har hepatit B

• Patienten har hepatit C.

  • Obs: Patienter med behandlad hepatit C och positivt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest är endast berättigade om de följs av ett negativt HCV-ribonukleinsyra (RNA) -test och ingen pågående anti-HCV-terapi. HCV RNA -testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV -antikroppstest

• Patienten är gravid eller ammande (ammande)

  • Obs: Gravida patienter är uteslutna från denna studie eftersom XL092 är en tyrosinkinasinhibitor med potentialen för teratogena eller abortifcienteffekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos sjuksköterskor som är sekundära till behandling av modern med XL092, bör amning avbrytas om modern behandlas med XL092
• Mottagande av alla typer av små molekylkinasinhibitorbehandling (inklusive undersökningskinasinhibitor) inom två veckor före den första dosen av studiebehandling

• Mottagande av alla typer av cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerbehandling (inklusive undersökningsterapi eller undersökningsanordning) inom fyra veckor före den första dosen av studiebehandling.

  • Obs: För patienter som fick nitrosoureas eller mitomycin C, <6 veckor före planerat behandlingsstartdatum

• Strålterapi för benmetastaser inom två veckor, någon annan strålterapi inom fyra veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

  • Obs: Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålterapi är inte berättigade
• Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet för komponenter i studiebehandlingsformuleringarna har en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning till XL092 (Zanzalintinib)

• Samtidig antikoagulering med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin eller andra kumarinrelaterade medel, direkta trombininhibitorer eller anti-plattaktiga medel såsom klopidogrel, kronisk användning av aspirin över låg dosnivåer för hjärtskydd per institutionell praxis).

  • Obs: Tillåtet antikoagulantia är följande: Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (per lokala tillämpliga riktlinjer) och hepariner med låg molekylvikt (LMWH); Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkt faktor XA -hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos personer utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulanten under minst en vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorrakiska komplikationer från antikoagulanten.
  • Obs: Patienter måste ha avbrutit orala antikoagulantia inom 3 dagar eller 5 halveringstid före den första dosen av studiebehandlingen, beroende på vad som är längre.
  • Obs: Terapeutiska doser av LMWH är inte tillåtna hos personer med kända hjärnmetastaser
• Eventuella kompletterande mediciner (t.ex. örttillskott eller traditionella kinesiska läkemedel) för att behandla cancer inom två veckor före första dosen av studiebehandlingen

• Patienten har okontrollerat, betydande intercurrent eller ny sjukdom inklusive, men inte begränsad till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association Class 3 eller 4, klass 2 eller högre, instabil angina pectoris, ny-början angina, allvarliga hjärtarrytmier (t.ex. ventrikulär fladder, ventrikelflimmer, torsades de pekar).
    • Okontrollerad hypertoni definierad som varaktig blodtryck (BP)> 140 mm Hg systolisk eller> 90 mm Hg diastolisk trots optimal antihypertensiv behandling.
    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt eller annan kliniskt signifikant ischemisk händelse inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen.

    • Lungemboli (PE) eller djup ventrombos (DVT) eller tidigare kliniskt signifikant venös eller icke-cerebrovaskulär olycka (CVA)/TIA-arteriell tromboembolisk händelse inom tre månader före den första dosen av studiebehandlingen.

      • Obs: Patienter med en diagnos av DVT inom 6 månader är tillåtna om asymptomatiska och stabila vid screening och behandlas med antikoagulation per standard för vård under minst en vecka före den första dosen av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoaguleringsregimen.
      • Obs: Patienter som inte behöver tidigare antikoagulationsterapi kan vara berättigade men måste diskuteras och godkännas av huvudutredaren.
    • Föregående historia om myokardit

  • Gastrointestinal (GI) störningar inklusive de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Tumörer som invaderar GI-trakten från extern inniskura
    • Aktiv peptisk sårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation eller akut pankreatit
    • Akut hindring av tarmen, gastriskt utlopp eller bukspottkörtel- eller gallvägskanal inom 6 månader såvida inte orsaken till hindring definitivt hanteras och patienten är asymptomatisk

    • Abdominal fistel, gastrointestinal perforering, tarmobstruktion eller intra-abdominal abscess inom 6 månader före första dosen.

      • Obs: Fullständig läkning av en intra-abdominal abscess måste bekräftas före den första dosen av studiebehandling.
    • Kända gastriska eller esophageala varicer
    • Ascites, pleural effusion eller perikardvätska som kräver dränering under de senaste fyra veckorna

• Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande, inklusive att ha en okontrollerad intercurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till något av följande:

  • Pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk behandling

    • Obs: Profylaktisk antibiotikabehandling är tillåten (t.ex. för okomplicerade infektioner såsom urinvägsinfektioner [UTI] eller sinusinfektioner som behandlas med orala antibiotika)

  • Allvarligt icke-hemligt sår/sår/benfraktur.

    • Obs: Icke-lejande sår eller sår är tillåtna om de beror på tumörassocierade hudskador
  • Patienten har malabsorptionssyndrom
  • Farmakologiskt okompenserad, symptomatisk hypotyreos.
  • Måttlig till svår levernedsättning (barn-pugh B eller C).
  • Krav på hemodialys eller peritoneal dialys.
  • Historia av fast organ eller allogen stamcellstransplantation.
  • Alla andra sjukdomar eller tillstånd eller laboratorier som konstaterar att den behandlande utredaren anser att skulle störa studiekomvensen eller skulle äventyra patientens säkerhets- eller studieändpunkter
• Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av> 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen av studiebehandling

• Symtomatisk kaviterande lunglesion (er) eller känd endotrakeal eller endobronchial sjukdom manifestation.

  • Obs: Asymptomatiska eller utstrålade endobronsjukdomar tillåtna tillåtna

• Lesioner som invaderar stora blodkärl (er), inklusive, men inte begränsat till, underlägsen vena cava, lungartär eller aorta

  • Obs: Ämnen med intravaskulär tumörförlängning (t.ex. tumörtrombus i njurven eller underlägsen vena [V.] CAVA) kan vara berättigade efter huvudutredarens godkännande

• Större kirurgi, t.ex. GI -kirurgi, borttagning eller biopsi av hjärnmetastas) inom 8 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Tidigare laparoskopiska operationer (dvs nefrektomi) inom fyra veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Mindre kirurgi (t.ex. enkel excision, tandekstraktion) inom 5 dagar före den första dosen av studiebehandling. Fullständig sårläkning från större eller mindre kirurgi måste ha inträffat åtminstone före den första dosen av studiebehandling.

  • Obs: Färska tumörbiopsier bör utföras minst 5 dagar före den första dosen av studiebehandling för screeningprocedurer.
  • Obs: Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare kirurgiska ingrepp, inklusive biopsier, är inte berättigade

• Korrigerat QT -intervall beräknat av Fridericia -formeln (QTCF)> 480 ms inom 14 dagar per elektrokardiogram (EKG) före första dos av studiebehandling.

  • Obs: Electrocardiogram (EKG) utvärdering krävs vid screening; QT-förlängning är en potentiell biverkning av VEGFR-associerade TKI, såsom XL092
• Historia om psykiatrisk sjukdom som sannolikt kommer att störa förmågan att uppfylla protokollkraven eller ge informerat samtycke

• Patienter med:

  • Någon annan aktiv malignitet inom två år före studiestudiebehandling
  • En tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling har potential att störa säkerheten eller effektivitetsbedömningen av utredningsregimen
  • Obs: Tillåtet: ytliga hudcancer eller lokaliserade tumörer med låg kvalitet som anses botas och inte behandlas med systemisk terapi. Förresten, diagnostiserad prostatacancer är tillåtet om den bedöms som steg ≤ T2N0M0 och GLEASON -poäng ≤ 6

• Administrering av ett levande, dämpat vaccin (t.ex. intranasal influensa, mässling, kusma, rubella, orala polio, bacillus calmette-guérin, gul feber, varicella och TY21A tyfoidvacciner) är förbjudna:

  • Inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandling och

  • Förbjudet för alla patienter vid studiebehandling

    • Obs: Experimentella vacciner är inte tillåtna vid studien