CRISPR编辑的HLA供体肝移植以减少排斥
一项1/2阶段，开放标签，单臂研究，以评估Ex Vivo CRISPR-CAS9基因编辑的供体肝移植I类（HLA-A，HLA-A，HLA-A）和II（通过CIITA）基因的安全性，降低免疫原性，移植功能和可行性。
研究概览
详细说明
器官移植排斥反应主要是由对供体HLA（人白细胞抗原）分子作为异物的免疫识别驱动的。 尤其是HLA-A和HLA-B（I类）中的不匹配是强烈的免疫原性，可以引起T细胞介导的移植物排斥。 在供体抗原抗原细胞上表达的HLA II类分子（HLA-DR，DQ，DP）也可以激活CD4⁺T细胞并有助于排斥。 当前的疗法依赖于免疫抑制药物，这些药物具有重大风险。 临床前研究表明，供体细胞中的遗传“擦除” HLA分子可以钝化免疫反应：例如，通过CRISPR几乎没有引起T tympr的CRISPR击倒HLA-A，HLA-B和HLA-DR的细胞在体外几乎没有T细胞增殖，表明免疫原性降低了大大降低。 同样，在异种移植模型中，供体动物中的基因（包括I类和II类调节剂CIITA）的三重基因敲除显着削弱了人类T细胞激活和延长的移植物存活率。 这些发现提供了强烈的理由，即HLA编辑的供体器官可以在很大程度上逃避人类免疫系统，从而有可能减少或延迟排斥。
供体肝脏的基因编辑：在此试验中，死者肝脏将在移植前进行离体CRISPR-CAS9基因组编辑。 编辑目标是HLA-A和HLA-B（消除了主要的I类同种抗原）和CIITA（II类反式激活器，其敲除消除了供体细胞上的HLA-DR/DQ/DP表达）。 通过拆除HLA-A和-B，在使HLA-C表达完整时，目标是去除最免疫原性的I类分子，但保持了一些HLA的存在，以减轻天然杀手细胞的“缺失自我”反应。 禁用CIITA将防止HLA II类蛋白的表达，从而降低CD4⁺T细胞对移植物的活化。 CRISPR编辑是在供体肝脏的机器灌注过程中进行的（其中器官在体内保持生命的时期）。 通过灌注回路将CRISPR-Cas9核糖蛋白（Cas9酶（Cas9酶）与HLA-A，HLA-B和CIITA复合的RNA复合）通过灌注回路输送到肝组织中。 编辑是在体内进行的，避免了对接受者的直接体内基因治疗。 在移植之前，将评估移植物的成功基因敲除（例如，通过活检免疫染色或流式细胞仪确认细胞表面上没有HLA-A/B/DR）。 只有具有确认高效编辑的肝脏（例如 > 90％的靶基因破坏）用于移植，以确保最大的免疫逃避益处。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Andrew R Linehan
- 电话号码：+1 (302) 615-8388
- 邮箱：clinical-trials@aotcri.org
学习地点
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Changping
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Beijing、Changping、中国、102206
- 招聘中
- Peking University Health Science Center (PKUHSC)
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接触：
- Huan Yang, Phd
- 电话号码：+8613202512868
- 邮箱：PAD@aotcri.org
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 具有终末期肝病或急性肝衰竭的成年人有资格接受肝移植。
- 需要肝移植，并已分配了供体肝移植（来自已故供体），该供体将在基因编辑后用于研究。
- 没有立即可用的HLA完全匹配的供体（由于该研究针对的是否则会收到HLA不匹配器官的患者；标准分配通常不考虑HLA肝脏的匹配，因此大多数患者都会有资格）。
- 医学上适用于移植手术并能够忍受标准的免疫抑制疗法（没有对移植的禁忌症，例如不受控制的感染或其他活跃的严重疾病，这将排除手术）。
- 知情同意：能够理解试验的研究性质并提供书面知情同意。 患者（及其法律代表（如果适用））必须同意使用转基因器官，并长期随访，包括多次活检和免疫监测。
- 愿意遵守随访时间（包括频繁监视访问）的所有研究程序和可用性。
排除标准：
- 主动不受控制的感染（例如败血症，活性结核病）会严重增加移植风险或混淆与免疫相关结果的解释。
- 不受控制的艾滋病毒或慢性病毒感染未经良好管理。 （注意：如果经过充分治疗或受到控制，则可能包括丙型肝炎或C的患者，因为这些患者在肝衰竭中很常见，但是如果可能的话，这些患者不应具有活性，在移植时复制病毒。）
- 多器官移植要求：排除了仅仅需要肝脏（例如肝脏 - 基德尼双移植）的患者，因为该试验仅评估单器官（肝脏）结果。
- 怀孕或母乳喂养：育种潜力的女性参与者必须在移植前进行负妊娠检查，并且必须同意使用有效的避孕。 基因编辑器官移植对胎儿/婴儿的影响尚不清楚，免疫抑制药物也会损害妊娠。
- 严重的并发疾病与肝病无关，将生存限制为<1年或使患者成为不合适的候选人（例如，心力衰竭，不受控制的糖尿病患有并发症等）。
- 对研究相关产品的过敏或超敏反应：如果在体内基因编辑中使用的任何组件（例如特定的车辆或酶）已知受体中的严重过敏，则将被排除在外。 （例如，尽管不太可能，如果患者对化脓性链球菌CAS9或类似蛋白质有严重的免疫反应，则不会招募它们。
- 无法遵循协议或遵守后续行动：这包括精神病，社会或后勤因素，这些因素将阻止遵守激烈的监控时间表（例如，缺乏可靠的运输或支持）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：CRISPR编辑的供体肝移植
使用CRISPR-CAS9在体内编辑的供体肝脏进行原位肝移植，以淘汰HLA I（A，B）和II类（通过CIITA）基因。
没有比较臂；结果将与未经编辑的移植的历史规范进行比较。
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供体肝组织在体外灌注，靶向HLA-A，HLA-B和CIITA的CRISPR-CAS9 RNP复合物，以产生低免疫原性移植物。
确认成功的基因敲除之后，遵循标准手术技术将肝脏移植到患者中。
术后护理包括常规免疫抑制治疗，并根据患者的耐受性和移植免疫原性的证据进行调整。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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≥3级治疗伴随不良事件的发生率（TEAES）
大体时间：第1天到第90天
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与基因编辑的肝移植程序有关的参与者数量≥1CTCAE v5.0 3-5级茶
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第1天到第90天
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Ex Vivo HLA基因编辑的可行性
大体时间：第1天到第90天
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达到所需的编辑标准的供体肝脏的比例（例如，HLA-A/B的敲除效率> 90％的敲除效率以及II类表达的废除）并被成功地移植到受体中。
在器官编辑和移植过程中缺乏技术问题进一步表明了可行性。
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第1天到第90天
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第90天的移植失败率
大体时间：第1天到第90天
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需要重新移植，移植外植体或返回由于主要非功能而返回上市的参与者比例
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第1天到第90天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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6和12个月的急性排斥发生率
大体时间：第1天 - 第12个月
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经过活检确认的急性细胞排斥反应发作的患者比例在转移后12个月内。
还将记录排斥反应的严重程度（按标准标准分级）和对治疗的反应。
低于预期的排斥率或温和的排斥反应将表明成功的免疫原性降低。
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第1天 - 第12个月
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同种异体的免疫标记
大体时间：第1天 - 第12个月
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在3、6和12个月中，受体血液（供体特异性抗体，DSA）和T细胞同种异体免疫反应性（例如，体外混合淋巴细胞反应或ELISPOT针对供体细胞的ELISPOT）的抗Donor HLA抗体水平在3、6和12个月时。
我们将将这些免疫标记与基线和典型的移植后谱进行比较。
我们假设具有编辑移植物的患者将显示出对供体抗原的T细胞反应减弱。
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第1天 - 第12个月
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1年的移植生存和功能
大体时间：第1天 - 第12个月
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原始移植肝脏的患者数量在12个月内存活而没有移植物损失。
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第1天 - 第12个月
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1年的患者生存
大体时间：12个月
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参与者在移植后1年的总生存期。
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12个月
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免疫抑制可行性
大体时间：12个月
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在移植功能稳定的患者中，移植后6-12个月逐渐减少免疫抑制治疗的能力而不会导致排斥反应。
这将通过成功维持移植健康的患者比例在降低免疫抑制剂剂量或更简单的方案中的比例。
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12个月
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非目标效应评估
大体时间：24个月
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试验将评估移植物中表现出的脱靶基因编辑效应的任何证据（例如，意外的组织学变化或可能暗示意想不到的基因破坏的异常肝功能）。
对编辑组织的基因组分析将进行表征脱靶突变频率。
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24个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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