CRISPR 편집 HLA 기증자 간 이식 거부를 줄이기위한
안전, 면역 원성 감소, 이식 기능 및 생체 외 CRISPR-CAS9 유전자-편집 기증자 간 이식의 타당성을 평가하기위한 1/2 상 1/2, 오픈 라벨, 단일 암 연구.
연구 개요
상세 설명
장기 이식 거부는 주로 기증자 HLA (인간 백혈구 항원) 분자의 면역 인식에 의해 주도됩니다. HLA-A 및 HLA-B (클래스 I)의 불일치는 특히 면역 원성이며 T- 세포 매개 이식 거부를 유발할 수 있습니다. 공여체 항원 제시 세포에서 발현 된 HLA 클래스 II 분자 (HLA-DR, DQ, DP)는 또한 CD4 ℃ 세포를 활성화시키고 거부에 기여할 수있다. 현재의 치료는 면역 억제제에 의존하여 상당한 위험을 초래합니다. 전임상 연구는 공여체 세포로부터의 HLA 분자를 유 전적으로 "지우는"면역 반응을 둔화시킬 수 있음을 보여 주었다. 예를 들어, HLA-A, HLA-B 및 HLA-DR을 갖는 세포는 시험 관내에서 거의 T 세포 증식을 유도하여 면역 생성을 크게 감소시켰다. 유사하게, Xenotransprant 모델에서, 공여자 동물에서 유전자의 트리플 녹아웃 (클래스 I 및 클래스 II 조절제 CIITA 포함)은 인간 T- 세포 활성화 및 연장 된 이식 생존을 상당히 약화시켰다. 이러한 발견은 HLA 편집 기증자 기관이 인간 면역계를 상당히 피할 수있어 거부를 줄이거 나 지연시킬 수 있다는 강력한 근거를 제공한다.
생체 내 기증자 간의 유전자 편집 :이 시험에서, 사망자 간 간은 이식 전에 생체 외부 CRISPR-CAS9 게놈 편집을 겪을 것이다. 편집 목표는 HLA-A 및 HLA-B (주요 클래스 I 동종 항원을 제거하기 위해)와 CIITA (클래스 II 트랜스 활성화 제는 도공 세포에서 HLA-DR/DQ/DP 발현을 폐지)이다. HLA-A와 -B를 녹아웃함으로써 HLA-C 발현을 그대로 두면서, 목표는 가장 면역 원성 클래스 I 분자를 제거하지만 자연 살해 세포 "누락 된 스펠"응답을 완화하기 위해 일부 HLA 존재를 유지하는 것입니다. CIITA를 비활성화하면 HLA 클래스 II 단백질의 발현을 방지하여 이식편에 대한 CD4 T 세포 활성화를 감소시킬 것이다. CRISPR 편집은 공여자 간의 기계 관류 중에 수행됩니다 (장기가 신체 외부에서 살아남는 기간). CRISPR-CAS9 리보 핵 단백질 (HLA-A, HLA-B 및 CIITA에 대한 가이드 RNA와 복합 된 CAS9 효소)은 관류 회로를 통해 간 조직으로 전달된다. 편집은 생체 내에서 발생하여 수용자에게 직접 생체 내 유전자 요법을 피합니다. 이식 전에, 이식편은 성공적인 유전자 녹아웃에 대해 평가된다 (예를 들어, 생검 면역 염색 또는 유세포 분석법에 의해 세포 표면에서 HLA-A/B/DR의 부재가 확인됨). 고효율 편집이 확인 된 간만 (예 : > 90% 표적 유전자 파괴)는 이식에 사용되어 최대 면역 판독 혜택을 보장합니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Andrew R Linehan
- 전화번호: +1 (302) 615-8388
- 이메일: clinical-trials@aotcri.org
연구 장소
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Changping
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Beijing, Changping, 중국, 102206
- 모병
- Peking University Health Science Center (PKUHSC)
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연락하다:
- Huan Yang, Phd
- 전화번호: +8613202512868
- 이메일: PAD@aotcri.org
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준 :
- 간 이식을받을 자격이있는 말기 간 질환 또는 급성 간부전이있는 16-85 세 (포함) 성인.
- 간 이식이 필요하고 유전자 편집 후 연구에 사용될 공여자 간 이식편 (사망 한 기증자로부터)을 할당했습니다.
- 즉시 HLA- 일치 한 공여자가 없기 때문에 (연구는 HLA- 불균형 기관을받는 환자를 대상으로하기 때문에, 표준 할당은 일반적으로 간과의 HLA 일치를 고려하지 않으므로 대부분의 환자는 자격이 될 것입니다).
- 의학적으로 이식 수술에 적합하고 표준 면역 억제 요법을 견딜 수 있습니다 (제어되지 않은 감염 또는 수술을 방해하는 다른 활동적인 심각한 질병과 같은 이식에 대한 금기 사항 없음).
- 사전 동의 : 재판의 조사 성격을 이해하고 서면 사전 동의를 제공 할 수 있습니다. 환자 (및 해당되는 경우 법적 대리인)는 유전자 변형 기관의 사용 및 다중 생검 및 면역 모니터링을 포함한 장기적인 후속 조치에 동의해야합니다.
- 모든 연구 절차 및 후속 조치 기간 동안의 가용성 (빈번한 모니터링 방문 포함)을 준수하려는 의지.
제외 기준 :
- 이식 위험을 심각하게 증가 시키거나 면역 관련 결과의 해석을 심각하게 증가시키는 활성 제어되지 않은 감염 (예 : 패혈증, 활성 결핵).
- 제어되지 않은 HIV 또는 잘 관리되지 않은 만성 바이러스 감염. (참고 : B 형 간염 또는 C를 가진 환자는 간부전에서 일반적이기 때문에 적절하게 치료되거나 통제중인 경우 포함될 수 있지만, 그러한 환자는 가능하면 이식시 바이러스를 활성으로 복제해서는 안됩니다.)
- 다중 연료 이식 요구 사항 : 간만이 필요한 환자 (예 : 간-키드니 이중 이식)는 단일 기관 (간) 결과 만 평가하기 때문에 제외됩니다.
- 임신 또는 모유 수유 : 가임 잠재력의 여성 참가자는 이식 전에 임신 검사를 받아야하며 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야합니다. 태아/유아에 대한 유전자 편집 장기 이식의 효과는 알려져 있지 않으며 면역 억제제는 또한 임신에 해를 끼칠 수 있습니다.
- 생존을 <1 년으로 제한하거나 환자를 부적합한 후보로 만드는 간 질환과 관련이없는 심각한 동시 질환 (예 : 진행된 심부전, 합병증이있는 통제되지 않은 당뇨병 등).
- 연구 관련 제품에 대한 알레르기 또는 과민성 : 생체 내 유전자 편집 (특정 차량 또는 효소 등)에 사용 된 구성 요소가 수용자에게 심각한 알레르기가 알려져 있다면, 제외 될 것입니다. (예를 들어, 환자가 Streptococcus pyogenes cas9 또는 유사한 단백질에 대한 심각한 면역 반응을 기록한 경우 등록되지 않을 것입니다.)
- 프로토콜을 따르거나 후속 조치를 준수 할 수 없음 : 여기에는 강렬한 모니터링 일정 (예 : 신뢰할 수있는 운송 또는 지원 부족)을 준수하지 않는 정신과, 사회적 또는 물류 요인이 포함됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: CRISPR 편집 기증자 간 이식
참가자들은 CRISPR-CAS9에 의해 생체 내 유전자 편집 된 공여체 간을 사용하여 HLA 클래스 I (A, B) 및 클래스 II (CIITA를 통해) 유전자를 노크하는 공여체 간 이식을 겪습니다.
비교기 암이 없습니다. 결과는 상황에 맞는 편집되지 않은 이식의 역사적 규범과 비교 될 것이다.
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공여체 간 조직은 HLA-A, HLA-B 및 CIITA를 표적으로하는 CRISPR-CAS9 RNP 복합체로 신체 외부로 관류되어 저 면역 생성 이식을 생성합니다.
성공적인 유전자 녹아웃을 확인한 후, 간은 표준 수술 기술에 따라 환자에게 이식된다.
수술 후 치료에는 환자의 내성 및 이식 면역 원성의 증거에 기초하여 계획된 조정으로 일상적인 면역 억제 요법이 포함됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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≥3 학년의 발생률 치료-응급 부작용 (TEAES)
기간: 1 일 ~ 90 일
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≥1 CTCAE v5.0 학년 3-5 등급을 경험 한 참가자 수 유전자 편집 간 이식 절차와 관련하여 판단
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1 일 ~ 90 일
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생체 외 HLA 유전자 편집의 타당성
기간: 1 일 ~ 90 일
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원하는 편집 기준 (예 : HLA-A/B의> 90% 녹아웃 효율 및 클래스 II 발현의 폐지)을 달성하는 공여자 간의 비율은 수혜자에게 성공적으로 이식된다.
장기 편집 및 이식 중 기술적 문제가 없음으로써 타당성이 추가로 표시됩니다.
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1 일 ~ 90 일
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90 일에 이식 실패율
기간: 1 일 ~ 90 일
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1 차 비 기능으로 인해 재 형성, 이식편 표현 또는 목록으로 돌아가는 참가자의 비율.
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1 일 ~ 90 일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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6 개월과 12 개월에 급성 거부의 발생률
기간: 1 일 - 12 월 12 일
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생검-확인 된 급성 세포 거부 에피소드가 발생한 환자의 비율은 6 개월 이내에 그리고 이식 후 12 개월 이내에.
거부의 심각성 (표준 기준으로 등급)과 치료에 대한 반응도 기록됩니다.
예상보다 낮은 거부율 또는 가벼운 거부는 성공적인 면역 원성 감소를 나타냅니다.
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1 일 - 12 월 12 일
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Alloreactivity의 면역 학적 마커
기간: 1 일 - 12 월 12 일
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수용자 혈액 (공여자-특이 적 항체, DSA) 및 T- 세포 동종 반응성 (예를 들어, 시험 관내 혼합 림프구 반응 또는 공여체 세포에 대한 ELISPOT 분석)에서 항-도자 HLA 항체의 수준.
우리는 이러한 면역 학적 마커를 기준선 및 전형적인 이식 후 프로파일과 비교할 것입니다.
우리는 편집 된 이식편 환자가 공여자 항원에 대한 감쇠 된 T 세포 반응을 보일 것이라고 가정한다.
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1 일 - 12 월 12 일
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1 년에 생존 및 기능
기간: 1 일 - 12 월 12 일
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이식 손실없이 12 개월에 생존 한 원래 이식 간 환자의 수.
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1 일 - 12 월 12 일
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1 년에 환자 생존
기간: 12 개월
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이식 후 1 년 동안 참가자의 전반적인 생존.
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12 개월
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면역 억제 감소 가능성
기간: 12 개월
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안정적인 이식 기능이있는 환자들 사이에서, 침전 거부없이 이식 후 6-12 개월까지 면역 억제 요법을 줄이는 능력.
이것은 면역 억제제 복용량 감소 또는 더 간단한 요법에서 이식 건강을 성공적으로 유지하는 환자의 비율에 의해 측정 될 것이다.
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12 개월
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표적 외 효과 평가
기간: 24 개월
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시험은 이식편에서 나타나는 표적 외 유전자 편집 효과의 증거를 평가할 것입니다 (예 : 예상치 못한 조직 학적 변화 또는 의도하지 않은 유전자 중단을 암시 할 수있는 비정상적인 간 기능).
편집 된 조직의 게놈 분석은 표적 외 돌연변이 빈도를 특성화하기 위해 수행 될 것이다.
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24 개월
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
기타 연구 ID 번호
- AOTCRI-102
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University Hospital, Basel, Switzerland아직 모집하지 않음
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University of Pennsylvania완전한Intrntl Classification of Diseases, 9th Revision, (ICD-9-CM) 410의 주진단 또는 이차진단 코드가 있는 환자(5번째 숫자가 2인 경우 제외)미국