Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Редакция CRISPR-отредактированная трансплантация печени HLA, чтобы уменьшить отторжение

26 июня 2025 г. обновлено: AMERICAN ORGAN TRANSPLANT AND CANCER RESEARCH INSTITUTE LLC

Фаза 1/2, открытая маркировка, одноручное исследование для оценки безопасности, снижения иммуногенности, функции трансплантации и осуществимости ex vivo crispr-cas9, редактируемого донорской трансплантации печени, нацеленной на гены HLA класса I (HLA-A, HLA-B) и класса II (через CIITA).

Это раннее клиническое исследование оценит использование редактирования генома ex vivo crispr-cas9 на донорских трансплантатах печени для снижения иммуногенности перед трансплантацией. Донорская печень будет нокаутировать гены HLA-A и HLA-B, а экспрессия HLA класса II отключена (нацеливаясь на ген трансактиватора CIITA), направленную на создание «гипоиммуногенного» органа, менее подверженного отклонению. Отредактированная печень затем трансплантируется на пациентов с конечной стадией заболевания печени. Основное внимание уделяется безопасности и осуществимости - определение того, может ли печень, отредактированная CRISPR, быть успешно пересаженной и нормально функционировать, а также оценку снижения иммунного ответа (острый отторжение, активация анти -донорных Т -клеток) и функцию трансплантата с течением времени.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Отказ от трансплантата органов в первую очередь обусловлена ​​иммунным распознаванием донорских молекул HLA (антиген лейкоцитов человека) как иностранные. Несоответствия в HLA-A и HLA-B (класс I), в частности, сильно иммуногенные и могут провоцировать отторжение трансплантата, опосредованное Т-клетками. Молекулы HLA класса II (HLA-DR, DQ, DP), экспрессируемые на донорских антиген-презентативных клетках, также могут активировать CD4⁺ T-клетки и способствовать отторжению. Текущая терапия зависит от иммунодепрессивных препаратов, которые несут значительный риск. Доклинические исследования показали, что генетически «стирающие» молекулы HLA из донорских клеток могут тупые иммунные ответы: например, клетки с HLA-A, HLA-B и HLA-DR, выбитыми через CRISPR, не вызывали пролиферации Т-клеток in vitro, что указывает на значительно уменьшенную иммуногентность. Точно так же в моделях ксенотрансплантации тройной нокаут генов (включая I и регулятор класса II CIITA) у донорских животных значительно ослаблял активацию Т-клеток человека и длительную выживаемость трансплантата. Эти результаты обеспечивают сильное обоснование того, что донорский орган, отредактированный HLA, может в значительной степени уклониться от иммунной системы человека, потенциально уменьшая или откладывая отторжение.

Редактирование генов донорской печени ex vivo: В этом исследовании печень умершего донора пройдет редактирование генома ex vivo crispr-cas9 до трансплантации. Целью редактирования являются HLA-A и HLA-B (для устранения основных аллоантигенов класса I) и CIITA (трансактиватор класса II, нокаутный нокаут отменяет экспрессию HLA-DR/DQ/DP на донорских клетках). Выбивая HLA-A и -B, оставляя экспрессию HLA-C нетронутой, цель состоит в том, чтобы удалить наиболее иммуногенные молекулы класса I, но при этом сохранить некоторое присутствие HLA, чтобы смягчить естественные ответы «отсутствующие» клетки-убийцы. Отключение CIITA предотвратит экспрессию белков HLA класса II, тем самым снижая активацию CD4⁺ T -клеток по отношению к трансплантату. Редактирование CRISPR выполняется во время перфузии машины донорской печени (период, когда орган поддерживается вне тела). Рибонуклеопротеин CRISPR-CAS9 (фермент CAS9, комплексный с направляющими RNA для HLA-A, HLA-B и CIITA) доставляется в ткань печени через перфузионную цепь. Редактирование происходит ex vivo, избегая прямой генной терапии in vivo до получателя. Перед трансплантацией трансплантат оценивается для успешного нокаута генов (например, с помощью биопсии иммуноокрашивания или проточной цитометрии для подтверждения отсутствия HLA-A/B/DR на клеточной поверхности). Только печень с подтвержденным высокоэффективным редактированием (например, > 90% разрыва гена-мишени) используются для трансплантации для обеспечения максимальной выгоды от иммунной уклонения.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

90

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Andrew R Linehan
  • Номер телефона: +1 (302) 615-8388
  • Электронная почта: clinical-trials@aotcri.org

Места учебы

  • Китай
    • Changping
      • Beijing, Changping, Китай, 102206
        • Рекрутинг
        • Peking University Health Science Center (PKUHSC)
        • Контакт:
          • Huan Yang, Phd
          • Номер телефона: +8613202512868
          • Электронная почта: PAD@aotcri.org

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Взрослые в возрасте от 16 до 85 лет (включительно) с конечной стадией заболевания печени или острой печеночной недостаточностью, которые имеют право на трансплантацию печени.
  • Требовать пересадки печени и было выделено донорскую печень (от умершего донора), который будет использоваться в исследовании после редактирования генов.
  • НЕТ ДОСТУПНО ДОСТУПНО Полностью донор с HLA (поскольку исследование нацелена на пациентов, которые в противном случае получали бы орган с ограниченным представлением HLA; стандартное распределение, как правило, не рассматривает соответствие HLA для печени, поэтому большинство пациентов будут квалифицироваться).
  • С медицинской точки зрения, подходящая для операции по трансплантации и способно переносить стандартную иммуносупрессивную терапию (нет противопоказаний к трансплантации, такой как неконтролируемая инфекция или другое активное серьезное заболевание, которое исключит хирургическое вмешательство).
  • Информированное согласие: способен понять следующий характер судебного разбирательства и дать письменное информированное согласие. Пациенты (и их юридические представители, если применимо), должны согласиться на использование генетически модифицированного органа и долгосрочного наблюдения, включая множественные биопсии и иммунный мониторинг.
  • Готовность соблюдать все процедуры изучения и доступность в течение продолжительности наблюдения (включая частые посещения мониторинга).

Критерии исключения:

  • Активная неконтролируемая инфекция (например, сепсис, активный туберкулез), которая сильно увеличит риск трансплантации или не путает интерпретацию результатов, связанных с иммунитетом.
  • Неконтролируемые ВИЧ или хронические вирусные инфекции, которые плохо управляются. (Примечание: пациенты с гепатитом B или C могут быть включены в случае адекватного лечения или под контролем, поскольку они распространены при печеночной недостаточности, но такие пациенты не должны иметь активного, реплицирующего вируса при трансплантации, если это возможно.)
  • Требование многоорганного трансплантата: пациенты, нуждающиеся в большей части одной печени (например, двойная трансплантация печени и кисло), исключаются, так как исследование оценивает только результаты одного органа (печени).
  • Беременность или грудное вскармливание. Участники деторонового потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность до пересадки и должны согласиться использовать эффективную контрацепцию. Влияние трансплантации органов, редактированного гена, на плод/младенец неизвестно, и иммунодепрессивные препараты также могут нанести вред беременности.
  • Тяжелое одновременное заболевание, не связанное с заболеванием печени, которое ограничило бы выживаемость до <1 год или сделает пациента непригодным кандидатом (например, усовершенствованная сердечная недостаточность, неконтролируемый диабет с осложнениями и т. Д.).
  • Аллергия или гиперчувствительность к продуктам, связанным с исследованиями: если какие-либо компоненты, используемые в редактировании гена ex vivo (например, конкретное средство или фермент), имеют серьезную аллергию у получателя, они будут исключены. (Например, хотя маловероятно, если у пациента была задокументированная тяжелая иммунная реакция на Streptococcus pyogenes cas9 или аналогичные белки, они не будут включены.)
  • Неспособность следовать протоколу или соблюдать последующее наблюдение: это включает в себя психиатрические, социальные или логистические факторы, которые предотвратят соблюдение графика интенсивного мониторинга (например, отсутствие надежного транспорта или поддержки).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: CRISPR, отредактированная донорская трансплантация печени
Участники подвергаются ортотопной трансплантации печени, используя донорскую печень, которая была редактирована генов CRISPR-CAS9, чтобы выбить гены HLA класса I (A, B) и класса II (через CIITA). Там нет руки компаратора; Результаты будут сравниваться с историческими нормами неотредактированных трансплантатов для контекста.
Биологический: Ex vivo crispr-cas9 редактирование донорской печени печени
Донорская печень перфузируется вне организма с комплексом RNP CRISPR-CAS9, нацеленным на HLA-A, HLA-B и CIITA, для создания гипоиммуногенного трансплантата. После подтверждения успешного нокаута гена печень пересаживается в пациенту с использованием стандартных хирургических методов. Послеоперационная помощь включает рутинную иммуносупрессивную терапию с запланированными корректировками, основанными на толерантности пациента и доказательствах иммуногенности трансплантата.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота нежелательных явлений с побочными эффектами в обработке ≥3 (TEAES)
Временное ограничение: День с 1 по день 90
Количество участников, испытывающих ≥1 Ctcae v5.0, класс 3-5 Teae, связанные с образованной процедурой пересадки печени, отредактированной на гене
День с 1 по день 90
Выполнимость редактирования генов ex vivo hla
Временное ограничение: День 1 по 90 день
Доля донорских печени, которые достигают желаемых критериев редактирования (например,> 90% нокаут-эффективности HLA-A/B и отмены экспрессии класса II) и успешно пересаживаются в реципиентов. Возможность дополнительно обозначена отсутствием технических проблем во время редактирования и трансплантации органов.
День 1 по 90 день
Скорость отказов трансплантата на 90 -й день
Временное ограничение: День 1 по 90 день
Доля участников, требующих повторной трансплантации, эксплантата трансплантата или возврата к листингу из-за первичной нефункции. Университет меры: участники с отказом от трансплантата (N, %)
День 1 по 90 день

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота острого отказа в 6 и 12 месяцев
Временное ограничение: День 1 - месяц 12
Доля пациентов, испытывающих биопсию, подтвержденные острыми эпизодами клеточного отторжения в течение 6 месяцев и в течение 12 месяцев после трансплантации. Тяжесть отказа (оценка по стандартным критериям) и реакция на лечение также будет зарегистрирована. Более низкая, чем ожидалось, скорость отторжения или более мягкое отторжение указывало бы на успешное снижение иммуногенности.
День 1 - месяц 12
Иммунологические маркеры аллеактивности
Временное ограничение: День 1 - месяц 12
Уровни антител к анти-донорным HLA в крови реципиентов (донор-специфические антитела, DSA) и Т-клеточная аллоиммунная реактивность (например, реакция смешанной лимфоцитов in vitro или анализы ELISPOT против донорских клеток) в 3, 6 и 12 месяцев. Мы будем сравнивать эти иммунологические маркеры с базовым уровнем и с типичными профилями пост-трансплантации. Мы предполагаем, что пациенты с отредактированными трансплантатами будут показывать ослабленные Т -клеточные ответы на донорские антигены.
День 1 - месяц 12
Выживание и функционирование трансплантата через 1 год
Временное ограничение: День 1 - месяц 12
Количество пациентов с первоначальной трансплантированной печени, выжившей через 12 месяцев без потери трансплантата.
День 1 - месяц 12
Выживаемость пациента в 1 год
Временное ограничение: 12 месяцев
Общая выживаемость участников на 1 год после трансплантации.
12 месяцев
Иммунодепрессия снижение
Временное ограничение: 12 месяцев
Среди пациентов со стабильной функцией трансплантата способность сужать иммуносупрессивную терапию на 6-12 месяцев после трансплантации без ускоряющего отторжения. Это будет измерено доли пациентов, успешно поддержав здоровье трансплантата при сниженной дозировке иммунодепрессанта или более простой режиме.
12 месяцев
Оценка эффектов вне цели
Временное ограничение: 24 месяца
Исследование будет оценивать любые доказательства эффектов редактирования генов, проявляющихся в трансплантате (например, неожиданные гистологические изменения или аберрантную функцию печени, которые могут намекнуть на непреднамеренные нарушения генов). Геномный анализ отредактированной ткани будет проводиться для характеристики частоты мутации вне цели.
24 месяца

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

AMERICAN ORGAN TRANSPLANT AND CANCER RESEARCH INSTITUTE LLC

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 июня 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

18 декабря 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

28 декабря 2028 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

8 июня 2025 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

26 июня 2025 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

8 июля 2025 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

8 июля 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

26 июня 2025 г.

Последняя проверка

1 июня 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • AOTCRI-102

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться