CRISPR-redigert HLA-donor levertransplantasjon for å redusere avvisning
En fase 1/2, open-etikett, enkeltarmsstudie for å evaluere sikkerhet, immunogenisitetsreduksjon, transplantasjonsfunksjon og gjennomførbarhet av EX vivo CRISPR-Cas9-genredigert donor levertransplantasjon målrettet mot HLA klasse I (HLA-A, HLA-B) og klasse II (via CIITA) -gener.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Organtransplantasjonsavvisning er først og fremst drevet av immungjenkjenning av donor HLA (humant leukocyttantigen) molekyler som fremmed. Mismatches i HLA-A og HLA-B (klasse I) er spesielt sterkt immunogene og kan provosere T-cellemediert transplantasjonsavvisning. HLA klasse II-molekyler (HLA-DR, DQ, DP), uttrykt på donorantigenpresenterende celler, kan også aktivere CD4⁺ T-celler og bidra til avvisning. Nåværende terapi er avhengig av immunsuppressive medisiner, som har betydelig risiko. Preklinisk forskning har vist at genetisk "slette" HLA-molekyler fra donorceller kan stumpe immunresponser: for eksempel celler med HLA-A, HLA-B og HLA-DR slått ut via CRISPR-fremkalt lite til ingen T-celleproliferasjon in vitro, noe som indikerer sterkt redusert immunogenitet. Tilsvarende, i xenotransplantasjonsmodeller, svekket trippel knockout av gener (inkludert klasse I og klasse II-regulator CIITA) i donordyr betydelig humant T-celle aktivering og langvarig transplantasjonsoverlevelse. Disse funnene gir en sterk begrunnelse for at et HLA-redigert donororgan kan unndra seg det menneskelige immunforsvaret i stor grad, og potensielt redusere eller forsinke avvisning.
Genredigering av donorlever ex vivo: I denne studien vil avdøde-donor-leverene gjennomgå ex vivo CRISPR-CAS9-genomredigering før transplantasjon. Redigeringsmålene er HLA-A og HLA-B (for å eliminere hovedklasse I alloantigens) og CIITA (klasse II transaktivering, hvis knockout avskaffer HLA-DR/DQ/DP-uttrykk på donorceller). Ved å slå ut HLA-A og -B, mens du forlater HLA-C-uttrykk intakt, er målet å fjerne den mest immunogene klasse I-molekyler, men likevel opprettholde en viss HLA-tilstedeværelse for å dempe naturlige mordercelle "mangler" -responser. Deaktivering av CIITA vil forhindre ekspresjon av HLA klasse II -proteiner, og dermed redusere CD4⁺ T -celleaktivering mot transplantatet. CRISPR -redigering utføres under maskinens perfusjon av giverleveren (en periode der orgelet holdes i live utenfor kroppen). Et CRISPR-Cas9 ribonukleoprotein (Cas9-enzym kompleks med guide RNA for HLA-A, HLA-B og CIITA) leveres inn i levervevet gjennom perfusjonskretsen. Redigering finner sted ex vivo, og unngår direkte in vivo genterapi til mottakeren. Før transplantasjon blir transplantatet vurdert for vellykket gen knockout (for eksempel ved biopsi immunfarging eller flytcytometri for å bekrefte fravær av HLA-A/b/DR på celleoverflaten). Bare lever med bekreftet redigering av høy effektivitet (f.eks. > 90% målgenforstyrrelse) brukes til transplantasjon for å sikre maksimal immunutviklingsfordel.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Andrew R Linehan
- Telefonnummer: +1 (302) 615-8388
- E-post: clinical-trials@aotcri.org
Studiesteder
-
-
Changping
-
Beijing, Changping, Kina, 102206
- Rekruttering
- Peking University Health Science Center (PKUHSC)
-
Ta kontakt med:
- Huan Yang, Phd
- Telefonnummer: +8613202512868
- E-post: PAD@aotcri.org
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- Voksne i alderen 16-85 år (inkludert) med leversykdom eller akutt leversvikt som er kvalifisert for levertransplantasjon.
- Krev en levertransplantasjon og har fått tildelt et giverlevertransplantasjon (fra en avdød giver) som vil bli brukt i studien etter genredigering.
- Ingen umiddelbart tilgjengelig HLA-matchet giver (siden studien er rettet mot pasienter som ellers vil motta et HLA-misforholdsorgan; standardfordeling anser generelt ikke HLA-matching for leveren, så de fleste pasienter vil kvalifisere seg).
- Medisinsk egnet for transplantasjonskirurgi og i stand til å tåle standard immunsuppressiv terapi (ingen kontraindikasjoner for transplantasjon som ukontrollert infeksjon eller annen aktiv alvorlig sykdom som ville utelukke kirurgi).
- Informert samtykke: i stand til å forstå etterforskningsarten av rettsaken og gi skriftlig informert samtykke. Pasienter (og deres juridiske representanter hvis aktuelt) må samtykke til bruk av et genmodifisert organ og til langsiktig oppfølging inkludert flere biopsier og immunovervåking.
- Vilje til å overholde alle studieprosedyrer og tilgjengelighet i løpet av oppfølgingen (inkludert hyppige overvåkningsbesøk).
Eksklusjonskriterier:
- Aktiv ukontrollert infeksjon (f.eks. Sepsis, aktiv tuberkulose) som vil øke transplantasjonsrisikoen eller forvirrende tolkning av immunrelaterte resultater kraftig.
- Ukontrollerte HIV eller kroniske virusinfeksjoner som ikke er godt styrt. (Merk: Pasienter med hepatitt B eller C kan inkluderes hvis de er tilstrekkelig behandlet eller under kontroll, da disse er vanlige i leversvikt, men slike pasienter skal ikke ha aktive, og replikere virus ved transplantasjon om mulig.)
- Multi-organ-transplantasjonskrav: Pasienter som trenger mer enn en lever alene (f.eks. Lever-Kidney dobbelttransplantasjon) er ekskludert, ettersom forsøket bare evaluerer enkeltorgan (lever) utfall.
- Graviditet eller amming: Kvinnelige deltakere med fertilpotensial må ha en negativ graviditetstest før transplantasjon og må gå med på å bruke effektiv prevensjon. Effektene av en genredigert organtransplantasjon på et foster/spedbarn er ukjent, og immunsuppressive medisiner kan også skade en graviditet.
- Alvorlig samtidig sykdom ikke relatert til leversykdom som vil begrense overlevelsen til <1 år eller gjøre pasienten til en uegnet kandidat (f.eks. Avansert hjertesvikt, ukontrollert diabetes med komplikasjoner osv.).
- Allergi eller overfølsomhet for studierelaterte produkter: Hvis noen komponenter som brukes i ex vivo-genredigering (for eksempel et spesifikt kjøretøy eller enzym) har kjent alvorlige allergier i mottakeren, vil de bli ekskludert. (For eksempel, selv om det er usannsynlig, hvis en pasient hadde en dokumentert alvorlig immunreaksjon på Streptococcus pyogenes cas9 eller lignende proteiner, ville de ikke bli registrert.)
- Manglende evne til å følge protokollen eller overholde oppfølging: Dette inkluderer psykiatriske, sosiale eller logistiske faktorer som vil forhindre overholdelse av den intense overvåkningsplanen (for eksempel mangel på pålitelig transport eller støtte).
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: CRISPR-redigert givertransplantasjon
Deltakerne gjennomgår ortotopisk levertransplantasjon ved bruk av en giverlever som har blitt ex vivo-genredigert av CRISPR-CAS9 for å slå ut HLA klasse I (A, B) og klasse II (via CIITA) gener.
Det er ingen komparatorarm; Resultatene vil bli sammenlignet med historiske normer for uredigerte transplantasjoner for kontekst.
|
Donorelevervev blir perfusert utenfor kroppen med et CRISPR-Cas9 RNP-kompleks rettet mot HLA-A, HLA-B og CIITA, for å skape et hypoimmunogent transplantat.
Etter å ha bekreftet vellykket genknockout, blir leveren transplantert inn i pasienten etter standard kirurgiske teknikker.
Postoperativ pleie inkluderer rutinemessig immunsuppressiv terapi med planlagte justeringer basert på pasientens toleranse og bevis på graftimmunogenisitet.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av karakter ≥3 behandlingsoppførende bivirkninger (TEAES)
Tidsramme: Dag 1 til dag 90
|
Antall deltakere som opplever ≥1 CTCAE V5.0 grad 3-5 TEAE bedømt relatert til den genredigerte levertransplantasjonsprosedyren
|
Dag 1 til dag 90
|
|
Mulighet for ex vivo hla genredigering
Tidsramme: Dag1 til dag 90
|
Andel giverlever som oppnår de ønskede redigeringskriterier (f.eks.> 90% knockout-effektivitet av HLA-A/B og avskaffelse av klasse II-uttrykk) og blir vellykket transplantert til mottakere.
Feasibility is further indicated by the absence of technical issues during organ editing and transplantation.
|
Dag1 til dag 90
|
|
Graftfeilhastighet på dag 90
Tidsramme: Dag1 til dag 90
|
Andel deltakere som krever transplantasjon, transplantasjonseksplantasjon eller vender tilbake til oppføring på grunn av primær ikke-funksjon.
|
Dag1 til dag 90
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av akutt avvisning etter 6 og 12 måneder
Tidsramme: Dag 1 - Måned 12
|
Andelen pasienter som opplever biopsikonfirmerte akutte cellulære avvisningsepisoder innen 6 måneder og innen 12 måneder etter transplantasjon.
Alvorlighetsgraden av avvisning (gradert etter standardkriterier) og respons på behandling vil også bli registrert.
En lavere enn forventet avvisningsrate eller mildere avvisning ville indikere en vellykket reduksjon av immunogenisitet.
|
Dag 1 - Måned 12
|
|
Immunologiske markører for alloreaktivitet
Tidsramme: Dag 1 - Måned 12
|
Nivåer av anti-donor HLA-antistoffer i mottakerblod (donorspesifikke antistoffer, DSA) og T-celle alloimmun reaktivitet (f.eks. In vitro blandet lymfocyttreaksjon eller Elispot-analyser mot donorceller) ved 3, 6 og 12 måneder.
Vi vil sammenligne disse immunologiske markørene med baseline og typiske post-transplantasjonsprofiler.
Vi antar at pasienter med redigerte transplantater vil vise svekkede T -celleresponser på donorantigener.
|
Dag 1 - Måned 12
|
|
Graftoverlevelse og funksjon etter 1 år
Tidsramme: Dag 1 - Måned 12
|
Antall pasienter med den opprinnelige transplanterte leveren som overlever etter 12 måneder uten transplantattap.
|
Dag 1 - Måned 12
|
|
Pasientoverlevelse etter 1 år
Tidsramme: 12 måneder
|
Total overlevelse av deltakerne på 1 år etter transplantasjon.
|
12 måneder
|
|
Immunsuppresjonsreduksjonsmessig gjennomførbarhet
Tidsramme: 12 måneder
|
Blant pasienter med stabil graftfunksjon, kan evnen til å avta ned immunsuppressiv terapi med 6-12 måneder etter transplantasjon uten utfelling avvisning.
Dette vil bli målt ved andelen pasienter med hell å opprettholde grafthelsen på redusert immunsuppressant dosering eller enklere regime.
|
12 måneder
|
|
Effekter utenfor målet
Tidsramme: 24 måneder
|
Prøve vil evaluere eventuelle bevis for at gen-redigeringseffekter som manifesterer seg i transplantatet (for eksempel uventede histologiske endringer, eller avvikende leverfunksjon som kan antyde utilsiktede genforstyrrelser).
Genomiske analyser av redigert vev vil bli gjort for å karakterisere mutasjonsfrekvens utenfor målet.
|
24 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- AOTCRI-102
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .