Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

CRISPR-edytowany HLA Donor Transplant w celu zmniejszenia odrzucenia

26 czerwca 2025 zaktualizowane przez: AMERICAN ORGAN TRANSPLANT AND CANCER RESEARCH INSTITUTE LLC

Faza 1/2, otwarte badanie jednoramienne w celu oceny bezpieczeństwa, redukcji immunogenności, funkcji przeszczepu i wykonalności genów ex vivo CRISPR-CAS9 genów donorowych ukierunkowanych na HLA klasy I (HLA-A, HLA-B) i klasy II (przez CIITA).

To wczesne badanie kliniczne oceni zastosowanie edycji genomu ex vivo CRISPR-CAS9 na przeszczepach wątroby dawcy w celu zmniejszenia immunogenności przed przeszczepem. W wątrobie dawcy będą miały geny HLA-A i HLA-B, a ekspresja HLA klasy II wyłączyła się (poprzez celowanie w gen transaktywatora CIITA), mając na celu stworzenie „hipoimmunogennego” narządu mniej podatnego na odrzucenie. Edytowana wątroba jest następnie przeszczepiana na pacjentów z końcową chorobą wątroby. Główny nacisk kładziony jest na bezpieczeństwo i wykonalność - określenie, czy wątroba z redakcją CRISPR można skutecznie przeszczepić i funkcjonować normalnie - a także ocena zmniejszenia odpowiedzi immunologicznej (ostre odrzucenie, aktywacja anty -donorowa komórek T) i funkcja przeszczepu w czasie.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Odrzucenie przeszczepu narządów jest przede wszystkim spowodowane rozpoznawaniem odporności na cząsteczki dawcy HLA (ludzki antygen leukocytowy) jako obce. Niedopasowania w HLA-A i HLA-B (klasa I) są silnie immunogenne i mogą wywołać odrzucenie przeszczepu za pośrednictwem komórek T. Cząsteczki HLA klasy II (HLA-DR, DQ, DP), wyrażane na komórkach prezentujących antygen dawcy, mogą również aktywować komórki T CD4⁺ i przyczyniać się do odrzucenia. Obecna terapia opiera się na lekach immunosupresyjnych, które niosą znaczące ryzyko. Badania przedkliniczne wykazały, że genetyczne „wymazanie” cząsteczek HLA z komórek dawcy mogą stępić odpowiedzi immunologiczne: na przykład komórki z HLA-A, HLA-B i HLA-DR znokautowane przez CRISPR niewiele do proliferacji komórek T in vitro in vitro, co znacząco zmniejszyć immunogenność. Podobnie w modelach ksenotransplantów potrójne nokaut genów (w tym klasa I i regulator klasy II CIITA) u zwierząt dawcy znacznie osłabił aktywację ludzkiej komórek T i przedłużone przeżycie przeszczepu. Odkrycia te stanowią silne uzasadnienie, że organ dawcy z redakcją HLA może w dużej mierze uniknąć ludzkiego układu odpornościowego, potencjalnie zmniejszając lub opóźniając odrzucenie.

Edycja genów donorowej wątroby ex vivo: W tym badaniu zmarły wątroba z donorą ulegną edycji genomu ex vivo CRISPR-CAS9 przed przeszczepem. Celami edytowania są HLA-A i HLA-B (w celu wyeliminowania głównych alloantygenów klasy I) i CIITA (transaktywator klasy II, których nokaut rządził ekspresję HLA-DR/DQ/DP na komórkach dawcy). Odrzucając HLA-A i -B, pozostawiając nienaruszoną ekspresję HLA-C, celem jest usunięcie najbardziej immunogennych cząsteczek klasy I, a jednocześnie zachować pewną obecność HLA w celu złagodzenia reakcji „brakujących” komórek zabójczych. Wyłączenie CIITA zapobiegnie ekspresji białek HLA klasy II, zmniejszając w ten sposób aktywację komórek T CD4⁺ przeciwko przeszczepowi. Edycja CRISPR jest wykonywana podczas perfuzji maszynowej wątroby dawcy (okres, w którym narząd jest utrzymywany przy życiu poza ciałem). Rybonukleoprotein CRISPR-Cas9 (enzym CAS9 skomplikowany z przewodnikiem RNA dla HLA-A, HLA-B i CIITA) jest dostarczany do tkanki wątroby przez obwód perfuzyjny. Edycja odbywa się ex vivo, unikając bezpośredniej terapii genowej in vivo dla odbiorcy. Przed przeszczepem przeszczep ocenia się pod kątem udanego nokaut genu (na przykład przez biopsję bararowanie immunologiczne lub cytometrię przepływową w celu potwierdzenia braku HLA-A/B/DR na powierzchni komórki). Tylko wątroby z potwierdzoną edycją o wysokiej wydajności (np. > 90% docelowe zakłócenie genów) jest stosowane do przeszczepu, aby zapewnić maksymalne korzyści z odporności.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Szacowany)

90

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Lokalizacje studiów

  • Chiny
    • Changping
      • Beijing, Changping, Chiny, 102206
        • Rekrutacyjny
        • Peking University Health Science Center (PKUHSC)
        • Kontakt:
          • Huan Yang, Phd
          • Numer telefonu: +8613202512868
          • E-mail: PAD@aotcri.org

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

  • Dziecko
  • Dorosły
  • Starszy dorosły

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria włączenia:

  • Dorośli w wieku 16–85 lat (włącznie) z końcową chorobą wątroby lub ostrą niewydolnością wątroby, które kwalifikują się do przeszczepu wątroby.
  • Wymagaj przeszczepu wątroby i został przydzielony przeszczep wątroby dawcy (od zmarłego dawcy), który zostanie wykorzystany w badaniu po edycji genów.
  • Brak natychmiast dostępnych w pełni dawcy dopasowanego do HLA (ponieważ badanie atakuje pacjentów, którzy w przeciwnym razie otrzymaliby narząd misifed HLA; standardowy przydział ogólnie nie rozważa dopasowania HLA do wątroby, więc większość pacjentów się zakwalifikuje).
  • Medicalnie odpowiednie do operacji przeszczepu i możliwości tolerowania standardowej leczenia immunosupresyjnego (bez przeciwwskazań do przeszczepu, takich jak niekontrolowana infekcja lub inna aktywna poważna choroba, która wykluczałaby operację).
  • Świadomowa zgoda: zdolność zrozumienia badań procesu i dostarczania pisemnej świadomej zgody. Pacjenci (i ich przedstawiciele prawni, jeśli dotyczy) muszą wyrażać zgodę na stosowanie genetycznie zmodyfikowanego narządu i długoterminowej obserwacji, w tym wielu biopsji i monitorowania immunologicznego.
  • Gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badawczych i dostępności czasu trwania obserwacji (w tym częstych wizyt w monitorowaniu).

Kryteria wykluczenia:

  • Aktywna niekontrolowana infekcja (np. Sepsa, aktywna gruźlica), która poważnie zwiększyłaby ryzyko przeszczepu lub zakłócona interpretacja wyników związanych z odpornością.
  • Niekontrolowane HIV lub przewlekłe infekcje wirusowe, które nie są dobrze zarządzane. (Uwaga: Pacjenci z zapaleniem wątroby typu B lub C mogą być uwzględnione, jeśli są odpowiednio leczone lub kontrolowane, ponieważ są one powszechne w niewydolności wątroby, ale tacy pacjenci nie powinni mieć aktywnego, replikacji wirusa w przeszczepie, jeśli to możliwe).
  • Wymaganie przeszczepu wielu narządów: pacjenci potrzebujący więcej niż samej wątroby (np. Podwójny przeszczep wątroby)) są wykluczone, ponieważ badanie ocenia jedynie wyniki pojedynczego narządu (wątroby).
  • Ciąża lub karmienie piersią: uczestnice w potencjale dzieci muszą mieć negatywny test ciążowy przed przeszczepem i muszą zgodzić się na zastosowanie skutecznej antykoncepcji. Wpływ przeszczepu narządu z edytowanego genem na płód/niemowlę jest nieznane, a leki immunosupresyjne mogą również zaszkodzić ciąży.
  • Ciężka współbieżna choroba niezwiązana z chorobą wątroby, która ograniczyłaby przeżycie do <1 rok lub uczyniły pacjenta nieodpowiednim kandydatem (np. Zaawansowana niewydolność serca, niekontrolowana cukrzyca z powikłaniami itp.).
  • Alergia lub nadwrażliwość na produkty związane z badaniami: Jeśli jakiekolwiek elementy stosowane w edycji genów ex vivo (takie jak konkretny pojazd lub enzym) znają poważne alergie u biorcy, zostaną wykluczone. (Na przykład, choć mało prawdopodobne, gdyby pacjent miał udokumentowaną ciężką reakcję immunologiczną na Streptococcus pyogenes Cas9 lub podobne białka, nie byłoby one zapisane).
  • Niezdolność do przestrzegania protokołu lub przestrzegania działań następczych: obejmuje to czynniki psychiatryczne, społeczne lub logistyczne, które uniemożliwiłyby przestrzeganie intensywnego harmonogramu monitorowania (na przykład brak wiarygodnego transportu lub wsparcia).

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Przeszczep wątroby z edytowaną przez crispr
Uczestnicy poddają się ortotopowej przeszczepu wątroby za pomocą wątroby dawcy, która została edytowana przez gen genu CRISPR-CAS9, aby znokautować geny HLA klasy I (A, B) i klasy II (przez CIITA). Nie ma ramienia komparatora; Wyniki zostaną porównane z historycznymi normami niezmienionych przeszczepów dla kontekstu.
Biologiczny: Ex vivo crispr-cas9 edycja genu wątroby dawcy
Tkanka wątroby dawcy jest perfundowana poza ciałem z kompleksem CRISPR-CAS9 RNP ukierunkowanym na HLA-A, HLA-B i CIITA, aby stworzyć przeszczep hipoimmunogenny. Po potwierdzeniu udanego nokaut genu wątroba jest przeszczepiana do pacjenta po standardowych technikach chirurgicznych. Opieka pooperacyjna obejmuje rutynową terapię immunosupresyjną z planowanymi korektami w oparciu o tolerancję pacjenta i dowody immunogenności przeszczepu.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych w leczeniu stopnia ≥3 (TEAES)
Ramy czasowe: Dzień 1 na dzień 90
Liczba uczestników doświadczających ≥1 CTCAE v5.0 stopień 3-5 Teae oceniany w związku z procedurą przeszczepu wątroby z edytowaną przez geneą
Dzień 1 na dzień 90
Wykonalność ex vivo hla edytowania genów
Ramy czasowe: Dzień 1 do dnia 90
Odsetek wątroby dawcy, które osiągają pożądane kryteria edycji (np.> 90% skuteczność nokautowa HLA-A/B i zniesienie ekspresji klasy II) i są z powodzeniem przeszczepiane na odbiorców. Wykonalność jest dodatkowo wskazywana przez brak problemów technicznych podczas edycji narządów i przeszczepu.
Dzień 1 do dnia 90
Wskaźnik awarii przeszczepu w dniu 90
Ramy czasowe: Dzień 1 do dnia 90
Odsetek uczestników wymagających ponownego przeszczepu, eksplantu przeszczepu lub powrotu do listy z powodu pierwotnej niefunkcji. Jednostka miary: uczestnicy z awarią przeszczepu (N, %)
Dzień 1 do dnia 90

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Występowanie ostrego odrzucenia po 6 i 12 miesiącach
Ramy czasowe: Dzień 1 - miesiąc 12
Odsetek pacjentów doświadczających ostrego odrzucenia komórkowego potwierdzający biopsję w ciągu 6 miesięcy i w ciągu 12 miesięcy po przeszczepie. Poważność odrzucenia (oceniana według standardowych kryteriów) i odpowiedź na leczenie również zostanie zarejestrowana. Niższe niż oczekiwane wskaźnik odrzucenia lub łagodniejsze odrzucenie wskazywałoby na skuteczną redukcję immunogenności.
Dzień 1 - miesiąc 12
Markery immunologiczne alloreaktywności
Ramy czasowe: Dzień 1 - miesiąc 12
Poziomy przeciwciał przeciw HLA przeciwdonorowej we krwi biorcy (przeciwciała specyficzne dla dawcy, DSA) i reaktywności alloimmunologicznej komórek T (np. Mieszana reakcja limfocytów in vitro lub testy ELISPOT przeciwko komórkom dawcy) w 3, 6 i 12 miesiącach. Porównujemy te markery immunologiczne z początkowymi i typowymi profilem po przeszczepie. Postawiamy hipotezę, że pacjenci z edytowanymi przeszczepami pokażą osłabienie odpowiedzi komórek T na antygeny dawcy.
Dzień 1 - miesiąc 12
Przeżycie i funkcja przeszczepu po 1 roku
Ramy czasowe: Dzień 1 - miesiąc 12
Liczba pacjentów z oryginalnym przeszczepionym wątrobą przetrwania po 12 miesiącach bez utraty przeszczepu.
Dzień 1 - miesiąc 12
Przeżycie pacjentów po 1 roku
Ramy czasowe: 12 miesięcy
Ogólne przeżycie uczestników na 1 rok po przeszczepie.
12 miesięcy
Wykonalność redukcji immunosupresji
Ramy czasowe: 12 miesięcy
Wśród pacjentów ze stabilną funkcją przeszczepu zdolność do zmniejszania terapii immunosupresyjnej o 6-12 miesięcy po przeszczepie bez wytrącania odrzucenia. Zostanie to zmierzone przez odsetek pacjentów z powodzeniem utrzymującym zdrowie przeszczepu w zmniejszonej dawce immunosupresyjnej lub prostszego schematu.
12 miesięcy
Ocena efektów poza cel
Ramy czasowe: 24 miesiące
Próba oceni wszelkie dowody efektów edycji genów poza celami objawiającymi się w przeszczepie (na przykład nieoczekiwane zmiany histologiczne lub nieprawidłowe funkcje wątroby, które mogłyby wskazywać na niezamierzone zakłócenia genów). Analizy genomowe zredagowanej tkanki zostaną przeprowadzone w celu scharakteryzowania częstotliwości mutacji poza celami.
24 miesiące

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

AMERICAN ORGAN TRANSPLANT AND CANCER RESEARCH INSTITUTE LLC

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

1 czerwca 2025

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

18 grudnia 2027

Ukończenie studiów (Szacowany)

28 grudnia 2028

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

8 czerwca 2025

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

26 czerwca 2025

Pierwszy wysłany (Szacowany)

8 lipca 2025

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)

8 lipca 2025

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

26 czerwca 2025

Ostatnia weryfikacja

1 czerwca 2025

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • AOTCRI-102

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Choroby wątroby

Badania kliniczne na Ex vivo crispr-cas9 edycja genu wątroby dawcy

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Denmark

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj