Lenvatinib在伊马替尼，舒尼替尼和雷莫非尼的进展后为要点患者 (LONGIST)

纳入标准：

1. 在提供书面知情同意书时年龄≥20岁。
2. 组织学确认的转移和/或晚期（不可切除或复发性的）要点，对CD117（+），DOG-1（+）或在KIT或PDGFRα基因中含有突变。

3. 由于疾病的进展和/或不耐受，伊马替尼，舒尼替尼和雷莫非尼的先前治疗失败。

   • 注意：先前疗法的数量没有限制。 允许事先使用其他酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）或化学疗法与伊马替尼，舒尼替尼或雷莫非尼结合使用。

   • 疾病进展定义为：

     1. 每个MRECIST版本1.1的肿瘤大小增加≥20％
     2. 明确的新病变的出现（不包括新开发的小囊性肝病病变，在开始TKI治疗后6个月内
     3. 囊性质量内新的实心结节的出现
     4. 囊性肿块中现有固体结节的大小增加（> 20％）

   • 对先前TKI的不容忍定义为：

     1. 药物合规性<75％，由于≥2级非血液学毒性，尽管剂量降低到低于标准剂量的水平（即imatinib 300 mg/day; sunitinib 37.5 mg/day in 4周，每天为4周/2周的休息时间或每天25 mg/day，regororafenib 120 mg 120 mg/day））
     2. Despite the same dose reduction as above, the occurrence of febrile neutropenia, Grade 4 neutropenia lasting more than 6 days, Grade 4 thrombocytopenia, Grade 3 thrombocytopenia with clinically significant bleeding, or Grade 3-4 or persistent ≥ Grade 2 non-hematologic toxicity deemed intolerable
4. ECOG性能状态为0-2。
5. 根据NCI-CTCAE版本5.0，先前治疗中的所有毒性都必须恢复到0级或1级。
6. MRECIST版本1.1定义的至少一个可测量的病变。

7. 足够的骨髓，肝，肾脏和其他器官功能：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,500/mm³
   • 血小板≥100,000/mm³
   • 血红蛋白≥8.0g/dl
   • 总胆红素≤1.5×正常的上限（ULN）
   • AST/Alt≤2.5×ULN（肝转移的情况下≤5×ULN）
   • 血清肌酐≤1.5×ULN
8. 预期寿命≥12周
9. 需要的清洗期相当于至少4倍以前的TKI或化学治疗剂的半衰期（伊马替尼和雷莫非尼：≥1周； sunitinib：≥2周）
10. 签署的书面知情同意书

排除标准：

1. 怀孕或母乳喂养的生育潜力的妇女
2. 在研究期间，在最后剂量后的6个月内，男女不愿使用有效的避孕药
3. 所有参与者（男性和女性）必须在治疗期间使用障碍避孕，并在最后剂量后至少使用1个月
4. 生育潜力的妇女被定义为没有子宫切除术的性成熟女性，或者至少连续12个月（即在过去的12个月内发生月经），她们没有自然而然地发生绝经后的妇女。
5. 入学前6个月内以下任何一项历史：心肌梗塞，严重或不稳定的心绞痛，冠状动脉或外围动脉搭桥手术，充血性心力衰竭分类为NYHA III或IV类，中风或瞬态缺血性攻击（TIA）或临床上的严重治疗
6. 不受控制的主动感染
7. 糖尿病具有临床上显着的周围血管疾病迹象
8. 急性或慢性肝病或任何慢性肝疾病（稳定慢性肝炎患者符合条件）
9. 根据NCI-CTCAE（例如恶心，腹泻，呕吐），不受控制的胃肠道毒性大于2级
10. 任何严重的急性或慢性医学或精神病疾病，或临床上重要的异常实验室发现，可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或干扰研究结果的解释研究结果
11. 威胁生命的出血病史或任何3级或4级出血事件，需要在开始研究药物之前3个月内输血，内窥镜干预或手术程序
12. 在同意之前的7天内，用临床意义的全身抗凝剂或抗血栓形成剂进行治疗，研究人员认为，患者可能会使患者处于危险之中。 允许使用阿司匹林的最大剂量为325 mg/天
13. 不受控制的高血压（血压≥140/90mmHg），在同意前7天内不充分治疗药物或降压治疗方案的变化；在VEGF抑制剂治疗期间，此类患者的风险可能会增加
14. 在同意前3周内，重大手术，明显的创伤（例如骨骼骨折）或非愈合的伤口（诸如导管插入之类的手术不重大）
15. 在同意之前的6个月内，其他重要的心血管或血管状况的病史可能会使患者在VEGF抑制剂治疗期间处于危险中，包括但不限于高血压危机，高血压性脑病，中风，短暂性缺血性攻击（TIA），或临床上有明显的外周血管性血管性血管疾病
16. 临床上显着的肾小球肾炎，活检证实的肾小球肾炎，晶体肾病或其他肾衰竭史
17. HIV感染的已知诊断（不是强制性的HIV检测）
18. 最近已经变得临床意义或目前需要主动干预的另一个主要恶性肿瘤的病史
19. 症状的患者脑转移的放射学成像（例如CT或MRI）的证据表明中枢神经系统参与
20. 酒精或药物滥用障碍的病史